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    #31
    Danke Harald für die Einstellung der Links.

    FolgenderAbschnitt aus, „herzinfarkt-alternativen", bzgl. Statine + Krebsrisiko, sollte reflektiert warden.

    Zuwenig Cholesterin ist schädlich

    Die Absenkung des Cholesterinspiegels im Blut, die heute praktisch jedem Herzpatienten auferlegt wird, ist ebenfalls als schädlich einzustufen. In verschieden Studien fanden sich bei niedrigen Cholesterinwerten auffallend viele Krebstote.
    Umgekehrt: Je höher der Cholesterinspiegel, desto geringer die Krebssterblichkeit (54). Besonders ältere Menschen scheinen lebensnotwendig auf höhere (!) Cholesterinwerte angewiesen zu sein, niedrige Werte gehen mit einem gesteigerten Sterberisiko, besonders an Krebs und Infektionen, einher (55). In meinem Buch “Herzinfarkt – Neue Wege” (45) informiere ich näher über die entsprechendenStudien.“

    Gruss Helmut



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      #32
      Moin Helmut,

      der Link von Dr. Sroka bietet noch viel mehr Informationen, wenn man mal alles anklickt. Als Beispiel - hier -

      Was ich dir wünsche

      Ich wünsch dir ein Auge, die Wunder zu sehn
      Ein hörendes Ohr, um das Wort zu verstehn
      Ich wünsch dir den Mut, deine Meinung zu sagen
      Den Vorsatz, zu leiden, ohne zu klagen

      Ich wünsch dir den Blick für ein trauriges Herz
      Den Wunsch, zu lindern des anderen Schmerz
      Ich wünsch dir das Licht, das dein Leben erhellt
      Den Freund, der dir folgt bis ans Ende der Welt

      Ich wünsch dir Gedanken, die positiv stimmen
      Die Ausdauer, gegen den Strom zu schwimmen
      Ich wünsch dir den Stolz, deinen Kopf zu erheben
      Den Willen, auch anderen Chancen zu geben

      Ich wünsch dir die Einsicht, keinen Streit zu entfachen
      Die Weisheit, auch über dich selber zu lachen
      Ich wünsch dir Geduld, den Schmerz zu begreifen
      Festigkeit, nicht an dir selber zu zweifeln

      Ich wünsch dir die Größe, dem Feind zu vergeben
      Die Kraft, gegen Unrecht die Stimm zu erheben
      Ich wünsch dir ein Herz, das für dich allein schlägt
      Den Helfer, der gerne die Last für dich trägt

      Ich wünsch dir den Mut, zu deinem Worte zu stehn
      Die Stärke, auch Streit aus dem Wege zu gehn
      Ich wünsch dir die Freude des gütigen Gebens
      Die Frage stets nach dem Sinn des Lebens

      Ich wünsch dir Erfolg für deine Pläne allzeit
      Die Kunst, dich zu freuen für den Rest deiner Zeit
      Ich wünsch dir den Engel, der über dich wacht
      Die Hand, die dich führt durch das Dunkel der Nacht

      (Jutta Schulte (*1961), deutsche Dichterin und Aphoristikerin)

      Gruß Harald

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        #33
        Lieber Freunde,
        verinnerlicht euch doch bitte den Merksatz Nr.1 der Medizin:
        correlation does not mean causation

        Es gibt einige Bevölkerungsstudien, die eine negative Korrelation von LDL-Cholesterin und Krebsentstehung aufzeigen, besonders bei Männern, wobei Darm- und Lungenkrebs führt. Allerdings sind Menschen in Ländern, wo ernährungstechnisch geringere LDL-Cholesterinwerte üblich sind auch seltener von Krebs betroffen.
        Prospektive Studien mit Cholesterinsenkern (Statinen) haben regelmäßig keine Korrelation von Statin- oder Placeboeinsatz und Krebsentstehung gezeigt.

        Das ist also alles noch sehr undurchsichtig, denke ich. Ob niedrige Cholesterinwerte Krebs begünstigen, Krebs niedrige Cholesterinwerte verursacht oder beides durch einen unbekannten dritten Faktor zusammenhängt ist ungewiss. Die Übersetzung des kurzen Statements von Dr. Michelle Hill (Beitrag #28) ist als Petrischalen Experiment sowie nicht geeignet therapeutische Optionen aufzuzeigen, sondern ist eher als Fragestellung zu weiteren Forschungen gedacht.

        Macht euch mal locker…
        Who'll survive and who will die?
        Up to Kriegsglück to decide

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          #34
          Zitat von LowRoad
          Macht euch mal locker…



          Lieber Andi,

          das habe ich doch schon oben angedeutet.

          Zitat von Harald_1933
          Persönlich stehe ich dem Thema eher gelassen gegenüber.
          "Wenn es soweit ist, ist es soweit"

          Gruß Harald

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            #35
            Zitat von LowRoad Beitrag anzeigen
            Der Patient hatte große Bereiche von Gleason Grad 4 und nur kleine Bereiche mit Gleason 3, zusätzlich Bereiche mit intraductalem und ductalem Adenokarzinom.
            Intraduktale Karzinome stellen ein riesiges Problem dar - nicht hormonempfindlich, nicht strahlen- oder chemosensibel.

