Verzögerung der Kastratonsresistenz durch Aussetzen der ADT innerhalb der IADT?

[Hans-J.]

Hallo Andi&Forum,

nun, so furchtbar neu sind diese Gedanken nicht, postulieren doch die führenden PCA Uro-Onkologen die Zweitlinien ADT seit mehr als 10 Jahren. Von unseren Ärzten als "PSA-Kosmetik", "Psychotherapie" ect. diffamiert hat das aber leider nie Einzug in die klinische Praxis gefunden. Selbstversorgung, sowie das Aufsuchen kompetenter Ärzte ist für Patienten erforderlich, wollen sie dieser Einschränkung entrinnen.

Da stimme ich nur mit Einschränkung zu, denn in den letzten Jahren sind die Forschungsergebnisse z.B. Prof. Bonkhoff u.a. erst richtig bei einer größeren Betroffengruppe angekommen und verstanden worden.
Zumindest in den relevanten und entscheidenden Funktionsmechanismen.
Es ist eine zunehmende kritische Einstellung zur ADT eingetreten, die in den vorherigen Jahren nur von wenigen verstanden wurde, aber die Artikulation war sehr verhalten, wenn nicht durch das Evidenzargument gänzlich abgebügelt worden.

Wer wagte schon Bob Leibowitz in Frage zu stellen? Oder einen differenzierten Ansatz zu postulieren.
Es hat sich eine zunehmende, kritische Einstellung breitgemacht und hierin sehe ich dich auch im Boot mitschwimmen.
Ich hoffe sehr, dass du deine Inhalte zur ADT in Neukirchen auch im Forum einstellst, damit es viele Betroffene erreicht.

Hans-Jürgen, ich hoffe Du kommst auch nach Neukirchen!?

Leider nein, dass habe ich Rudolf aber auch schon mitgeteilt.
Meine lange Abwesenheit von zuhause erfordert Nacharbeit, umfangreiche Terminierung und auch einiges an Diagnostik.
Schade, meine beste Wünsche begleiten euch, vielleicht läßt sich über Skype ( Malte ) eine Verbindung zeitweise herstellen.

Beste Grüsse
Hans-J.

[Harald_1933]

Hans-Jürgen, ich hoffe Du kommst auch nach Neukirchen!?

Lieber Andi,

nun bist Du also doch bereit, für das nächste AK-Treffen Urlaubstage zu investieren. Sicher wird diese herrliche Umgebung nicht nur Dich nach getaner Arbeit zu einem entspannenden Spaziergang einladen. Es sei denn, dass ähnlich dem vorletzten Treffen in Witzenhausen dafür keine Zeit bleibt. Allen Teilnehmern wünsche ich eine gute Anreise und einen erfolgreichen Verlauf der Tagung.

Gruß Harald.

[LowRoad]

Lieber Hans-Jürgen,
schade, Deine kritischen Anmerkungen hätten uns sicher beflügelt!

Prinzipiell hast Du auch Recht, ich stehe der ADT als Erstlinientherapie kritisch gegenüber, da ich das nicht als kurativ ansehe, und ich kurative Ansätze bevorzuge. Soweit herrscht Gemeinsamkeit mit den Leitlinien Anhängern. Dies ändert sich aber, wenn es in palliative Stadien übergeht. Da gilt/galt, dass ADT sehr zögerlich, z.B. erst nach Eintreten von Komplikationen (Walsh) angefangen wurde. Der Fortgang der Erkrankung war dann klar definiert und wird ohne großes Engagement abgearbeitet:

ADT-Chemo-Morphium-EX bzw. NEU ADT-Chemo-ADT-Morphium-EX (+4 Monate OS)

Die Zeiten ändern sich - langsam, und es kommt Bewegung in die Szene. Auf einer großen urologischen Veranstaltung wurden die Teilnehmer gefragt, was sie denn für die Zukunft als aussichtsreiche Therapieformen ansehen:



Wie Du siehst, Chemo nimmt an Bedeutung ab, ADT noch immer leicht zu. Aber das Megathema der Zukunft ist, meiner Meinung nach, Immuntherapie und Marker-getriebene Individualtherapie. Bonkhoff hat hier schon mal vorgelegt, ist aber auch irgendwie stehen geblieben. Wenn nämlich ADT z.B. die Androgenrezeptoren überexprimiert oder ihre Empfindlichkeit hochreguliert sind, fragt ich mich wodurch dies geschieht, und was man dagegen tun kann. Also damit meine ich natürlich unabhängig von "keine ADT machen". Ich weigere mich einfach Testosteronmanipulation, egal wie, als alleinige Lösung unseres Problems anzusehen, oder wie Dr. Howard Scher sagt:

"The simple answer is that it is always more complicated"

[willho]

