Enzalutamid, MDV 3100

[Urologe]

- Frage in die Runde: Wie kann man sonst noch progredienten (Knochen-)Metastasen, die schmerzen, stoppen?

Hallo,
ich habe sehr viele gute Erfahrungen mit einer Samarium-Therapie in dieser Situation gemacht.
Es ist aber wichtig zu wissen, dass nach der ersten Gabe die Schmerzen für einige Tage verstärkt
sein können, die Behandlung dreimonatlich wiederholt werden sollte und dass in der Regel
jede Folgebehandlung besser wirkt als die vorhergehende.
Und erst ab der dritten Gabe sieht man oft auch lebensverlängernde Wirkung, egal was sonst
noch so gegeben wird ....
Besser noch wäre Alpharadin (weniger Nebenwirkungen auf das Blutbild), ist aber derzeit hier
absolut nicht zu bekommen

[RuStra]

Hallo,
ich habe sehr viele gute Erfahrungen mit einer Samarium-Therapie in dieser Situation gemacht.

Danke für den Vorschlag!
Peter, was sagst Du dazu?
Mir kommen weitere Möglichkeiten in den Sinn:
Wenn Somatostatin-Rezeptor positiv, zu erkennen mit Octreotid-Scan, dann Sandostatin-Infusion.
Dr. Barken hatte in einem kürzlich von LowRoad übersetzen Vortrag/Interview gesagt, dass, wenn nichts mehr geht, eine Östrogen-Therapie nochmal was bringt.
Überhaupt würde ich an Deiner Stelle, Peter, einzelne Metastasen untersuchen lassen, sodass sich vielleicht doch für Deinen Onkologen (oder einen anderen) noch Therapie-Ansatzpunkte ergeben.
Und dann hätte ich noch die Frage, was denn Deine Selbsthilfegruppe zu Deiner Situation sagt?
Grüsse aus HH,
Rudolf

[LowRoad]

Steroids Reduce Benefits of Prostate Ca Tx

...Patients on corticosteroids during treatment with enzalutamide (Xtandi) or placebo had a median overall survival of 10.8 months compared with 18.3 months for men not on steroids.

The data showed a survival decrement associated with corticosteroid use in both treatment arms..

medpage taday, Steroids Reduce Benefits of Prostate Ca Tx

[LowRoad]

Vismodegib and Enzalutamide Recommended for EU Approval

"...The European Medicines Agency Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) recommended granting marketing authorization for both products at its recent April meeting. Final approval from the European Commission is anticipated shortly; it usually comes about 60 days after a CHMP recommendation..."

[1]: Medscape News: Vismodegib and Enzalutamide Recommended for EU Approval

[LowRoad]

Combining Xtandi® With Other Drugs

Dr.Myers[1]: Welche Medikamente oder Behandlungen können derzeit mit Xtandi® kombiniert werden?

Da dieses Medikament erst vor kurzem von der FDA zugelassen wurde, wird es eine Weile dauern, bis wir Publikationen bekommen in denen Nutzen oder Schaden von Xtandi® Kombinationen zu sehen sein wird. Folglich können wir nur über Arzneimittelkombinationen sprechen, wo keine nachteiligen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln bekannt sind, und wo eine therapeutische Grundlage für die Kombination existiert.

Während Xtandi® derzeit für den Einsatz nach Taxotere Versagen zugelassen ist, lassen es seine Eigenschaften als vorteilhaft erscheinen, es als Teil einer Erstlinientherapie einzusetzen. Offensichtlich scheint es keine Sicherheitsbedenken hinsichtlich der Kombination von Xtandi® und einem LHRH-Agonisten wie Lupron®, Zoladex®, Trelstar® oder Eligard® als Teil der Erstlinientherapie bei schlechter Prognose mit weit fortgeschrittenem Prostatakrebs zu geben. Auch scheint es keine Sicherheitsbedenken zu geben was die Kombination dieses Medikaments mit Firmagon®[Degarelix] bei neu diagnostizierten Patienten anbelangt, bei denen eine sehr schnelle Wirkung erforderlich ist.