            Dieser Untertyp des Prostatakarzinomes sollte IMMER operiert werden (meiner persönlichen Meinung nach sogar bei nachgewiesener Metastasierung)
            - die einzige Chance, die der Patient hat.
            ----------------------------------------------------------
            Meine Kommentare stellen keine verbindliche Auskunft dar,
            sondern spiegeln meine PERSÖNLICHE Meinung und Erfahrung
            wider und können keine direkte Beratung und Behandlung
            vor Ort ersetzen

            Gruss
            fs
            ----------------------------------------------------------

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              #36
              The evolutionary history of lethal metastatic prostate cancer - Part I

              Zwischenzeitlich gibt es neue, erweiterte Erkenntnisse über die Mutationssequenz beim Prostatakrebs, die ich schon im Beitrag #21 angesprochen hatte. Hier wurde bei einem verstorbenen Patient untersucht, woher denn seine Metastasen genetisch betrachtet abstammen, was natürlich in dieser Komplexität nur möglich war, nachdem der Mann 17 Jahre nach Erstdiagnose verstorben war. In einer ähnlichen Untersuchung, veröffentlicht in NATURE im April 2015[1], untersuchten die Forscher aus UK, Belgien, Finnland und den USA 51 Tumore von 10 Patienten, indem sie versuchten die DNA durch eine whole-genome sequencing(WGS) aufzuklären. Man hoffte dabei den genetischen Werdegang der Erkrankung erkennen zu können, also etwa die Frage, die auch hier im Forum öfters auftaucht, metastasieren Metastasen denn nun – oder eher nicht? Und wenn es zur Metastasierung kommt, was treibt diese an, und wie heterogen ist diese bei den unterschiedlichen Patienten, aber auch innerhalb eines Patienten? Im Abstract heißt es:

              Krebs entsteht entsprechend einem laufenden Darwinistischen Evolutionsprozess, oftmals mit mehreren konkurrierenden Subklons innerhalb eines primären Tumors. Dieser Evolutionsprozess gipfelt in der Bildung von Metastasen, welche die Ursache für etwa 90% der durch Krebs verursachten Todesfälle ist. Trotz ihrer klinischen Bedeutung, ist nur wenig Grundsätzliches über die Verbreitung von Krebszellen in andere Organe bekannt. Obwohl die Hypothese, dass jede Metastase aus einer einzelnen Tumorzelle stammt, allgemein anerkannt wird, zeigen neuere Studien mit Mausmodellen für Krebs die Existenz einer polyklonalen Aussaat, und einer Zusammenarbeit zwischen mehreren Subclones. Hier erkannten wir den endgültigen Beweis für die Existenz einer polyklonalen Aussaat in menschlichen Krebserkrankungen und beschrieben die klonalen Verhältnisse der verschiedenen Metastasen in Folge der Behandlung mit testosteronunterdrückenden Therapien beim metastasierendem Prostatakrebs. Mittels Gesamtgenom-Sequenzierung untersuchten wir bei zehn Patienten multiple Metastasen, die sich aus dem primären Prostatakrebs entwickelt hatten. Eine integrierte Analyse der subclonal Architektur offenbart die Muster der Metastasierung in beispielloser Detaillierung. Eine Ausbreitung von Metastase zu Metastase wurde dabei häufig gefunden, entweder durch De-novo-monoklonale Aussaat der Metastasen oder, in fünf Fällen, durch den Transfer von verschiedenen Tumor Klone zwischen den einzelnen Metastasen. Diese beeinflussen Tumorsuppressorgene in der Regel als Einzelereignisse, während Mutationen in Genen des Androgen-Rezeptor Signalweges häufig ein einheitliches Erscheinungsbild in den verschiedenen Metastasen zeigen. Unsere Ergebnisse erläutern im Detail die komplexen Muster der Metastasierung und verbessern unser Verständnis der Entwicklung von Resistenzen gegen die Androgenentzugs-Therapie beim Prostatakrebs.

              OK, das scheint schwere Kost zu werden, ich will aber mal versuchen es etwas laienhaft herunterzubrechen, auf das was unserem Verstand zugänglich sein sollte. Erwartet aber bitte hiervon keine Therapiekonzepte, sondern eher Erkenntnisgewinn, obwohl so ein paar Hinweise schon deutlich werden…

              Einleitung:
              Die Genanalyse hat in der Erforschung des Evolutionsprozesses beim Menschen vom Afrikanischen Urmenschen hin zu den einzelnen Stämmen entsprechend einer darwinistischen Evolutionstheorie ihren festen Bestandteil. Was haben wir für Gemeinsamkeiten mit unseren Vorfahren, und wo haben sich Veränderungen bewährt oder wurden als Fehlschlag erkannt und sind somit verschwunden? Genauso könnten wir uns laienhaft die Idee vorstellen die hinter der Untersuchung aller erreichbarer Metastasen von verstorbenen Prostatakrebspatienten steht. Welche Mutation hat sich wann entwickelt, und was hat sie bewirkt? Dabei spielt, wie beim Menschen heutzutage, die "Reisefreudigkeit" der Tumorzellen eine weitere, unübersichtliche Rolle. Finden unterschiedliche Äste des Mutationsstammbaums irgendwann mal wieder zusammen, erkennen sich und entwickeln Synergien – zu unseren Ungunsten?


