Hallo Mitstreiter,
es ist Zeit die Ernährung differenzierter zu betrachten - einschließlich aller NEM's und die wissenschaftlichen Erkenntnisse danach auszurichten - auf welche Art die Verstoffwechselung bei Tumoren wirkt und wo nicht.
Weiteres dazu nachfolgend:
Besonderheiten des Tumorstoffwechsels - der Warburg-Effekt -
Der deutsche Biochemiker und Arzt, Otto Heinrich Warburg, beschrieb 1923
erstmals, dass Tumorgewebe auch in Anwesenheit von reichlich Sauerstoff einen
ausgeprägten glykolytischen Stoffwechsel und verminderte Nutzung des Zitratzyklus
aufweisen. Warburg nannte diesen Tumormetabolismus „aerobe Glykolyse“. Diese
ist durch eine gesteigerte Aufnahme von Glucose und Abgabe von Milchsäure ins
umgebende Gewebe gekennzeichnet (Warburg und Minami 1923). Eine gesteigerte
aerobe Glykolyse wurde seither in vielen humanen und tierischen Tumorzelllinien
beschrieben (Pedersen 1978, Mazurek et al. 1997, Griguer et al. 2005, Gatenby und
Gillies 2004, Marin-Hernandez et al. 2006, Moreno-Sánchez et al. 2007). Die
Energiegewinnung in Tumorzellen erfolgt jedoch nicht ausschließlich über die aerobe
Glykolyse. Abhängig von Zelltyp und Wachstumsbedingungen gewinnen Krebszellen
unter aeroben Bedingungen bis zu 60 % ihres ATP (Adenosintriphospaht) über
diesen Stoffwechselweg (Nakashima et al. 1984). Weitere Wege der
Energiegewinnung sind wie in allen eukaryoten Zellen die oxidative
Phosphorylierung, die Glutaminolyse und die Oxidation von Fettsäuren.
Weisen Tumorgewebe einen stark glykolytischen Phänotyp auf, zeichnen sie sich
durch eine stark gesteigerte Glukoseaufnahme aus (Warburg et al. 1927). Diese
Eigenschaft nutzt man für die sog. PET (Positron-Emissions-Tomographie), ein
diagnostisches Verfahren zur bildlichen Darstellung von Tumoren und Metastasen.
Hierbei wird den Patienten das Glukoseanalogon 18-Fluorodeoxyglucose appliziert,
welches wie Glukose in die Tumorzellen aufgenommen wird, dort aber nicht weiter
abgebaut werden kann und akkumuliert. Die hierdurch entstehende radioaktiveAufladung des Gewebes kann mit den geeigneten Detektoren bildgebend dargestellt werden. ( F18/FDG )
Für Überleben und Wachstum benötigen Zellen Energie in Form von ATP und NADH
(protonierte Form von Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid) als Reduktionsäquivalent,
welches sie aus dem Abbau von Glucose gewinnen. In der Glykolyse (Abb. 3), nach
ihren Entdeckern auch als Emden-Meyerhof-Weg benannt, wird Glucose zunächst zu
Pyruvat abgebaut. In Anwesenheit von Sauerstoff wird Pyruvat dann in den
Mitochondrien über den Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex zu Acetyl-CoA
verstoffwechselt, welches im Zitratzyklus schließlich zu CO2 abgebaut wird.
Insgesamt beträgt die Energieausbeute je Mol Glucose hierbei 38 Mol ATP. Fehlt
Sauerstoff, so wird Pyruvat im Zytosol durch das Enzym Laktatdehydrogenase in Laktat umgesetzt. Der Energiegewinn beträgt hierbei lediglich 2 Mol ATP je Mol
Glucose.
