Dutasteride – AVODART® Part-II (Doc Myers [2])
Avodart im Detail:
OK, heute wollen wir mal in den Zusammenhang von Dihydrotestosteron (DHT) und Avodart eintauchen. Dies, da es eine Menge von falschen Vorstellungen diesbezüglich gibt. Das Ziel von Avodart ist es die Umwandlung von Testosteron in Dihydrotestosteron zu verringern. Das ist die Aufgabe, mehr nicht! Dihydrotestosteron kann man testen lassen. Man kann also die Wirksamkeit von Avodart durch Messen des Dihydrotestosteronwertes überprüfen. Ich habe keine Ahnung, warum die Leute das nicht machen, aber es wird eher selten durchgeführt. Auch kenne ich kein PCA-Zentrum, das bei Avodart Therapie den Dihydrotestosteronwert überprüft.
Avodart wirkt auch nicht bei Jedem, so etwa bei 90 bis 95% der Patienten. Das bedeutet, dass bei einem von 20 Patienten Avodart nicht wirkt! Es ist ein relativ günstiges Medikament und man kann leicht rausfinden ob es wirkt, einfach den Dihydrotestosteronwert bestimmen lassen, das sollte klar sein. Das gilt natürlich auch für Proscar® (Finasteride), wobei Proscar nur bei etwa 70% der Patienten wirkt. Ich lasse bei allen meinen Patienten unter Avodart den DHT Wert bestimmen. Wirklich erstaunlich ist, dass Lupron und vergleichbare Medikamente zwar Testosteron aber nicht zwangsläufig auch DHT senken. Der Mechanismus zur Umwandlung von Testosteron zu DHT kann sich an den niedrigen Testosteronwert anpassen, somit bleibt DHT praktisch unverändert.
Ich schildere mal eine Anekdote: bei einem Patienten von mir unter Lupron verstärkte sich seine Glatzenbildung [DHT↑], die zuvor unter Proscar zurückgegangen war [DHT↓]. Das belegt, dass Lupron zwar das Testosteron, aber nicht das DHT absenken kann. Ich weiß es nicht mehr genau, aber sein DHT Wert war irgendwo bei 45[ng/dl]. Nachdem er wieder Proscar einnahm, verringerte sich seine Glatzenbildung. So was kann man nur beobachten, wenn man die DHT Werte überprüft.
Warum ist DHT ein therapeutisches Ziel? Jetzt kommen wir zur Wissenschaft. Der Andogenrezeptor (AR) bindet mit DHT. Dieser Komplex dringt in den Kern der Zelle ein und bindet dort an die DNA, wodurch die dort kodierten Transcription Factors die Gen-Expression beeinflussen, wodurch Proteine und Botenstoffe exprimiert werden, die den Krebs wachsen lassen. Genaugenommen dimerisiert (Paarbildung) der DHT-AR Komplex und dieser Dimer dockt am Androgene-Response-Element der DNA an. Nochmal, es ist DHT, nicht Testosteron selbst, das die Wirkung vermittelt. [Der aktivierte AR kann aber auch ohne DNA Bindung Wirkung besitzen, z.B. in Muskeln, aber auch bei PCA]
Innerhalb der Krebszellen, unabhängig vom Serumlevel, ist es das DHT, was bewirkt, ob der Krebs wächst oder nicht, also Hormonsensitiv ist. Kommen wir zu einem neuen Medikament, Zytiga®, welches die Synthese von Testosteron sehr nachhaltig blockiert. In der Zelle existieren eine Reihe von Vorstufen wie Progesteron und Pregnenolon, deren Umwandlung zu Testosteron durch Zytiga sehr wirksam geblockt werden. Was passiert denn nun wenn Zytiga nicht mehr wirkt? Ein Mechanismus ist, dass DHEA direkt zu DHT umgewandelt wird, ohne den Zwischenschritt über Testosteron zu gehen. Aber der letzte Schritt kann weiterhin durch Avodart geblockt werden! Avodart blockiert einen der wichtigsten Alternativwege bei Zytigaversagen.
Es gibt immer noch zu wenige Ärzte, die auf DHT fokussiert sind. Viele Aspekte einer modernen Hormonblockade hängen damit zusammen. Sie verstehen nicht die Wissenschaft, oder erkennen sie nicht an. Da ich eigentlich ein Pharmakologe bin, bin ich immer am Stoffwechsel interessiert. Avodart wird durch das Enzym CYP3A4 abgebaut. Menschen können normale, aber auch hohe oder niedrige Werte dieses Enzyms haben. Abhängig davon wird Avodart mehr oder weniger schnell abgebaut. Beobachte ich, dass eine Avodart Kapsel pro Tag nicht ausreichend wirksam ist, den DHT Wert abzusenken, ist eine Option Avodart mit Grapefruitsaft einzunehmen.