Hallo,
zu den obigen Ausführungen habe ich eine, vielleicht naive, Frage (muss das Ganze ersteinmal verinnerlichen): Wenn ADT abgesetzt wird und weiterhin das PSA abfällt für ein Zeitraum von 2-4 MOnaten (bevor er dann nach 2-3 Monaten wieder ansteigt) -warum fällt der PSA ab? Welche Gründe kann das haben? Bedingt durch die Halbwertzeit der Medikamente? Bedingt durch die Neuroimmunologie und Information unserer Zellstrukturen?
Was und wann treibt den PSA in die Höhe bei konstantem Testowert? Umgebungsmodalitäten? Falsche Ernährung?
Und meine Frage allgemein: Reden wir hier vom Laborwert G-PSA? FPSA? Gutem oder schlechtem PSA?
Wie verhält sich das Szenarium bei der DHB?
Gruss Rolf

[hartmuth]

Hallo Rolf,
der PSA kann weiter absinken nach Ende einer ADT, wenn diese zu früh beendet wurde. Die 3-Monatsspritze wirkt, wie der Name sagt, 3 Monate noch nach. Das Testosteron jedoch - und das ist entscheidend - kommt danach nicht sofort wieder hoch, sondern bleibt in der Regel 2, 3 oder 4 Monate in der Region des Kastrationsbereichs. Solange ist die Wirkung wie die einer ADT ohne Medikamente. Also kann auch eine PSA-Senkung in dieser Phase vorkommen, wenn der Nadir noch nicht erreicht war. Diesen zu erreichen dauert manchmal ein Jahr oder noch länger.
Ist das Testosteron wieder in ausreichender Menge da, wachsen die Krebszellen und nehmen sich das "Futter", das sie brauchen, im Grunde egal wie hoch der T-Spiegel ist. Wie schnell sie wachsen - und das drückt sich im PSA-Anstieg bzw der Verdopplungszeit aus - das hängt vom Umfang der Zellen ab, die die ADT nicht abtöten konnte sowie von der Malignität. Dies ist bei der DHB nicht anders wie bei einer anderen Form der ADT.

[hartmuth]

Hallo Andi,

Wenn nämlich ADT z.B. die Androgenrezeptoren überexprimiert oder ihre Empfindlichkeit hochreguliert sind, fragt ich mich wodurch dies geschieht, und was man dagegen tun kann. Also damit meine ich natürlich unabhängig von "keine ADT machen".

Tja. Vielleicht ist die ADT auch nur eine Art Katalysator bei diesem Vorgang, gar nicht jedoch der Auslöser selbst. Wir wissen, dass ein hypersensitiver AR oder auch andere Mechanismen, die der Zelle erlauben mit wenig Androgen auszukommen, bei vielen – wenn nicht den meisten – Patienten mit schlecht differenzierten Tumoren trotz normalem T-Spiegel vorkommen. Also: Ein Großteil des Tumors kastrationsresistent ohne je therapeutischen Androgenentzug erlebt zu haben. Deshalb auch die kurze Wirkungsdauer einer ADT bei dieser Gruppe. Andererseits bei gut differenzierten Tumoren gibt es genug Beispiele einer 10-jährigen oder länger andauernden ADT, ohne dass sich eine Kastrationsresistenz bemerkbar macht, und dies trotz kontinuierlicher Blockade. In Japan erfreut sich die PADT deshalb größter Beliebtheit.
Systematisch gesehen sind für die Kastrationsresistenz ohne ADT mehrere Erklärungsmodelle denkbar. Zum einen: Durch die Dedifferenzierung entstehen in der Zelle Defekte oder Fehlregulationen, die aus Sicht der Zelle irrtümlich ein androgenarmes Milieu signalisieren und diese deshalb veranlasst, dem gegenzusteuern, ganz so als wäre realiter die Androgenzufuhr von außen blockiert. Oder auch, durch die Defekte – evtl. auch von Teilen der MikroRNAs – wird der Zellkern trotz Abwesenheit einer Mangelsituation faktisch mit zu wenig Androgenen versorgt. Zum dritten ist auch eine nicht näher logisch einzuordnende Fehlfunktion denkbar, die zu Amplifikationen oder Multiplikationen des Androgenrezeptors führt ohne spezifische Androgenmangelsituation.

So gezielt wie sich heute ein hypersensitiver AR-Mechanismus anhand von Gewebeproben diagnostizieren lässt – ganz im Sinne einer targetorientierten Vorgehensweise – so sehr würde man sich wünschen, in den Auslösungsmechanismus für die Hypersensitivierung und anderer Aktivatoren eingreifen zu können. Dies ist noch ein langer Weg und bis dahin werden im Hinblick auf die Androgenversorgung wohl die effektiveren Schritte sein, die Wirkung der Androgenblockade zu optimieren. Noch ist sie die stärkste medikamentöse Waffe, weil der Prostatakrebs überwiegend androgengesteuert ist.