Taxotere wird teilweise über das Enzym CYP3A4 aus dem Körper abgebaut. Derselbe Weg wird in gewissem Maße ebenfalls von Xtandi® verwendet. Damit besteht die Möglichkeit, dass der Taxotere Serumwert erhöht wird, wenn diese beiden Medikamente kombiniert werden. Je nach Situation kann es erforderlich sein, die anfängliche Dosis einer oder beider Medikamente zu reduzieren. Über CYP3A4 wird auch Ketoconazol abgebaut, und die Kombination dieser beiden Medikamente würde sehr wahrscheinlich eine erhebliche Reduzierung der anfänglichen Dosen beider Medikamente erforderlich machen. Carboplatin wird auch oft bei fortgeschrittenem Prostatakrebs eingesetzt. Momentan sehe ich keine potenzielle Wechselwirkung zwischen diesen beiden Medikamenten. Am AIDP verwenden wir häufig Leukine und haben bisher keine negativen Wechselwirkungen zwischen Leukine und Xtandi® gesehen. Zytiga® und Xtandi® werden beide zumindest teilweise über CYP3A4 abgebaut, eine klinische Studie die Kombination der beiden Medikamente ist derzeit im Gange. Ich nehme an, dass dabei die Wechselwirkung berücksichtigt wurde. Diese Kombination hat eine starke biologische Grundlage, und ich bin sehr an den Ergebnissen dieser Studie interessiert.

Eigene Anmerkungen:
Bei CYP3A4 klingeln natürlich sofort die Alarmglocken - Stichwort Grapefruit[2]!

...Besonders die in der Grapefruit enthaltenen Stoffe Naringenin und Bergamottin, die die Isoform des Cytochrom-P450, das CYP1A2, in der Leber hemmen bzw. Naringin das CYP3A4, können die Wirkung von Substanzen wie Dextromethorphan, Simvastatin, Terfenadin, Felodipin, Nifedipin, Verapamil, Östradiol, Midazolam, Koffein, Tacrolimus, Ivabradin und Cyclosporin A deutlich steigern und die Wirkdauer erhöhen, da der Abbau (Metabolisierung) durch sie verzögert wird...

Bicalutamide wird ebenfalls über CYP3A4 abgebaut. Kombination von Abiraterone und Bicalutamide sind zwar bisher nicht beschrieben worden, erfordern aber ggf. eine Dosisanpassung um etwa 50%[3].

So, keep an eye on it!
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[1]: Myers, Combining Xtandi® With Other Drugs
[2]: Wikipedia, Grapefruit
[3]: Casodex® Zytiga® Combo

[LowRoad]

Enzalutamide First-Line in Prostate Cancer: Trial Stopped

Nach erfolgreichem Abschluss der AFFIRM Studie wurde Enzalutamide (Xtandi®) für den Einsatz NACH Chemotherapie in den USA und Europa zugelassen. Die Zulassung für Enzalutamide in früheren Stadien sollte durch die PREVAIL Studie untersucht werden. Diese wurde jetzt, nach einer Bewertung der Zwischenergebnisse, abgebrochen. Die Patienten im Placeboarm erhalten das Medikament, und es wird empfohlen eine Zulassungserweiterung für dieses Setting zu erklären. Eine erfreuliche Entwicklung, die uns ein ganzes Stück voran bringt.

Tomasz M. Beer, einer der Prüfärzte der PREVAIL Studie:

Meines Wissens sind die Vorteile im Gesamtüberleben und dem radiologisch progressionsfreiem Überleben bei den heutigen PREVAIL Studienergebnissen beispiellos für diese Patientenpopulation.

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[1]: Medscape Medical Students, Enzalutamide First-Line in Prostate Cancer: Trial Stopped

[Hvielemi]

Kein Wundermittel

Eine erfreuliche Entwicklung, die uns ein ganzes Stück voran bringt.

Naja, schauen wir uns das etwas näher an:

http://www.medscape.com/viewarticle/812955?src=rss

Der Gewinn an radiologisch nachweisbarem progressfreiem Überleben
wird mit 81% angegeben.
Klingt sensationell!

Enzalutamide also showed a significantly improved radiographic
progression-free survival, showing an 81% reduction in risk for
radiographic progression or death compared with placebo.

Liest man weiter, findet man, dass das Medikament den radiologischen
Progress um volle 10 Monate verzögert.
Auch toll!

The median radiographic progression-free survival was not yet reached
(95% CI, 13.8 months - upper limit not yet reached) in the enzalutamide group
and was 3.9 months (95% CI, 3.7 - 5.4) in the placebo group

... was offensichtlich mit einer heftigeren Progression hinterher erkauft wird,
denn von diesen 10 Monaten bleiben nach 32 Monaten grad noch
2 Monate längeres Gesamtüberleben:

median overall survival was 32.4 months (...) for enzalutamide
versus 30.2 months (...) for patients receiving placebo.