Zweitens habe ich gesehen, dass die Umwandlung von Testosteron in DHT enorm unterschiedlich ausfällt. Bei manchen kaum ausgeprägt, bei anderen zu viel. Der Normbereich von DHT ist 30-60ng/dl. Ich habe Patienten wo die ganze Familie erhöhte DHT Werte besitzt. Selbst bin auch ich ein extremes Beispiel, mein DHT Wert variiert zwischen 250 und 300ng/dl. Ich benötigte 2 Avodart Kapseln zusammen mit Grapefruitsaft um DHT unter 5ng/dl zu bekommen, was mein Ziel wäre. Also nochmal ein Beispiel, wie wichtig es ist die Details zu beachten.
Der letzte Punkt, den ich ansprechen will ist, dass Avodart eine Halbwertszeit von 5 bis 6 Wochen hat. Nimmt man eine Kapsel, steigt der Wert an um in 5 bis 6 Wochen auf die Hälfte zu fallen. Als Pharmakologe weiß ich, dass es etwa 5 Halbwertszeiten dauert, bis konstante Serumwerte erreicht werden. Bei einer Kapsel am Tag dauert es Monate um einen stabilen Serumwert zu bekommen. Man kann das abkürzen, wenn man die ersten Tage z.B. 3 Kapseln pro Tag nimmt. Wenn man darauf angewiesen ist, DHT schnell abzusenken, ist das der Weg. Ein Vorteil der langen Halbwertszeit ist, dass, wenn mal eine Kapsel vergisst, sich der Serumwert kaum ändert. Man könnte auch alle Avodart Kapseln der Woche am Sonntag nehmen, ohne einen Unterschied im Serumwert zur täglichen Einnahme zu erkennen. Wir beginnen immer mit einer Kapsel pro Tag, justieren das anhand des gemessenen DHT Wertes, und wenn DHT entsprechend niedrig ist, also unter 5ng/dl, reduzieren wir die Dosis, um die niedrigste erforderliche Dosis herauszufinden. Durchschnittlich reichen 2 bis 3 Kapseln pro Woche. Ich habe auch einige Patienten, da reicht eine Kapsel pro Woche. Das spart natürlich enorm viel Geld. Avodart kann die Libido reduzieren und zu Brustschwellungen führen. Das tritt bei reduzierten Dosen viel seltener auf.
Noch ein Wort zu den Nebenwirkungen, was sollte man erwähnen? Da Avodart die Umwandlung von Testosteron in Dihydrotestosteron blockiert, steigt der Testosteronwert an! Um etwa 25%, manchmal noch mehr. Das reichlich vorhandene Testosteron wird vermehrt in Östrogen umgewandelt, was Brustschwellungen verursachen könnte. Es ist aber relativ einfach das zu behandeln. Medikamente wie Arimidex [Wirkstoff Anastrozol] verhindern die Umwandlung von Testosteron in Östrogen. Eine halbe Kapsel pro Tag ist meist ausreichend. In diesem Fall beobachten wir die Östrogenwerte und justieren die Arimidex Medikation so, dass der Östrogenwert im Normbereich bleibt. Man kann auch einen Östrogenrezeptor Antagonist einsetzen. Tamoxifen z.B. bewirkt das Gleiche.
Ein Ansatz den ich gerne mache ist die Unterdrückung von Östrogen und Prolaktin. Man kann Prolaktin mit Cabergolin [Dostinex] runter bekommen. Ein halbes mg 2 bis 3 mal die Woche. Cabergolin verstärkt auch noch die Libido. [Prolaktin Normwert 2-18ng/ml, Zielwert bei ADT <=5ng/ml] So, das sind mal ein paar Details zu Avodart. Ich denke, wir haben da ein sehr ausgeklügeltes Konzept.
Dankeschön.
Eigene Anmerkungen:
Nicht unerwähnt möchte ich die sehr effektive Absenkung von DHT durch eine Estradiol+Dexamethason Kombination lassen. Möglicherweise profitieren besonders TMPRSS2:ERG Mutationen von solch einer Therapie, das ist aber erstmal nur eine Vermutung und ein anderes Thema [3]:
Avodart/Dutasteride Generika sollten Ende 2015 verfügbar sein, bis dahin müssen gesetzlich Versicherte leider eine Zuzahlung leisten, oder es erst mal mit Finasteride versuchen (Halbwertzeit 6~8h!).
That's all for today folks.
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[1]: Schröder & Kollegen, Dutasteride Treatment Over 2 Years Delays Prostate-specific Antigen Progression in Patients with Biochemical Failure After Radical Therapy for Prostate Cancer
[2]: Myers, Avodart In Depth
[3]: cancerresearchuk, Prostate cancer and oestrogen – another piece of the jigsaw?