Vielleicht jedoch schaffen es auch die Fortschritte in der Immunmodulation, der markerorientierten Individualtherapie oder bei anderen komplementären Maßnahmen, das Gleichgewicht zwischen Proliferation und Apoptose sowie die Metastasierungstendenzen wenigstens einigermaßen unter Kontrolle halten zu können. Den für viele knochenharten Androgenentzug könnte man sich dann sparen, denn er ist allemal die schlechtere Alternative.

[Hans-J.]

Hallo Rolf,

zu den obigen Ausführungen habe ich eine, vielleicht naive, Frage (muss das Ganze ersteinmal verinnerlichen): Wenn ADT abgesetzt wird und weiterhin das PSA abfällt für ein Zeitraum von 2-4 MOnaten (bevor er dann nach 2-3 Monaten wieder ansteigt) -warum fällt der PSA ab?

Diese biologische Reaktion ist bekannt, aber so gar die S3 Leitlinie kann z. Z. darauf auch keine Antwort finden.
Ich versprach in meiner Datenbank - zuhause - nachzusehen und zu liefern.

Was und wann treibt den PSA in die Höhe bei konstantem Testowert?

Die Tumorzellen/Gewebe die durch die ADT nicht erreicht werden. Diese Spezis können sich auch der Kontrolle durch die PSA Messung entziehen.
Nicht umsonst werden ja von den Fortgeschrittenen das Staging mit den Marker CGA, NSE, CEA, LDH u.a. gefordert in dieser Situation.

Und meine Frage allgemein: Reden wir hier vom Laborwert G-PSA? FPSA? Gutem oder schlechtem PSA?

Wenn du das Total PSA meinst, ja, die Bestimmung es fPSA macht nach einer oder mehreren ADT's wenig Sinn.

Gutem oder schlechtem PSA?

In wieweit bei entdifferenziertem Tumorgeschehen hier ein prädikativer Aussagewert möglich wird, ist ja gerade Gegenstand mit unserer Diskussion und steht im engen Zusammenhang mit vorstehender Aussage der zusätzlichen Biomarker.

Hier noch einige Links die es in sich haben.

http://www.martini-klinik.de/fileadmin/documents/literatur_des_monats/2012/Publikation_des_Monats_10-2012.pdf

http://www.nzw.de/download/breul.pdf

http://www.nzw.de/download/11nzw_sued_breul_handout.pdf

Freundliche Grüsse
Hans-J.

[hartmuth]

Hallo Hans-J.,
du antwortest auf Rolfs Frage nach einem PSA-Abfall nach Absetzen der ADT:

Diese biologische Reaktion ist bekannt, aber so gar die S3 Leitlinie kann z. Z. darauf auch keine Antwort finden.

Von welcher Konstellation gehst du dabei aus? Habe ich in meiner Antwort Rolfs Frage falsch verstanden? Ich denke auch Rolfs zweite Frage war anders zu verstehen. Er sprach nicht von konstantem Kastrationswert. Vielleicht kann Rolf seine Frage nochmals verdeutlichen.

[Hans-J.]

Lieber Hartmuth,

Von welcher Konstellation gehst du dabei aus? Habe ich in meiner Antwort Rolfs Frage falsch verstanden?

Durch Rolf's Fragen wurde die Thematik wieder auf das Ursprungsthema gelenkt.

Es gibt nachweislich eine Reaktion - hier weiterer PSA Abfall - nach Beendigung der ADT, die sich in den ausgeführten Bandbreiten bewegt.
Mein Gedankenansatz war der, dass sich Mitbetroffene mit mehreren ADT Zyklen und mit zunehmendem Ansatz einer sich abzeichendenden Kastrationsresistenz als Alternative - noch vor Beginn eines PSA Anstiegs bei einem noch niedrigen Testosteronwert X wieder einsteigen - ohne flair up. Also als Alternative zu einer kontinuierlichen ADT, die ja in diesem Stadium immer wieder angeboten wird.

Und hier noch Zeit herausschinden können, bis eine weiterführende Therapie ansteht.

Diese Gegenreaktion - des weiteren PSA Abfalles - ist nicht bei allen noch gering, hormonsensiblen Betroffenen festzustellen, aber diejenigen bei denen diese Reaktionen feststellbar sind, könnten davon profitieren.

Du kannst diese These von mir, ergooglen bei Bob Leibowitz, aber auch in einer S3 Vollversion und wissenschaftlichen Publikationen, die ich hier auf meiner Miniausgabe eines PC nicht zur Verfügung habe. Es ist nicht mein Wunschdenken, sondern ein Denkansatz wie mit der biologischen Antwort auf die ADT Zeit zu schinden ist.

Wenn Rolf's Fragen nicht treffsicher beantwortet wurden, kann er ja noch nachbessern.
Ich hoffe, dass du jetzt mein Grundanliegen voll verstanden hast.
Vielleicht gibt es schon Mitstreiter und findige Ärzte die hiermit schon Erfahrungen gemacht haben, oder welche, die diese Gegenreaktion mit Quellen - jetzt - herausfinden.

Freundliche Grüsse
Hans-J.