Das ist ernüchternd wenig für Therapiekosten von rund € 200'000.--


Let the good times roll!
Hvielemi/Konrad


PS: Ich bitte um Korrektur, wenn ich das falsch gelesen haben sollte.

[LowRoad]

Naja Konrad,
wie du auf 200.000€ kommst ist mir zwar schleierhaft, aber teuer ist es schon, und heilen tut es dich auch nicht, soweit korrekt!

Was wurde eigentlich in der Studie untersucht?
Alle Patienten erhielten Standard-Of-Care und hatten einen mCRPCa (metastatic castration resistant PCa), also waren sie schon ziemlich weit vorangekommen. Standard-Of-Care bedeutet in diesem Setting: Docetaxel-Abiraterone-Mitoxantrone und dann ist das Ziel auch schon bald in Sicht. Nun wirkt aber Abiraterone nur, oder zumindest erheblich besser, wenn nicht zuvor Enzalutamide gegeben wurde, also im Placeboarm. Dadurch egalisiert sich das Protokoll wieder, und so betrachtet wird lediglich untersucht, ob eine Zweitlinien-Hormonentzugstherapie (2nd-Line-ADT) VOR Chemo wirksamer ist als NACH Chemo.

Antwort: JA, keine PSA Kosmetik, sondern ein robuster Überlebensvorteil, wie schon bei Abiraterone vor Chemo.

Enzalutamide verlangt aber nicht die gleichzeitige Einnahme von Glucocorticoiden, was die Tür für eine Kombination mit Immuntherapien offen hält. Leider ist das alles noch viel zu wenig, und ich hatte das Dilemma ja in einem Parallelthread versucht zu beschreiben, es wird noch 10 Jahre dauern, bis wir wirklich deutlich vorankommen. Bis dahin gilt: Lebenszeit wird nicht in Late-Stage-Disease Settings gewonnen, sondern, wenn die Krankheit scheinbar leicht unter Kontrolle zu halten ist vertrödeln viele Patienten diese Option. Oder wie es FS mal formuliert hat, korreliert eine ungenügende Erstlinien-ADT mit einem frühen Versagen dieser ADT!

[Hvielemi]

wie du auf 200.000€ kommst ist mir zwar schleierhaft, aber teuer ist es schon

Lieber Andi, das geht so:
Etwa € 6'500 mal 30 Monate gibt etwa € 200'000, aber ich war da
mit dem Preis rund € 2'000 zu hoch und habe nicht berücksichtigt,
dass das Medikament wohl irgendwann, wenn es nicht mehr greift,
abgesetzt wird.

Nun wirkt aber Abiraterone nur, oder zumindest erheblich besser, wenn nicht zuvor Enzalutamide gegeben wurde, also im Placeboarm. Dadurch egalisiert sich das Protokoll wieder, und so betrachtet wird lediglich untersucht, ob eine Zweitlinien-Hormonentzugstherapie (2nd-Line-ADT) VOR Chemo wirksamer ist als NACH Chemo.

Antwort: JA, keine PSA Kosmetik, sondern ein robuster Überlebensvorteil, wie schon bei Abiraterone vor Chemo.

Die Wirkung von Abiraterone, hab ich verstanden, werde bereits durch eine vorangegangene Bicalutamid-Therapie beeinträchtigt. Enzalutamid als noch potenteres Antiandrogen hat also einen noch heftigeren Einfluss. Damit wäre also der Weg "Einmal Anti-Androgen - immer Antiandrogen" vorgezeichnet, was ja, angesichts des "robusten" Überlebensvorteils von 2 Monaten durchaus in Ordnung geht.

Enzalutamide verlangt aber nicht die gleichzeitige Einnahme von Glucocorticoiden, was die Tür für eine Kombination mit Immuntherapien offen hält.

Und gerade auf dem Gebiet der Immuntherapien ist ja einiges in der Pipeline ...

Lebenszeit wird nicht in Late-Stage-Disease Settings gewonnen, sondern, wenn die Krankheit scheinbar leicht unter Kontrolle zu halten ist vertrödeln viele Patienten diese Option. Oder wie es FS mal formuliert hat, korreliert eine ungenügende Erstlinien-ADT mit einem frühen Versagen dieser ADT!

Diesen Satz hab ich nachdenklich zur Kenntnis genommen.
Ich frage mich nun, ob eine rasche Absenkung des PSA auf einen
Nadir von 0.02 ng/ml mit Bicalutamid allein "ungenügend" sei.