Andere Arbeiten hingegen zeigen, dass Mitochondrien von Tumorzellen sehr wohl in
ihrer Funktion beeinträchtigt sein können. In mehreren Tumoren (Lunge, Darm,
Brust) wurde nachgewiesen, dass die katalytische Untereinheit der ATP-Synthase,
die β-F1-ATPase, herunterreguliert ist (Cuezva et al. 2002; Isidoro et al. 2005) und
mit einer gesteigerten Glucoseaufnahme korreliert (López-Ríos et al. 2007). Shin et
al. fanden in chemoresistenten Tumorzellen, dass die ATP-Synthese
herunterreguliert ist im Vergleich zu den entsprechenden chemosensitiven Zellen
(Shin et al. 2005). Der ATPase Inhibitory Factor 1 (IF 1), welcher die β-F1-ATPase
hemmt, ist in vielen Tumorgeweben und Tumorzelllinien überexprimiert und trägt zur
Ausbildung des Warburg-Phänotyps in Tumorzellen bei (Sánchez-Cenizo et al.
2010). Feichtinger et al. konnten nachweisen, dass beim Neuroblastom alle
Komponenten der Atmungskette in Mitochondrien herunterreguliert sind aber die
Mitochondrienzahl nicht beeinträchtigt ist (Feichtinger et al. 2010).
Zur Deckung des hohen Glucosebedarfs weisen Tumorzellen eine gesteigerte
Expression von Glucosetransportern auf (Medina und Owen 2002).
In vielen humanen Tumoren ist der Glucosetransporter 1 (GLUT-1)
überexpremiert, was mit einer verstärkten Metastasierung und schlechter Prognose
einhergeht (Alo et al. 2001; Godoy et al. 2006). GLUT-1 erlaubt den Tumorzellen eine insulinunabhängige Zuckeraufnahme auch bei niedrigem Blutglukosespiegel und stellt so die Glukoseversorgung der Tumorzellen sicher.
Der Fructosetransporter 5 zeigte sowohl in Tumorzelllinien als auch in Tumorgewebe
eine starke Expression (Zamora-Leon et al. 1996; Godoy et al. 2006), was darauf
hindeutet, dass neben Glucose auch Fructoseein wichtiges Energiesubstrat für
Tumorzellen darstellt.
Was besagen die Laktatwerte?
Im Ruhezustand liegt die Laktatkonzentration im Blut bei einem bis zwei mmol/l. Eine Trainingsbelastung, die den Laktatkonzentration nicht über zwei mmol/l steigen lässt wird als aerob bezeichnet.
Bei einer Laktatkonzentration zwischen zwei und vier mmol/l, befindet man sich in aerob-anaeroben Grenzbereich. Ab einer Laktatkonzentration von über vier mmol/l beginnt der anaerobe Bereich.
Laktat oder auch Milchsäure entsteht als Nebenprodukt der Energiegewinnung bei intensiven Belastungen.
Wenn vermehrt Laktat gebildet wird, dann ist das immer ein Zeichen dafür, dass die beanspruchte Muskulatur nicht hinreichend Sauerstoff zur Energiefreisetzung nutzen kann und stattdessen Glukose abgebaut wird.
In nachfolgenden wird die Testung bestimmter vielversprechender Substanzen auf bestimmte Tumorzelllinien getestet.
Brustkrebszelllinien MDA-MB 468 und MDA-MB 231,
Metformin:
Erste Hinweise, dass Metformin auch im Menschen eine antitumorale Wirkung hat,
ergaben sich aus der Beobachtung, dass die Tumorinzidenz bei Diabetikern die
Metformin einnahmen, reduziert war (Evans et al. 2005). In einer randomisierten
Studie wurde der präventive Effekt von Metformin auf Entstehung von Darmkrebs
untersucht. In der behandelten Gruppe war die Anzahl der aberranten kryptischen
Foci, ein Maß für ein erhöhtes Darmkrebsrisiko, deutlich zurückgegangen (Hosono et
al. 2010). In vielen klinischen Studien wird Metformin derzeit als Einzelsubstanz aber
auch in Kombination mit Chemotherapie bei verschiedenen Tumorentitäten, u. a.