              Traditionelle Sichtweise und darüber hinaus:
              Traditionell betrachten wir die Krebsentstehung aus einer einzigen mutierten Zelle, die sich dann teilt, und wieder teilt, und nochmal, und nochmal… bis wir diagnostisch einen Tumor erkennen. Beim Prostatakrebs ist das aber oft etwas anders, es werden Läsionen unterschiedlicher Malignität selbst innerhalb einer Prostata nachgewiesen, entsprechend den unterschiedlichen Gleason Graden der einzelnen Biopsie Stanzen. Anders ausgedrückt, der Stammbaum hat mehrere Wurzeln.

              Was bedeutet das aber für die Metastasierung? Metastasieren diese genetisch unterschiedlichen multifokalen Läsionen bevorzugt in unterschiedliche Gewebe, oder dominiert ein Gewinner? Um das zu erforschen wurden die genannten 51 Gewebeproben einer DNA Analyse unterzogen, um die Wege der Metastasierung zu erklären. Als Ergebnis beschreiben die Forscher drei wesentliche Erkenntnisse:

              1. Wir sind eine Familie
              2. Mit einem gemeinsamen Stammbaum
              3. Und familiärer Hilfsbereitschaft



              1. Wir sind eine Familie:

              [to be continued]

              ------------------------------------------------------------------------------
              [1]: NATURE; The evolutionary history of lethal metastatic prostate cancer
              Who'll survive and who will die?
              Up to Kriegsglück to decide

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                #37
                Zum zeitlichen Ablauf der Metastasierung siehe auch meine Überlegungen in diesem Beitrag.

                Konrad
                Meine Beiträge schreibe ich als CRPCa-betroffener Laie.

                [1] Mein PSA-Verlauf graphisch auf myprostate.eu
                [2] Meine PK-Historie auf Myprostate.eu
                [3] PSA-Verlaufsanalyse 2003-2013 nach Glättli (Was ist PSA-Alert?)
                [4] PSMA-PET/CT vom 04.07.2012: Paraaortale Lymphmetastase
                [5] PSMA-PET von 08.2016 vor PSMA-RLT, danach 03.2017, sowie 05.2017

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                  #38
                  Mein lieber Konrad,
                  Vielen Dank für deinen Hinweis, den ich hiermit kommentieren möchte.

                  …Metastasen, auch jene in den Knochen, fangen irgendwann mal ganz klein an, als einzelne Zelle oder Zellcluster, der vom Ausgangstumor abgeschwemmt wird…
                  Dies würde implizieren, dass alle Metastasen ihren Ursprung im Primärtumor, bei uns also der Prostata hätten – genetisch identisch aussähen. Eine Idealvorstellung, die so leider schon mal eher selten in Erscheinung tritt. Schon der Primärtumor besitzt eine ‘intratumour heterogeneity’[1]. Untersucht man die Metastasen, erkennt man schon eine gewisse Gemeinsamkeit, aber auch Unterschiede, die zum Teil durch die Heterogenität des Primärtumors erklärbar sind. Somit verhalten sich die Metastasen auch unterschiedlich. Sie siedeln sich in unterschiedlichen Geweben an, und zeigen ein sehr unterschiedliches Wachstums- und Therapieresistenzmuster.

                  Im Teil 2 des oben angefangenen Beitrags (The evolutionary history of lethal metastatic prostate cancer) werde ich versuchen die Studienergebnisse weiter zu erklären, die auch zeigen konnten, dass es eine Metastasierung von Metastase zu Metastase gibt. Ja, es existiert sogar eine Remetastasierung, das heißt, dass eine Metastase Zellklone in Gewebe absiedelt, aus der sie urspünglich einmal entstanden ist. Oder es auch erst zur Metastasierung in Geweben kommen kann, wenn zwei unterschiedliche metastatische Evolutionslinien in geeignetem Gewebe wieder zusammentreffen.

                  Dann gibt es da noch den Bereich der Tumour Dormancy, wiederum unterteilt in Tumour-Cell-Dormancy und Tumour-Mass-Dormancy…

                  Das man eine Metastase irgendwann bildgebend erkennt, bedeutet sicher, dass sie schon länger vorhanden ist, aber nicht, dass sie mit dem Primärtumor entstanden ist.


                  Konrad, es schmerzt mich, dich in so schwieriger Situation zu sehen. Deine Allergieproblematik verhindert immer wieder geeignete Therapien. Momentan gönnst du dir eine Pause, aber es wird weiter gehen müssen, das ist wohl klar. Wie und womit, das wird spannend – ich drücke dir die Daumen!