Let the good times roll!
Hvielemi / Konrad


PS:
Verzeih bitte meine holzschnittartige Argumentation, ich leide wieder mal
unter Brechreiz, Schwäche und Unfähigkeit, mich zu konzentrieren,
schon gar nicht auf feingedrechselte Sätze und Zahlen in Studienberichten.
Ob das auf die aggressive Blutdrucktherapie seit diesem vermeintlichen
Herzkasper zurückzuführen sei, oder vielleicht doch auf das Bicalutamid,
wie ich anlässlich dieser Herzepisode schon vermutet hatte, weiss ich nicht.

[LowRoad]

Oh je Konrad,
das hört sich aber gar nicht gut an. Du kommst wirklich erstaunlich schlecht mit deiner ADT klar! Herzepisoden kenne ich von meiner Frau, und dann schaut sie schon immer etwas unglücklich aus. Oft ereilt es sie bei Anstrengung, also z.B. Rennradfahren - dann geht gar nichts mehr. Konrad, vielleicht könnte dir unser gemeinsamer Freund Winfried ein paar Tipps geben?

Enzalutamide:
Alle im castration-resistant-setting eingesetzten Medikamente haben so einen eher klein klingenden Überlebensvorteil, sei es Docetaxel, Abiraterone oder halt Enzalutamide. Trotzdem erklären alle Docs landauf - landab ein Paradigmenwechsel, sind völlig aus dem Häuschen. A little bit over the top, wenn du mich fragen würdest. Wir sollten aber noch die Subgruppenanalyse abwarten, vielleicht ergeben sich da Einsichten, wer, wann am meisten davon profitiert. Durch den vorzeitigen Abbruch der Studie könnte es aber mit einer Subgruppenanalyse dauern...

[W.Rellok]

Brechreiz unter komplexer Therapie

Oh je Konrad,

ich leide wieder mal
unter Brechreiz, Schwäche und Unfähigkeit, mich zu konzentrieren,
schon gar nicht auf feingedrechselte Sätze und Zahlen in Studienberichten.
Ob das auf die aggressive Blutdrucktherapie seit diesem vermeintlichen
Herzkasper zurückzuführen sei, oder vielleicht doch auf das Bicalutamid,
wie ich anlässlich dieser Herzepisode schon vermutet hatte, weiss ich nicht.
....
vielleicht könnte dir unser gemeinsamer Freund Winfried ein paar Tipps geben?

Der erste Rat wäre wegen Brechreiz unter komplexer Therapie

aggressive Blutdrucktherapie

eine immer zu veranwortende Pause bei der Blutdruckbehandlung unter engmaschiger Blutdruckkontrolle - natürlich in Absprache mit dem behandelnden Internisten.
Zur spezifischen Prostata-Therapie kann ich natürlich nichts empfehlen.

Ich werde in geeigneter Weise mich mit Konrad in Verbindung setzen.


Von hier schon mal, bitte noch vor dem Wochenende handeln!


Winfried

[Harald_1933]

eine immer zu veranwortende Pause bei der Blutdruckbehandlung unter engmaschiger Blutdruckkontrolle

Lieber Winfried,

zwar habe ich kein Problem mit Brechreiz, obwohl ich nun doch angefangen habe, Atacand 16 mg mittig durchbrochen, also jeden Morgen 8 mg einzunehmen. Es sind jetzt rund 6 Wochen vergangen. Aber seit etwa 14 Tagen habe ich mehrmals in den Vormittagsstunden den Drang Stuhl absetzen zu müssen, und zwar immer im Rhythmus mit Urin ablassen. Es ist mir bekannt, dass Atacand als Diuretikum wirkt, aber warum nun auch gleichzeitiger Stuhldrang? Sollte ich wohl schon jetzt eine Pause mit Atacand machen? Der Hausarzt meiner Frau, der seit ein paar Wochen auch mein Hausarzt ist, weilt in Urlaub. Die Blutdruckwerte bewegen sich bei 2 x täglich gemessen im Mittel immer um 140/60 und auch z.B. 124/54.