Brustkrebs, Pankreas- und Prostatakarzinom getestet (www.clinicaltrials.gov).
Sorafenib:
Eine interessante und wirksame Kombinationstherapie fanden Rauch et al.. Sie
untersuchten die Wirkung von Sorafenib auf das Wachstum von Tumorstammzellen
des Pankreaskarzinoms in Mäusen. Sorafenib unterdrückte das Wachstum aber nur
kurzfristig. Die Forscher erklärten sich die Resistenz dadurch, dass Sorafenib den
NF-ƒÈB Signalweg aktiviert. Sulforaphan, ein pflanzlicher Wirkstoff aus der Familie der Kreuzblutler verhinderte die Aktivierung des NF-ƒÈB Signalwegs durch Sorafenib und verstarkte sogar die Wirkung von Sorafenib (Rausch et al. 2010).
Kombination verschiedener Substanzen
In der Literatur ist beschrieben, dass Tumorzellen sowohl die Glykolyse als auch die
oxidative Phosphorylierung nutzen können und damit auch den
Pentosephosphatweg und die Glutaminolyse, um alle Möglichkeiten für optimale
Wachstums- und Vermehrungsbedingungen ausnutzen (Levine und Puzio-Kuter
2010, Gauthier et al. 1990).
Der Fokus dieser Arbeit lag auf der Beeinflussung des Glucosestoffwechsels in
Tumorzellen. Daher wurde untersucht, ob Substanzen der Gruppe 1
(Glykolyseinhibitoren) in Kombination mit Substanzen der Gruppe 2 (Substanzen, die
den mitochondrialen Stoffwechsel beeinflussen).einen synergistischen Effekt auf die
Verminderung des ATP-Gehaltes in Tumorzellen ergeben. Hierdurch könnten die
einzelnen Substanzen in einer niedrigeren Dosierung eingesetzt werden und so
eventuell eine geringere Toxizität gegenüber benignen Zellen erreicht werden.
Nachweis charakteristischer Proteine des Tumorstoffwechsels
Die Physiologie von Tumoren unterscheidet sich grundlegend von normalem
Gewebe. Charakteristisch für das Mikromilieu sind u. a. der verminderte
Sauerstoffgehalt (Hypoxie und Anoxie),
- extrazelluläre Azidose
- Gesteigerte Glykolyse
- hohe Laktatspiegel
- sowie eine unzureichende Vaskularisierung.
-
Für die Aufrechterhaltung des gesteigerten Glucosebedarfs werden in Tumorzellen verstärkt die insulinunabhängigen Glucosetranpsorter GLUT-1 und GLUT-3 exprimiert.
Durch den hohen Glucoseumsatz in Tumorzellen kommt es unweigerlich zu einer
gesteigerten Laktatproduktion und zu einer Erniedrigung des intrazellulären pHWertes.
Substanzen, die den mitochondrialen Stoffwechsel beeinflussen
Rotenon hatte für Keratinozyten den stärksten Effekt und führte zu einer vollständigen ATP-Depletion. 10 μM dieses Inhibitors reduzierten den ATPGehalt
in MDA-MB 468 auf 24 %. MDA-MB 468 = Tumor Zelllinien der weibl. Brust. Alle anderen gestesteten Zellen zeigten nur eine geringe Reaktion auf diese Substanz.
2,4-DNP
führte nur in zwei Tumorzelllinien (MDA-MB 468 und 23132/87) zu einer deutlich Reduktion des ATPGehaltes
Oxythiamin
reduzierte bei der gewählten Konzentration von 100 mM den ATP-Gehalt in benignen Zellen auf nahezu null, wobei die Ergebnisse für Leukozyten inkonsistent waren. Die hier eingesetzten Tumorzellen scheinen in vitro weitaus robuster gegenüber dieser – in der Klinik schon teilweise als Anti-Tumor-Therapeutikum getesteten – Substanz zu sein. Nur bei der Brustkrebszelllinie MDA-MB 468 war der ATP-Gehalt in zwei von drei Exprimenten auf unter 13 % gesunken.