                  --------------------------------------------------------------------------------
                  [1]: Naxerova & Jain; Using tumour phylogenetics to identify the roots of metastasis in humans; NRCLINONC, May 2015 Page 258-272
                  Who'll survive and who will die?
                  Up to Kriegsglück to decide

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                    #39
                    Zitat von LowRoad Beitrag anzeigen
                    Dies würde implizieren, dass alle Metastasen ihren Ursprung im Primärtumor,
                    bei uns also der Prostata hätten – genetisch identisch aussähen.
                    Das ist offensichtlich nicht so:
                    Ein Tumor GS 3+4. oder GS 4+5 setzt sich ja schon unter dem Mikroskop
                    aus verschiedenen Anteilen zusammen, deren Genetik samt
                    Metastasierungspotential wohl auch schon unterschiedlich ist.

                    Dass man eine Metastase irgendwann bildgebend erkennt, bedeutet sicher,
                    dass sie schon länger vorhanden ist, aber nicht, dass sie mit dem Primärtumor entstanden ist.
                    Das ist richtig. Es gibt keinen Grund, warum die Metastasierung gleich zu Beginn
                    der Krebsentstehung stattfinden sollte. Dies geschieht irgendwann im Verlaufe der
                    Entwicklung des Stammtumors, der genetisch wohl kaum so stabil ist, wie gesunde
                    Körperzellen. Es gibt auch keinen Grund, warum ein Zellstamm, der seine "Mitglieder"
                    im Stammtumor nicht zusammenhalten kann, dies in der Metastase plötzlich tun könne.
                    Auch solche Metastasen, deren Stamm eine Vorläufermetastase war, bedürfen einer
                    jahrelangen Entwicklung, bis sie klinisch nachweisbar werden.
                    Dass die Entdifferenzierung und das zunehmende Chaos in der Genetik der Zellen
                    während diesem Prozess fortschreite, ist offensichtlich.
                    Woher sonst sollte die Resistenz gegen Therapien kommen, auf die ältere Stämme
                    noch gut ansprachen? Die Resistenz gegen 'Xtandi' etwa wurde nicht angelegt in
                    diesen paar Monaten von der ersten Verschreibung bis zum Überschreiten des
                    PSA-Nadirs, sondern war wohl als Zufallsergebnis schon lange zuvor angelegt.
                    Der entsprechende Stamm wächst dann irgendwann in die Nachweisbarkeit auf.
                    Das Rezidiv tritt also nicht zu irgendeinem Datum ein, sondern es wird dann erst
                    erkannt, lange Zeit, nachdem es angelegt worden war.



                    Was meine persönliche Situation angeht, verweise ich auf die leichte Entspannung,
                    von der ich hier berichte. Viel mehr als eine Sommerpause liegt da wohl nicht drin.
                    Danke für's Daumendrücken!


                    Let the good times roll!
                    Konrad
                    Meine Beiträge schreibe ich als CRPCa-betroffener Laie.

                    [1] Mein PSA-Verlauf graphisch auf myprostate.eu
                    [2] Meine PK-Historie auf Myprostate.eu
                    [3] PSA-Verlaufsanalyse 2003-2013 nach Glättli (Was ist PSA-Alert?)
                    [4] PSMA-PET/CT vom 04.07.2012: Paraaortale Lymphmetastase
                    [5] PSMA-PET von 08.2016 vor PSMA-RLT, danach 03.2017, sowie 05.2017

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                      #40
                      Konrad,
                      Wie schön das doch nach der Schreckensnachricht klingt! Erinnert mich etwas an meinen ersten MRI-Scan vor ein paar Jahren. Lapidar wurden mir einige Läsionen in der Leber in den Segmenten x,y,z befundet. Da wurde mir doch die Endlichkeit meines Lebens schlagartig vorgeführt, worauf ich eigentlich noch nicht eingestellt war. Als langjährige Forumsbesucher erinnerte ich mich nur zu ungern an das unschöne Ende von Wil de Jongh, der nach längerer erfolgreicher Behandlung seines Prostatakrebses, bei niedrigen PSA Werten, relativ schnell wegen überbordender Metastasierung der Leber verstarb. Ihm zu Ehren wird von BPS eine Wil-de-Jongh Medaille verliehen, da er, wie du, sehr aktiv in der Beratung der Mitbetroffenen tätig war. Er war alternativen Therapiewegen durchaus aufgeschlossen, weshalb es mich immer wieder wundert, dass der streng Leitlinienorientierte BPS ihn als Namensgeber für so eine Auszeichnung hernimmt – aber das ist ein anderes Thema. Meine Leberläsionen haben sich zwischenzeitlich befundtechnisch zu harmlosen Zysten gewandelt, die mit mir alt werden dürfen.

                      Nun hoffen wir mal, dass sich deine FNH auch zumindest größenkonstant zeigt, und nicht trotzdem noch operativ entfernt werden muss!
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                        #41
                        The Process of Metastasis in Prostate Cancer - Kenneth Pienta and Charles Ryan

                        Charles Ryanund Ken Pienta diskutieren den Metastasierungsprozess bei Prostatakrebs unterBezugnahme auf die “Samen- und Bodenhypothese“ und den Einfluss derTumormikroumgebung und des Immunsystems. Redaktionell leicht gekürzteÜbersetzung eines Video Transcrips:


                        Charles Ryan:
                        Hallo vom2018er PCF Scientific Retreat aus Carlsberg in Kalifornien. Heute sitze ichhier zusammen mit Prof. Kenneth Pienta vom Johns Hopkins Hospital,hallo Ken.
                        Du machst seit vielen Jahren wirklich interessante Forschung zum Thema Tumormikroumgebung, und was eines der entscheidenden Punkte ist, was Prostatakrebs zu einer tödlichen Krankheit macht – der Prozess der Metastasierung. Erzähl uns erstmal, was wir im Zusammenhang mit Metastasierungwissen, und was wir noch nicht wissen, und was dabei für den behandelnden Arzt draußen wichtig sein könnte.