Avodart im Detail:
OK, heute wollen wir mal in den Zusammenhang von Dihydrotestosteron (DHT) und Avodart eintauchen. Dies, da es eine Menge von falschen Vorstellungen diesbezüglich gibt. Das Ziel von Avodart ist es die Umwandlung von Testosteron in Dihydrotestosteron zu verringern. Das ist die Aufgabe, mehr nicht! Dihydrotestosteron kann man testen lassen. Man kann also die Wirksamkeit von Avodart durch Messen des Dihydrotestosteronwertes überprüfen. Ich habe keine Ahnung, warum die Leute das nicht machen, aber es wird eher selten durchgeführt. Auch kenne ich kein PCA-Zentrum, das bei Avodart Therapie den Dihydrotestosteronwert überprüft.
Avodart wirkt auch nicht bei Jedem, so etwa bei 90 bis 95% der Patienten. Das bedeutet, dass bei einem von 20 Patienten Avodart nicht wirkt! Es ist ein relativ günstiges Medikament und man kann leicht rausfinden ob es wirkt, einfach den Dihydrotestosteronwert bestimmen lassen, das sollte klar sein. Das gilt natürlich auch für Proscar® (Finasteride), wobei Proscar nur bei etwa 70% der Patienten wirkt. Ich lasse bei allen meinen Patienten unter Avodart den DHT Wert bestimmen. Wirklich erstaunlich ist, dass Lupron und vergleichbare Medikamente zwar Testosteron aber nicht zwangsläufig auch DHT senken. Der Mechanismus zur Umwandlung von Testosteron zu DHT kann sich an den niedrigen Testosteronwert anpassen, somit bleibt DHT praktisch unverändert.
Ich schildere mal eine Anekdote: bei einem Patienten von mir unter Lupron verstärkte sich seine Glatzenbildung [DHT↑], die zuvor unter Proscar zurückgegangen war [DHT↓]. Das belegt, dass Lupron zwar das Testosteron, aber nicht das DHT absenken kann. Ich weiß es nicht mehr genau, aber sein DHT Wert war irgendwo bei 45[ng/dl]. Nachdem er wieder Proscar einnahm, verringerte sich seine Glatzenbildung. So was kann man nur beobachten, wenn man die DHT Werte überprüft.
Warum ist DHT ein therapeutisches Ziel? Jetzt kommen wir zur Wissenschaft. Der Andogenrezeptor (AR) bindet mit DHT. Dieser Komplex dringt in den Kern der Zelle ein und bindet dort an die DNA, wodurch die dort kodierten Transcription Factors die Gen-Expression beeinflussen, wodurch Proteine und Botenstoffe exprimiert werden, die den Krebs wachsen lassen. Genaugenommen dimerisiert (Paarbildung) der DHT-AR Komplex und dieser Dimer dockt am Androgene-Response-Element der DNA an. Nochmal, es ist DHT, nicht Testosteron selbst, das die Wirkung vermittelt. [Der aktivierte AR kann aber auch ohne DNA Bindung Wirkung besitzen, z.B. in Muskeln, aber auch bei PCA]
Innerhalb der Krebszellen, unabhängig vom Serumlevel, ist es das DHT, was bewirkt, ob der Krebs wächst oder nicht, also Hormonsensitiv ist. Kommen wir zu einem neuen Medikament, Zytiga®, welches die Synthese von Testosteron sehr nachhaltig blockiert. In der Zelle existieren eine Reihe von Vorstufen wie Progesteron und Pregnenolon, deren Umwandlung zu Testosteron durch Zytiga sehr wirksam geblockt werden. Was passiert denn nun wenn Zytiga nicht mehr wirkt? Ein Mechanismus ist, dass DHEA direkt zu DHT umgewandelt wird, ohne den Zwischenschritt über Testosteron zu gehen. Aber der letzte Schritt kann weiterhin durch Avodart geblockt werden! Avodart blockiert einen der wichtigsten Alternativwege bei Zytigaversagen.
Es gibt immer noch zu wenige Ärzte, die auf DHT fokussiert sind. Viele Aspekte einer modernen Hormonblockade hängen damit zusammen. Sie verstehen nicht die Wissenschaft, oder erkennen sie nicht an. Da ich eigentlich ein Pharmakologe bin, bin ich immer am Stoffwechsel interessiert. Avodart wird durch das Enzym CYP3A4 abgebaut. Menschen können normale, aber auch hohe oder niedrige Werte dieses Enzyms haben. Abhängig davon wird Avodart mehr oder weniger schnell abgebaut. Beobachte ich, dass eine Avodart Kapsel pro Tag nicht ausreichend wirksam ist, den DHT Wert abzusenken, ist eine Option Avodart mit Grapefruitsaft einzunehmen.