Metformin
eine deutliche ATP-Depletion = Entfernung erreicht. In Keratinozyten kam es zu einer
kompletten ATP-Depletion, alle anderen Zellarten zeigten praktisch kein Ansprechen
auf diese Substanz.
Sorafenib
zu einer 40 - 60 %igen Reduktion des ATP-Gehalts in diesen Zellen. Bei den
benignen Zellen ergaben sich gegensätzliche Effekte. Fibroblasten und Leukozyten
waren relativ resistent gegenüber Sorafenib.
NaDCA = Natriumdichlorazetat
Sollte laut Literatur die Oxidation von Glucose in Tumorzellen stimulieren und somit eine verringerte Milchsäureproduktion bewirken (Bonnet et al. 2007). In MDA-MB 231 und 23132/87 wurde die Milchsäureproduktion durch 100 mM NaDCA am stärksten
gehemmt. Auch in den beiden glykolytischen benignen Zelltypen Fibroblasten und
Keratinozyten war die Produktion von Milchsäure erniedrigt.
Rhodamin 123
Die Wirkung von Rhodamin 123 war ähnlich zu der von 2,4-DNP. Nur in der
Brustkrebs-Zelllinie MDA-MB 468 führte die Behandlung mit Rhodamin zu einer
deutlichen Reduktion im ATP-Gehalt.
Eine hohe Glykolyserate und die damit verbundene hohe Zuckeraufnahme ist
keineswegs ein tumorspezifisches Merkmal. Alle Zellen mit einem hohen
Energiebedarf nutzen sowohl die Glykolyse als auch die mitochondriale Atmung, um ATP zu generieren (Tennant et al. 2009).
Diese Erkenntnis ist ernüchternd, weil hierdurch sowohl glykosereduzierende Bemühungen der Ernährung als auch Aktivierung der Mitochodrien durch 02, den gewünschten Aushungereffekt der TZ nicht gewährleisten. ( Anmerkung des Verfassers )
Die einzelnen Tumorzelllinien unterschieden sich deutlich in ihrer Glucoseaufnahme,
wobei die Magenkarzinomlinie die stärkste aufwies. Ein signifikanter Unterschied war auch zwischen den beiden Brustkrebszelllinien MDA-MB 468 und MDA-MB 231 festzustellen. Bei den benignen Zellen ergab sich ein sehr heterogenes Muster in der Zuckeraufnahme.
Ausblick:
In jüngster Zeit werden in der medizinischen Forschung vermehrt
computergestützte Modelle, sog. in silico-Modelle, eingesetzt, mit denen biologische
Vorgänge am Computer analysiert werden. Für den Tumorstoffwechsel bedeutet
dies, dass auf Grundlage der bekannten Stoffwechselwege Vorhersagen über die
Wirkung von Substanzen die z. B. den Warburgeffekt umkehren, möglich sind. Durch
diese Simulationsmodelle identifizierte Kandidaten werden anschließend in
Zellkulturen auf ihre antitumorale Wirksamkeit getestet, bevor sich aufwendige
Untersuchungen im Tier und klinischen Testreihen anschließen.
Zusammenfassung:
Charakteristisch für viele maligne Tumorzellen ist eine erhöhte Aufnahme von
Glucose und die Bildung großer Mengen Milchsäure (Laktat) auch in Anwesenheit
von Sauerstoff (aerobe Glykolyse, „Warburg Effekt“) und eine verminderte Nutzung
des Zitratzyklus. Als Grund werden Defekte in der mitochondrialen Atmungskette
diskutiert. Aber auch eine durch Onkogene gesteigerte Glykolyserate, die nicht dem
Pasteur-Effekt (verminderte Glykolyserate bei Sauerstoffangebot) unterliegt, könnte
ursächlich sein.