                        Keneth Pienta:
                        Wenn man darüber nachdenkt, ist die Metastasierung ein erstaunlicher Prozess. Wir wissen, dass zur Bildung von Metastasen beim Prostatakrebs oder jeder anderen Krebsart, zuerst Zellen den Primärtumor verlassen müssen, denn wäre das nicht der Fall, könnte man jedermann durch Operation oder Bestrahlung heilen. Man kann aber nur etwa 50% der Krebspatienten auf diese Weise heilen, indem wir den Tumor entfernen bevor es zu Absiedelungen kommt.

                        Charles Ryan:
                        Viele Patienten haben aber bereits schon vor der Prostatektomie gestreute Tumorzellen, die sich aber während der Lebenszeit nie zu nachweisbaren Metastasen entwickeln werden.Lass uns also mal über die zeitliche Entwicklung von Metastasen sprechen. Wenn heutzutage ein Mann mit metastasiertem Prostatakrebs (mPCA) diagnostiziert wird, wie lange existiert das schon in seinem Körper, was meinst Du?

                        Keneth Pienta:
                        Was wir vermuten ist, das es Jahre dauert bis man eine klinisch nachweisbare Metastase durch eine Knochenszintigraphie und/oder ein CT-Scan erkennen könnte, oder bis diese Metastasen Probleme wie Schmerzen verursacht. Um eine Metastasen bildgebend darzustellen, müsste sie etwa den Durchmesser eines Daumennagels haben, also etwa 10mm im Durchmesser, und das wären dann etwa eine Milliarde Krebszellen! Das ist wirklich eine Riesenmenge, die irgendwann mit einer einzelnen Zelle angefangen hat, welche aus dem Primärtumor entwichen ist, sich dann in einen Lymphknoten gesetzt hat, oder durch das zirkulierende Blut beispielsweise in die Knochen gelangt ist. Meistens schließt sich danach eine Zeit des Abwartens für die Tumorzelle an, in der sie sich mit ihrer neuen Umgebung vertraut macht. Danach beginnt sie sich zu teilen.
                        Um von einer einzelnen Zelle zu einer Milliarde Zellen zu wachsen, muss dieser Teilungsprozess etwa 30 mal stattfinden. Nimmt man an, jeder Teilungsprozess würde etwa 3 Monate dauern, und nach einer initialen Eingewöhnungsphase beginnen,dann wird das etwa 8 Jahre benötigen.

                        Bei Hochrisikopatienten, also Gleason 8, 9 oder 10, kommt es in etwa 30% der Fälle zu einem Rezidiv nach definitiver Therapie. Das können Lokalrezidive, durch zurückgelassene Tumorzellen sein, oder auch Fernmetastasen. Diese würden viele Jahre Vorlauf benötigen, vielleicht eine Dekade, oder sogar mehr?

                        Charles Ryan:
                        Also eine Zelle kann zu einer Metastase mit einer Milliarde Zellen heranwachsen, aber es verlassen ja viel mehr Zellen den Primärtumor. Hast Du eine Idee, wie viele das sein könnten?

                        Keneth Pienta:
                        Eine faszinierende, aber auch beängstigende Frage. Heute gibt es viele Untersuchungen an zirkulierenden Tumorzellen. Finden wir eine Zelle in 1ml Blut,bedeutet das, dass im Körper mit etwa 5l Blut 5000 Tumorzellen herumschwirren.Noch beängstigender ist, dass wir heute davon ausgehen, dass diese Zellen nur einen Zyklus durch den Blutkreislauf schaffen (First-Pass-Effekt), da sie den Durchlauf durch das Herz nicht überleben würden. Das bedeutet, wenn man die 5l Blut in etwa einer Minute durch den Körper pumpt, jede Minute etwa 5000 Tumorzellen den Primärtumor verlassen müssen um im Mittel eine zirkulierende Tumorzelle in einem Milliliter nachweisen zu können. Man erkennt daran, wie ineffektiv der Metastasierungsprozess ist. Praktisch alle dieser Tumorzellen sterben dabei ab, denn wenn man nach 10 Jahren schaut, haben sich vielleicht ein paar wenige Metastasen gebildet. Vielleicht braucht man mehr als eine Milliarde zirkulierende Tumorzellen, um eine klinisch nachweisbare Metastase zu initiieren.

                        Charles Ryan:
                        Dein Team konnte auch die Heterogenität von Metastasen in Bezug auf den Primärtumor nachweisen.Wie kommt es dazu? Ist es das Immunsystem, das die Aussaht aus dem Primärtumor selektiert oder ist es die direkte Tumorumgebung (Tumorstroma) was sowohl im Primärtumor,aber auch in den Metastasen die Progression fördert oder hemmt?