"Nichts vergoldet die Vergangenheit so sehr wie ein schlechtes Gedächtnis"
(John Steinbeck)

Gruß Harald

[W.Rellok]

Atacand - unerwünschte Wirkungen

Lieber Harald,
weil das Thema allgemeiner Betrachtung wert ist, folgende Zitate aus der Roten Liste

Welche Nebenwirkungen sind möglich?
Wie alle Arzneimittel kann Atacand Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen. Wichtig ist, dass Sie sich dieser möglichen Nebenwirkungen bewusst sind.
Nehmen Sie Atacand nicht weiter ein und suchen Sie umgehend ärztliche Hilfe auf, wenn Sie eine der folgenden allergischen Reaktionen haben:

• Schwierigkeiten beim Atmen mit oder ohne Schwellung von Gesicht, Lippen, Zunge und/oder Rachen
• Schwellung von Gesicht, Lippen, Zunge und/oder Rachen, die möglicherweise Schwierigkeiten beim Schlucken verursachen kann
• starker Juckreiz der Haut (mit pustelähnlichen Schwellungen)

Atacand kann zu einer Verminderung der Anzahl der weißen Blutkörperchen führen. Ihre Widerstandsfähigkeit gegenüber Infektionen kann verringert sein und Sie bemerken möglicherweise Müdigkeit, eine Infektion oder Fieber. Falls dies auftritt, wenden Sie sich an Ihren Arzt. Möglicherweise wird Ihr Arzt gelegentlich Blutuntersuchungen durchführen, um zu überprüfen, ob Atacand bislang einen Einfluss auf Ihr Blut hatte (Agranulozytose).
Andere mögliche Nebenwirkungen beinhalten:
Häufig (betrifft 1 bis 10 Anwender von 100)

• Schwindel/Drehgefühl.
• Kopfschmerzen.
• Atemwegsinfektion.
• Niedriger Blutdruck. Dieser kann bei Ihnen ein Gefühl von Ohnmacht oder Schwindel hervorrufen.
• Veränderungen bei Blutuntersuchungsergebnissen:
  • Eine erhöhte Menge an Kalium in Ihrem Blut, besonders wenn Sie bereits Nierenprobleme oder eine Herzleistungsschwäche haben. In schweren Fällen bemerken Sie möglicherweise Müdigkeit, Schwäche, unregelmäßigen Herzschlag oder Kribbeln („Ameisenlaufen“).
  
  
• Beeinflussung Ihrer Nierenfunktion, besonders wenn Sie bereits Nierenprobleme oder eine Herzleistungsschwäche haben. In sehr seltenen Fällen kann Nierenversagen auftreten.

Sehr selten (betrifft weniger als 1 Anwender von 10 000)

• Schwellung von Gesicht, Lippen, Zunge und/oder Rachen.
• Eine Abnahme Ihrer roten oder weißen Blutkörperchen. Möglicherweise bemerken Sie Müdigkeit, eine Infektion oder Fieber.
• Hautausschlag, beuliger Ausschlag (Nesselsucht).
• Juckreiz.
• Rückenschmerzen, Schmerzen in Gelenken und Muskeln.
• Veränderungen Ihrer Leberfunktion, einschließlich Leberentzündung (Hepatitis). Sie bemerken möglicherweise Müdigkeit, eine Gelbfärbung Ihrer Haut und des Weißen im Auge sowie grippeähnliche Beschwerden.
• Übelkeit.
• Veränderungen bei Blutuntersuchungsergebnissen:
  • Eine erniedrigte Menge an Natrium in Ihrem Blut. In schweren Fällen bemerken Sie möglicherweise Schwäche, Energiemangel oder Muskelkrämpfe.

• Husten.

Also, die von Dir beobachteten Stuhlunregelmäßigkeiten sind hier nicht aufgeführt, sind auch schwer erklärbar vom Wirkprinzip.

Mein Rat, demnächst durch ein 24-Stunden-Blutdruckprotokoll den Umfang der Therapie neu bestimmen lassen.

Winfried

[Harald_1933]

Lieber Winfried,

vielen Dank für die aktuellen Hinweise aus der Roten Liste und Deinen Rat. Gestern habe ich die neuen Blutwerte bekommen. PSA leider von 0.79 ng/ml wieder auf 0.90 ng/ml angestiegen; aber Hämoglobin nur noch 13.3 g/dl. Vielleicht ein Signal von Atacand?

Gruß Harald.

[Hvielemi]

Ach, diese Nebenwirkungen ...

Vielleicht ein Signal von Atacand?

Mit Atacand hatte ich nun über Jahre kein Problem, das damit verbundene
Diureticum hat mir aber das Kalium ausgeschwemmt. Nun hab ich das
mittlerweile genommene 'kaliumsparende' Aldactone wieder abgesetzt, und
siehe, ich fühle mich wieder besser.

Enzalutamid, das Thema dieses Threads, werde ich hoffentlich noch lange nicht
brauchen, erst nehm ich nochmal Lucrin (Leuprorelin) dazu. Aber ich werde
weiter aufmerksam die Verfügbarkeit der teuren Pillen beobachten.

Carpe diem!
Konrad