Grüsse
Hans-J.
es ist Zeit die Ernährung differenzierter zu betrachten - einschließlich aller NEM's und die wissenschaftlichen Erkenntnisse danach auszurichten - auf welche Art die Verstoffwechselung bei Tumoren wirkt und wo nicht.
Weiteres dazu nachfolgend:
Besonderheiten des Tumorstoffwechsels - der Warburg-Effekt -
Der deutsche Biochemiker und Arzt, Otto Heinrich Warburg, beschrieb 1923
erstmals, dass Tumorgewebe auch in Anwesenheit von reichlich Sauerstoff einen
ausgeprägten glykolytischen Stoffwechsel und verminderte Nutzung des Zitratzyklus
aufweisen. Warburg nannte diesen Tumormetabolismus „aerobe Glykolyse“. Diese
ist durch eine gesteigerte Aufnahme von Glucose und Abgabe von Milchsäure ins
umgebende Gewebe gekennzeichnet (Warburg und Minami 1923). Eine gesteigerte
aerobe Glykolyse wurde seither in vielen humanen und tierischen Tumorzelllinien
beschrieben (Pedersen 1978, Mazurek et al. 1997, Griguer et al. 2005, Gatenby und
Gillies 2004, Marin-Hernandez et al. 2006, Moreno-Sánchez et al. 2007). Die
Energiegewinnung in Tumorzellen erfolgt jedoch nicht ausschließlich über die aerobe
Glykolyse. Abhängig von Zelltyp und Wachstumsbedingungen gewinnen Krebszellen
unter aeroben Bedingungen bis zu 60 % ihres ATP (Adenosintriphospaht) über
diesen Stoffwechselweg (Nakashima et al. 1984). Weitere Wege der
Energiegewinnung sind wie in allen eukaryoten Zellen die oxidative
Phosphorylierung, die Glutaminolyse und die Oxidation von Fettsäuren.
Weisen Tumorgewebe einen stark glykolytischen Phänotyp auf, zeichnen sie sich
durch eine stark gesteigerte Glukoseaufnahme aus (Warburg et al. 1927). Diese
Eigenschaft nutzt man für die sog. PET (Positron-Emissions-Tomographie), ein
diagnostisches Verfahren zur bildlichen Darstellung von Tumoren und Metastasen.
Hierbei wird den Patienten das Glukoseanalogon 18-Fluorodeoxyglucose appliziert,
welches wie Glukose in die Tumorzellen aufgenommen wird, dort aber nicht weiter
abgebaut werden kann und akkumuliert. Die hierdurch entstehende radioaktiveAufladung des Gewebes kann mit den geeigneten Detektoren bildgebend dargestellt werden. ( F18/FDG )
Für Überleben und Wachstum benötigen Zellen Energie in Form von ATP und NADH
(protonierte Form von Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid) als Reduktionsäquivalent,
welches sie aus dem Abbau von Glucose gewinnen. In der Glykolyse (Abb. 3), nach
ihren Entdeckern auch als Emden-Meyerhof-Weg benannt, wird Glucose zunächst zu
Pyruvat abgebaut. In Anwesenheit von Sauerstoff wird Pyruvat dann in den
Mitochondrien über den Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex zu Acetyl-CoA
verstoffwechselt, welches im Zitratzyklus schließlich zu CO2 abgebaut wird.
Insgesamt beträgt die Energieausbeute je Mol Glucose hierbei 38 Mol ATP. Fehlt
Sauerstoff, so wird Pyruvat im Zytosol durch das Enzym Laktatdehydrogenase in
Glucose.