                        Keneth Pienta:
                        Eine wichtige Frage, aber unglücklicherweise wissen wir die Antwort nicht. Ich glaube es gibt eine noch wichtigere Fragestellungen. Im Jahr 1889, vor mehr als 100 Jahren,Stephen Paget, ein auf Brustkrebs spezialisierter Chirurg in England, schrieb,dass Brustkrebs sich meist in Kochen absiedelt, genau wie bei Prostatakrebs. Er entwickelte die Seed-And-Soil Theoriebei der es sowohl ein passendes Samenkorn, in Form einer zirkulierenden Tumorzelle, und einen kompatiblen Nährboden geben muss. Kochen scheint ein guter Nährboden zu sein, Lungengewebe eher nicht, denn man sieht praktisch kaum Lungenmetastasen beim Prostatakrebs.

                        Was besonders unserer Forschergruppe interessiert ist, was eine Tumorzelle bewegt, den Primärtumor zu verlassen, oder was fördert diesen Prozess? Ist es Nahrungsknappheit, ein Angriff des Immunsystems oder ein niedriger pH Wert in der Tumorumgebung? Der Krebs wächst meistens so schnell, dass die eigentlich erforderliche zelluläre Infrastruktur nicht nachkommt. Will die Zelle dem Chaos entrinnen? Geraten die Tumorzellen eher zufällig in den Blutkreislauf, oder werden sie offensiv dazu gedrängt?

                        Hier eine Analogie dazu: Ein Grashüpfer, ein lustiges Insekt, bleibt ortsgebunden, solange es genug zu Fressen gibt. Gibt es das nicht, kommt es zu einer epigenetischen Entwicklung, keiner Mutation, es bilden sich kleine Flügel, und die Heuschrecke fliegt zum nächsten Futterplatz. Übertragen auf die Tumorzelle erscheint es uns so, dass es für das Verlassen des Primärtumors bestimmte Umgebungsbedingungen gibt, die das initiieren, die diese epigenetische Umwandlung einleiten, die zur Wanderung notwendig sind, denn die einfachen Grashüpfer würden die Reise nicht schaffen und dabei absterben, sind also eher ungefährlich, aber die‘Heuschrecken‘ die wären gefährlich, die schaffen die Reise und bilden eventuell Metastasen.

                        Charles Ryan:
                        Und Ihr sucht nach diesen epigenetischen auslösenden Bedingungen, welche sind das denn nun?

                        Keneth Pienta:
                        Keine Ahnung! Aber wir forschen daran.
                        Nochmals eine andere Analogie: Wärest Du ein Eichhörnchen, hättest ein warmes Nest, genug Futter und es würde sich kein Fuchs in der Gegend rumschleichen, dann würdest Du das Nest nie verlassen. Aber im Moment, in dem der Fuchs erscheint, würde das Eichhörnchen flüchten.
                        Übertragen auf das Immunsystem und die Turmormikroumgebung, dem Tumor Ökosystem. Eine Prostatakrebszelle interagiert mit bis zu 30 normalen Wirtszellen. Daher sagen wir: Krebs ist mehr als Mutation, Krebs benötigt dieses passende Ökosystem. Da gibt es Interaktion, Prozesse, die die Krebsentwicklung und die Progression fördern, und Prozesse, die sie eher hemmen. Das sind nicht immer nur Mutationen. Das Wachstum und die Interaktion lösen epigenetische Prozesse aus,die wichtig sind.

                        Charles Ryan:
                        Ein paar Worte zum Gleason Score. Wir wissen, obwohl es erhebliche Anstrengungen gibt, bessere Marker zu finden, ist der Gleason Score der wichtigste prognostische Marker in der Primärdiagnose. Bildet der Gleason Score diese Eigenschaften der Krebszellen zu Metastasieren ab, also nicht nur ob es eine schneller Progression gibt?

                        Keneth Pienta:
                        Das Gleason Grading System ist der einzige Krebsmarker, der auf der visuellen Zellstrukturbasiert. Alle anderen Krebsarten werden danach beurteilt, beispielsweise wie bösartig der Zellkern aussieht, oder wie hoch die Teilungsraten sind. Prostatakrebs ist der einzige Krebs wo man sagt, je unordentlicher die Gewebestruktur aussieht, umso schlechter wird der Verlauf der Krankheit sein.

                        Charles Ryan:
                        Es ist interessant, wenn man vor Studenten über Metastasen spricht und die dann fragen, warum man keine Gleason Score Bestimmung macht, und man dann erklärt,dass der nur darstellt, wie sich die Tumorzellen im normalen Prostatagewebe darstellen.

                        Kommen wir in den letzten Minuten unseres Gesprächs zu der Fragestellung der therapeutischen Optionen. Wir sprachen darüber Zellmarker des Metastasierungspotentials zu finden. Wenn Du auf die aktuell begrenzten therapeutischen Optionen die wir momentan haben, was sollten wir, als klinische Studienärzte unterstützen, um zielgerichtete Therapien gegen die Entwicklung von Metastasen zu bekommen?