Zweitens habe ich gesehen, dass die Umwandlung von Testosteron in DHT enorm unterschiedlich ausfällt. Bei manchen kaum ausgeprägt, bei anderen zu viel. Der Normbereich von DHT ist 30-60ng/dl. Ich habe Patienten wo die ganze Familie erhöhte DHT Werte besitzt. Selbst bin auch ich ein extremes Beispiel, mein DHT Wert variiert zwischen 250 und 300ng/dl. Ich benötigte 2 Avodart Kapseln zusammen mit Grapefruitsaft um DHT unter 5ng/dl zu bekommen, was mein Ziel wäre. Also nochmal ein Beispiel, wie wichtig es ist die Details zu beachten.
Der letzte Punkt, den ich ansprechen will ist, dass Avodart eine Halbwertszeit von 5 bis 6 Wochen hat. Nimmt man eine Kapsel, steigt der Wert an um in 5 bis 6 Wochen auf die Hälfte zu fallen. Als Pharmakologe weiß ich, dass es etwa 5 Halbwertszeiten dauert, bis konstante Serumwerte erreicht werden. Bei einer Kapsel am Tag dauert es Monate um einen stabilen Serumwert zu bekommen. Man kann das abkürzen, wenn man die ersten Tage z.B. 3 Kapseln pro Tag nimmt. Wenn man darauf angewiesen ist, DHT schnell abzusenken, ist das der Weg. Ein Vorteil der langen Halbwertszeit ist, dass, wenn mal eine Kapsel vergisst, sich der Serumwert kaum ändert. Man könnte auch alle Avodart Kapseln der Woche am Sonntag nehmen, ohne einen Unterschied im Serumwert zur täglichen Einnahme zu erkennen. Wir beginnen immer mit einer Kapsel pro Tag, justieren das anhand des gemessenen DHT Wertes, und wenn DHT entsprechend niedrig ist, also unter 5ng/dl, reduzieren wir die Dosis, um die niedrigste erforderliche Dosis herauszufinden. Durchschnittlich reichen 2 bis 3 Kapseln pro Woche. Ich habe auch einige Patienten, da reicht eine Kapsel pro Woche. Das spart natürlich enorm viel Geld. Avodart kann die Libido reduzieren und zu Brustschwellungen führen. Das tritt bei reduzierten Dosen viel seltener auf.
Noch ein Wort zu den Nebenwirkungen, was sollte man erwähnen? Da Avodart die Umwandlung von Testosteron in Dihydrotestosteron blockiert, steigt der Testosteronwert an! Um etwa 25%, manchmal noch mehr. Das reichlich vorhandene Testosteron wird vermehrt in Östrogen umgewandelt, was Brustschwellungen verursachen könnte. Es ist aber relativ einfach das zu behandeln. Medikamente wie Arimidex [Wirkstoff Anastrozol] verhindern die Umwandlung von Testosteron in Östrogen. Eine halbe Kapsel pro Tag ist meist ausreichend. In diesem Fall beobachten wir die Östrogenwerte und justieren die Arimidex Medikation so, dass der Östrogenwert im Normbereich bleibt. Man kann auch einen Östrogenrezeptor Antagonist einsetzen. Tamoxifen z.B. bewirkt das Gleiche.
Ein Ansatz den ich gerne mache ist die Unterdrückung von Östrogen und Prolaktin. Man kann Prolaktin mit Cabergolin [Dostinex] runter bekommen. Ein halbes mg 2 bis 3 mal die Woche. Cabergolin verstärkt auch noch die Libido. [Prolaktin Normwert 2-18ng/ml, Zielwert bei ADT <=5ng/ml] So, das sind mal ein paar Details zu Avodart. Ich denke, wir haben da ein sehr ausgeklügeltes Konzept.
Dankeschön.
Eigene Anmerkungen:
Nicht unerwähnt möchte ich die sehr effektive Absenkung von DHT durch eine Estradiol+Dexamethason Kombination lassen. Möglicherweise profitieren besonders TMPRSS2:ERG Mutationen von solch einer Therapie, das ist aber erstmal nur eine Vermutung und ein anderes Thema [3]:
...they found that TMPRSS2:ERG – this abnormal gene that’s involved in half of all prostate cancers, cancers that tend to be aggressive and spread – seems to be able to be switched off by chemicals that turn on ERß and turn off ERa. And switching off TMPRSS2:ERG seems to stop prostate cancer cells in their tracks – at least in the lab...
That's all for today folks.
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[1]: Schröder & Kollegen, Dutasteride Treatment Over 2 Years Delays Prostate-specific Antigen Progression in Patients with Biochemical Failure After Radical Therapy for Prostate Cancer
[2]: Myers, Avodart In Depth
[3]: cancerresearchuk, Prostate cancer and oestrogen – another piece of the jigsaw?
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