Andere Arbeiten hingegen zeigen, dass Mitochondrien von Tumorzellen sehr wohl in
ihrer Funktion beeinträchtigt sein können. In mehreren Tumoren (Lunge, Darm,
Brust) wurde nachgewiesen, dass die katalytische Untereinheit der ATP-Synthase,
die β-F1-ATPase, herunterreguliert ist (Cuezva et al. 2002; Isidoro et al. 2005) und
mit einer gesteigerten Glucoseaufnahme korreliert (López-Ríos et al. 2007). Shin et
al. fanden in chemoresistenten Tumorzellen, dass die ATP-Synthese
herunterreguliert ist im Vergleich zu den entsprechenden chemosensitiven Zellen
(Shin et al. 2005). Der ATPase Inhibitory Factor 1 (IF 1), welcher die β-F1-ATPase
hemmt, ist in vielen Tumorgeweben und Tumorzelllinien überexprimiert und trägt zur
Ausbildung des Warburg-Phänotyps in Tumorzellen bei (Sánchez-Cenizo et al.
2010). Feichtinger et al. konnten nachweisen, dass beim Neuroblastom alle
Komponenten der Atmungskette in Mitochondrien herunterreguliert sind aber die
Mitochondrienzahl nicht beeinträchtigt ist (Feichtinger et al. 2010).
Zur Deckung des hohen Glucosebedarfs weisen Tumorzellen eine gesteigerte
Expression von Glucosetransportern auf (Medina und Owen 2002).
In vielen humanen Tumoren ist der Glucosetransporter 1 (GLUT-1)
überexpremiert, was mit einer verstärkten Metastasierung und schlechter Prognose
einhergeht (Alo et al. 2001; Godoy et al. 2006). GLUT-1 erlaubt den Tumorzellen eine insulinunabhängige Zuckeraufnahme auch bei niedrigem Blutglukosespiegel
Der Fructosetransporter 5 zeigte sowohl in Tumorzelllinien als auch in Tumorgewebe
eine starke Expression (Zamora-Leon et al. 1996; Godoy et al. 2006), was darauf
hindeutet, dass neben Glucose auch Fructoseein wichtiges Energiesubstrat für
Tumorzellen darstellt.
Im Ruhezustand liegt die Laktatkonzentration im Blut bei einem bis zwei mmol/l. Eine Trainingsbelastung, die den Laktatkonzentration nicht über zwei mmol/l steigen lässt wird als aerob bezeichnet.
Bei einer Laktatkonzentration zwischen zwei und vier mmol/l, befindet man sich in aerob-anaeroben Grenzbereich. Ab einer Laktatkonzentration von über vier mmol/l beginnt der anaerobe Bereich.
Laktat oder auch Milchsäure entsteht als Nebenprodukt der Energiegewinnung bei intensiven Belastungen.
Wenn vermehrt Laktat gebildet wird, dann ist das immer ein Zeichen dafür, dass die beanspruchte Muskulatur nicht hinreichend Sauerstoff zur Energiefreisetzung nutzen kann und stattdessen Glukose abgebaut wird.
In nachfolgenden wird die Testung bestimmter vielversprechender Substanzen auf bestimmte Tumorzelllinien getestet.
Brustkrebszelllinien MDA-MB 468 und MDA-MB 231,
Metformin:
Erste Hinweise, dass Metformin auch im Menschen eine antitumorale Wirkung hat,
ergaben sich aus der Beobachtung, dass die Tumorinzidenz bei Diabetikern die
Metformin einnahmen, reduziert war (Evans et al. 2005). In einer randomisierten
Studie wurde der präventive Effekt von Metformin auf Entstehung von Darmkrebs
untersucht. In der behandelten Gruppe war die Anzahl der aberranten kryptischen
Foci, ein Maß für ein erhöhtes Darmkrebsrisiko, deutlich zurückgegangen (Hosono et
al. 2010). In vielen klinischen Studien wird Metformin derzeit als Einzelsubstanz aber
auch in Kombination mit Chemotherapie bei verschiedenen Tumorentitäten, u. a.
Brustkrebs, Pankreas- und Prostatakarzinom getestet (www.clinicaltrials.gov).