                        Keneth Pienta:
                        Also erstmal ist es ganz wichtig nicht die verfügbaren Option geringzuschätzen – die Hormontherapien, die Super-Hormontherapien, die Chemotherapien usw. das sind alles wichtige Waffen in unserem Arsenal. Aber wir wissen natürlich alle, das wir damit keinen metastasierten Krebs heilen können, wir können noch nicht mal die Progression dauerhaft stoppen.
                        Die neuen Immuntherapieoptionen werden sicher wichtig werden, wie man die T-Zellen in den Tumor bekommt ist die Herausforderung. Wir alle wissen, dass Prostatakrebs so ein Krebs ist, wo T-Zellen nicht aktiv werden, sozusagen eine Immunwüste. Was hält die Zellen davon ab dort tätig zu werden? Eines der Dinge, die dies bewirken sind Zellen die wir Tumor Associated Macrophages (TAMs) nennen. Sie exprimieren Signalstoffe, die dieT-Zellen abhält. Ein Ansatz, den wir verfolgen, ist, die TAMs zu hemmen, um den Zugang der T-Zellen zum Tumor zu ermöglichen.

                        Charles Ryan:
                        Auch bei Hormontherapie konnte man schon zeigen, dass dies die Infiltration von T-Zellen fördert, genau wie Ipilimumabund die neuen PD1 Blocker. Aber das alles benötigt natürlich viel Zeit, 10 bis 15 Jahre um valide Ergebnisse zu bekommen.

                        Keneth Pienta:
                        Man geht heute immer mehr dazu über Surrogat Marker, wie das biochemische Rezidiv oder die Entwicklung von Metastasen als Studienendpunkte zu akzeptieren.

                        Charles Ryan:
                        Ja, da ist viel Forschung unterwegs, die in den nächsten Jahren berichten wird. Dann kommen wir vielleicht endlich in ein Stadium, das wir bei Brustkrebs und anderen Entitäten heute schon haben, Analyse des Primärtumors und der Tumormikroumgebung um die entscheidenden klinischen Fakten zu ermitteln.
                        OK, ich könnte mit Dir noch den ganzen Tag philosophieren, aber Du hast auch noch andere Dinge vor, also kurz und knapp, vielen Dank für Deinen Besuch hier, mach‘s gut.



                        Ein paar eigene Anmerkungen:
                        Zuerst einmal zum Gleason GradingSystem. Das ist tatsächlich ein großes Ärgernis, dass das immer wieder fürvöllig unzulässige Situationen eingesetzt wird. Es kann einen Hinweis zur Aggressivitätliefern, aber NUR in unbehandeltem Prostatagewebe! Selbst einfache Hormonmanipulationen,wie beispielsweise durch 5ARIs (Finasterid, Dutasterid) verfälschen dasErgebnis! Völlig unzulässig ist die Beurteilung von Metastasen mit Hilfe derGleason-Grad Tabellen.

                        Ob der Ansatz, die Aussaht vonTumorzellen aus dem Primärtumor zu unterdrücken eine nachhaltige Optiondarstellt würde ich bezweifeln. Wie Ken Pienta selbst sagt, findet die Aussahtdoch eventuell schon viele Jahre vor der eigentlichen Diagnose statt, da kämedieser Ansatz etwas spät. Ich halte mehr davon, die Winterschlaf oderEingewöhnungsphase versuchen zu verlängern. Es muss ja offensichtlichBedingungen geben, das disseminierte Tumorzellen diese Zeitspanne benötigen,und es wird dann wohl auch Bedingungen geben, die diese Phase beenden und derTumorzelle somit Raum für Progression geben, es zu einer klinischen Metastasenkommen kann.

                        Biomarker und zielgerichtete Therapien,davon träumen wir seit vielen Jahren. Jede paar Wochen wird eine neue Saudurchs Dorf getrieben, um Forschungsgelder einzuwerben. Therapeutische Optionenim Leitlinienbereich sind aber weiterhin nicht erkennbar. Die wäre aberwichtig, um die Mortalität beim Prostatakrebs endlich zu senken

                        In den Vereinigten Staaten (USA) werdenjährlich etwa 160 000 neue Fälle von Prostatakrebs (PCa) diagnostiziert, vondenen die meisten geheilt werden können. In den USA sterben jedoch jedes Jahr auchetwa 30 000 Männer an metastasiertem kastrationsresistentem PCa, von denen mehrals die Hälfte als lokalisierte oder lokal fortgeschrittene Krankheit begonnenhatten. Verbesserungen bei der primären definitiven Behandlung dieser Männerkönnen sich daher erheblich auf die Sterblichkeit auswirken.


                        (aus European-Urology, Jan-2019)
                        Who'll survive and who will die?
                        Up to Kriegsglück to decide

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                          #42
                          Vielen Dank, lieber Andi, für die verdienstvolle Übersetzung.

                          Frohe Weihnachten und viel Kraft für das Neue Jahr.