Sorafenib:
Eine interessante und wirksame Kombinationstherapie fanden Rauch et al.. Sie
untersuchten die Wirkung von Sorafenib auf das Wachstum von Tumorstammzellen
des Pankreaskarzinoms in Mäusen. Sorafenib unterdrückte das Wachstum aber nur
kurzfristig. Die Forscher erklärten sich die Resistenz dadurch, dass Sorafenib den
NF-ƒÈB Signalweg aktiviert. Sulforaphan, ein pflanzlicher Wirkstoff aus der Familie der Kreuzblutler verhinderte die Aktivierung des NF-ƒÈB Signalwegs durch Sorafenib und verstarkte sogar die Wirkung von Sorafenib (Rausch et al. 2010).
Kombination verschiedener Substanzen
In der Literatur ist beschrieben, dass Tumorzellen sowohl die Glykolyse als auch die
oxidative Phosphorylierung nutzen können und damit auch den
Pentosephosphatweg und die Glutaminolyse, um alle Möglichkeiten für optimale
Wachstums- und Vermehrungsbedingungen ausnutzen (Levine und Puzio-Kuter
2010, Gauthier et al. 1990).
Der Fokus dieser Arbeit lag auf der Beeinflussung des Glucosestoffwechsels in
Tumorzellen. Daher wurde untersucht, ob Substanzen der Gruppe 1
(Glykolyseinhibitoren) in Kombination mit Substanzen der Gruppe 2 (Substanzen, die
den mitochondrialen Stoffwechsel beeinflussen).einen synergistischen Effekt auf die
Verminderung des ATP-Gehaltes in Tumorzellen ergeben. Hierdurch könnten die
einzelnen Substanzen in einer niedrigeren Dosierung eingesetzt werden und so
eventuell eine geringere Toxizität gegenüber benignen Zellen erreicht werden.
Nachweis charakteristischer Proteine des Tumorstoffwechsels
Die Physiologie von Tumoren unterscheidet sich grundlegend von normalem
Gewebe. Charakteristisch für das Mikromilieu sind u. a. der verminderte
Sauerstoffgehalt (Hypoxie und Anoxie),
- extrazelluläre Azidose
- Gesteigerte Glykolyse
- hohe Laktatspiegel
- sowie eine unzureichende Vaskularisierung.
-
Für die Aufrechterhaltung des gesteigerten Glucosebedarfs werden in Tumorzellen verstärkt die insulinunabhängigen Glucosetranpsorter GLUT-1 und GLUT-3 exprimiert.
Durch den hohen Glucoseumsatz in Tumorzellen kommt es unweigerlich zu einer
gesteigerten Laktatproduktion und zu einer Erniedrigung des intrazellulären pHWertes.
Substanzen, die den mitochondrialen Stoffwechsel beeinflussen
Rotenon hatte für Keratinozyten den stärksten Effekt und führte zu einer vollständigen ATP-Depletion. 10 μM dieses Inhibitors reduzierten den ATPGehalt
in MDA-MB 468 auf 24 %. MDA-MB 468 = Tumor Zelllinien der weibl. Brust. Alle anderen gestesteten Zellen zeigten nur eine geringe Reaktion auf diese Substanz.
2,4-DNP
führte nur in zwei Tumorzelllinien (MDA-MB 468 und 23132/87) zu einer deutlich Reduktion des ATPGehaltes
Oxythiamin
reduzierte bei der gewählten Konzentration von 100 mM den ATP-Gehalt in benignen Zellen auf nahezu null, wobei die Ergebnisse für Leukozyten inkonsistent waren. Die hier eingesetzten Tumorzellen scheinen in vitro weitaus robuster gegenüber dieser – in der Klinik schon teilweise als Anti-Tumor-Therapeutikum getesteten – Substanz zu sein. Nur bei der Brustkrebszelllinie MDA-MB 468 war der ATP-Gehalt in zwei von drei Exprimenten auf unter 13 % gesunken.