                          Winfried

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                            #43
                            Zitat von LowRoad Beitrag anzeigen
                            Charles Ryan:
                            Auch bei Hormontherapie konnte man schon zeigen, dass dies die Infiltration von T-Zellen fördert, genau wie Ipilimumabund die neuen PD1 Blocker. Aber das alles benötigt natürlich viel Zeit, 10 bis 15 Jahre um valide Ergebnisse zu bekommen.
                            Danke Andi (LowRoad) für den Beitrag

                            10 bis 15 Jahre; Zeit die einige von uns leider nicht mehr haben.

                            Hoffe sehr da tut sich vorher etwas! (evtl. in Zukunft Metarrestin-Therapien oder gar Crispr-Cas-Therapien mit der Gen-Schere)


                            Viele Grüße und frohe Weihnachten

                            Rudolf

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                              #44
                              Lieber Andi,

                              vielen Dank für die Übersetzung.
                              Ein paar Gedanken dazu:
                              Um von einer einzelnen Zelle zu einer Milliarde Zellen zu wachsen, muss dieser Teilungsprozess etwa 30 mal stattfinden. Nimmt man an, jeder Teilungsprozess würde etwa 3 Monate dauern, und nach einer initialen Eingewöhnungsphase beginnen,dann wird das etwa 8 Jahre benötigen.“
                              Ich nehme an, dass der Teilungsprozess mit der PSA-Verdopplungszeit (VZ) korreliert, dass also im Beispiel von einer PSA-VZ von 3 Monaten ausgegangen wird. Interessant wird es nun, wenn die VZ kürzer ist, beispielsweise 3 Wochen (statt 12). Dann würde es nur etwa 2 Jahre dauern, bis die Metastase im Szinti oder CT sichtbar wird. Ein PSA-Anstieg würde aber schon vorher darauf hinweisen.
                              Das heisst im Umkehrschluss, dass Männer mit einer kurzen VZ, die einem aggressiveren Krebs entspricht, bei einem positiven Krankheitsverlauf eher „aus dem Schneider“ wären. Wenn nach der Prostatektomie z.B. 4-5 Jahre ohne PSA-Anstieg folgen, dann kann man davon ausgehen, dass keine Metastasen mehr entstehen, weil sie eben längst entstanden wären (und darstellbar geworden wären), wenn die Voraussetzungen gegeben wären.

                              Interessant wäre natürlich in diesem Zusammenhang, wie lang die „Zeit des Abwartens“ für eine Tumorzelle sein kann. Gibt es Untersuchungen spät auftretender Rezidive in Bezug auf die VZ? Treten die bevorzugt bei langsam wachsendem Krebs auf (weil der eben so lange braucht)? Oder kann es sein, dass die Tumorzelle 5 Jahre Winterschlaf hält und dann durchstartet?

                              Die Frage, was die Tumorzellen veranlasst, den Primärtumor zu verlassen und auf Wanderschaft zu gehen, wird hier mit widrigen Umgebungsbedingungen beantwortet. Das stützt die alte Theorie, dass eine Metastasierung durch einen Heilungsversuch, bspw. durch eine Bestrahlung, gefördert werden kann. Macht man es den Tumorzellen in der Prostata zu unbequem, ergreifen sie die Flucht und bauen sich woanders neue Nester. Gibt es dazu Forschungen?

                              Die Nährbodentheorie, die ich für sehr plausibel halte, kann man von der Frage "Knochen oder Lunge" auf den ganzen Körper erweitern. Ein Krebsforscher hat mal geschrieben, dass man einen Krebs nicht los wird, wenn man ihm nicht seinen Nährboden entzieht, d.h. man muss die krebsfördernden Bedingungen im Körper abstellen und krebshemmende schaffen. Sonst kommt der Krebs immer wieder bzw. ein neuer entsteht. Da kommt meines Erachtens der Komplementärmedizin, die ein krebshemmendes „Ökosystem“ schaffen kann, eine große Bedeutung zu.

                              Detlef


                              Ich schreibe als betroffener Laie. Irrtum vorbehalten.
                              Meine Krankheitsdaten:
                              http://de.myprostate.eu/?req=user&id=712&page=graphic

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                                #45
                                Zitat von LowRoad Beitrag anzeigen
                                Charles Ryan: ..... Knochen scheint ein guter Nährboden zu sein, Lungengewebe eher nicht, denn man sieht praktisch kaum Lungenmetastasen beim Prostatakrebs.
                                Diesen Satz stimme ich erstmal zu, ich habe bei "myprostate.eu" gefiltert und bei den Betroffenen dort kaum Angaben zu Lungenmetastasen gefunden, auch im Forum gibt es wenige Hinweise auf Erkrankte mit Lungenmetastasen.
                                Aber:
                                Da selbst bei der Erstdiagnose massiv von Lungenmetastasen betroffen, habe ich mich kundig gemacht und sehr unterschiedliche Zahlen für Lungenmetastasen zwischen 10 und 20 % bei Fortgeschrittenen gefunden.
                                Laut Basiswissen (S. 152) entwickeln 9 % der PKs Lungenmetastasen, auch nicht wenig.
                                Wer weiß genaueres zur Häufigkeit bei Lungenmetastasen (PK gesamt, PK fortgeschritten) ? Oder ist der obige Satz ein Zitat von Stephen Paget von 1889 ?

                                Franz

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