Metformin
eine deutliche ATP-Depletion = Entfernung erreicht. In Keratinozyten kam es zu einer
kompletten ATP-Depletion, alle anderen Zellarten zeigten praktisch kein Ansprechen
auf diese Substanz.
Sorafenib
zu einer 40 - 60 %igen Reduktion des ATP-Gehalts in diesen Zellen. Bei den
benignen Zellen ergaben sich gegensätzliche Effekte. Fibroblasten und Leukozyten
waren relativ resistent gegenüber Sorafenib.
NaDCA = Natriumdichlorazetat
Sollte laut Literatur die Oxidation von Glucose in Tumorzellen stimulieren und somit eine verringerte Milchsäureproduktion bewirken (Bonnet et al. 2007). In MDA-MB 231 und 23132/87 wurde die Milchsäureproduktion durch 100 mM NaDCA am stärksten
gehemmt. Auch in den beiden glykolytischen benignen Zelltypen Fibroblasten und
Keratinozyten war die Produktion von Milchsäure erniedrigt.
Rhodamin 123
Die Wirkung von Rhodamin 123 war ähnlich zu der von 2,4-DNP. Nur in der
Brustkrebs-Zelllinie MDA-MB 468 führte die Behandlung mit Rhodamin zu einer
deutlichen Reduktion im ATP-Gehalt.
Eine hohe Glykolyserate und die damit verbundene hohe Zuckeraufnahme ist
keineswegs ein tumorspezifisches Merkmal. Alle Zellen mit einem hohen
Energiebedarf nutzen sowohl die Glykolyse als auch die mitochondriale Atmung, um ATP zu generieren (Tennant et al. 2009).
Diese Erkenntnis ist ernüchternd, weil hierdurch sowohl glykosereduzierende Bemühungen der Ernährung als auch Aktivierung der Mitochodrien durch 02, den gewünschten Aushungereffekt der TZ nicht gewährleisten. ( Anmerkung des Verfassers )
Die einzelnen Tumorzelllinien unterschieden sich deutlich in ihrer Glucoseaufnahme,
wobei die Magenkarzinomlinie die stärkste aufwies. Ein signifikanter Unterschied war auch zwischen den beiden Brustkrebszelllinien MDA-MB 468 und MDA-MB 231 festzustellen. Bei den benignen Zellen ergab sich ein sehr heterogenes Muster in der Zuckeraufnahme.
Ausblick:
In jüngster Zeit werden in der medizinischen Forschung vermehrt
computergestützte Modelle, sog. in silico-Modelle, eingesetzt, mit denen biologische
Vorgänge am Computer analysiert werden. Für den Tumorstoffwechsel bedeutet
dies, dass auf Grundlage der bekannten Stoffwechselwege Vorhersagen über die
Wirkung von Substanzen die z. B. den Warburgeffekt umkehren, möglich sind. Durch
diese Simulationsmodelle identifizierte Kandidaten werden anschließend in
Zellkulturen auf ihre antitumorale Wirksamkeit getestet, bevor sich aufwendige
Untersuchungen im Tier und klinischen Testreihen anschließen.
Zusammenfassung:
Charakteristisch für viele maligne Tumorzellen ist eine erhöhte Aufnahme von
Glucose und die Bildung großer Mengen Milchsäure (Laktat) auch in Anwesenheit
von Sauerstoff (aerobe Glykolyse, „Warburg Effekt“) und eine verminderte Nutzung
des Zitratzyklus. Als Grund werden Defekte in der mitochondrialen Atmungskette
diskutiert. Aber auch eine durch Onkogene gesteigerte Glykolyserate, die nicht dem
Pasteur-Effekt (verminderte Glykolyserate bei Sauerstoffangebot) unterliegt, könnte
ursächlich sein.
Grüsse
Hans-J.
Kommentar