starker psa anstieg nach op und bestrahlung

[RalfDm]

Von diesem Unterschied habe ich noch nicht gelesen. Wenn Hormonresistenz in der Leitlinie oder dem Basiswissen erwähnt wird, so ist das ein anderer Begriff für Kastrationsresistenz.

Das ist auch mein Verständnis.

Ralf

[hartmuth]

Von diesem Unterschied habe ich noch nicht gelesen. Wenn Hormonresistenz in der Leitlinie oder dem Basiswissen erwähnt wird, so ist das ein anderer Begriff für Kastrationsresistenz.

Nach der Kastrationsresistenz spricht man jeweils von Resistenz gegen Abirateron, Enzalutamid, Docetaxel oder Cabazitaxel.

Georg, den Unterschied nicht zu machen wäre unpräzise und dem Sachverhalt nicht angemessen. Ein kastrationsresistentes Prostatakarzinom kann durchaus noch hormonsensibel sein und diesen Status als hormonresistent zu bezeichnen ist schlicht falsch. Wie soll den etwas gleichzeitig hormonsensibel und hormonresistent sein?
Ich merke sehr wohl, dass die Literatur in dem Punkt sehr unpräzise und deshalb schlampig mit den Begriffen umgeht. Dies merken auch andere Autoren. Z.B.

„Wir haben heute neue Therapiemöglichkeiten beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom, die das ergänzen, was bis vor Kurzem zur Verfügung stand, nämlich nur die lokale Therapie und anschließend die Hormontherapie“, sagt Univ.-Prof. Dr. Gero Kramer, Universitätsklinik für Urologie, Wien. Das kastrationsresistente Prostatakarzinom ist definiert durch einen Serum-Testosteron im Kastrationsbereich (2cm (Mottet et al., Eur Urol 2011).
Kastrationsresistenz kann allerdings nicht mit Hormonresistenz gleichgesetzt werden“, betont Kramer.

(zitiert in MMA, Cinicum Urologie 2/2013, Bericht "1. Fachtagung Prostatakarzinom", Wien 22.3.2013)

Mir sind hie und da auch andere Arbeiten begegnet, die beide Begriffe bewußt nicht gleichsetzen.

[hartmuth]

Nochmal zu den aufgekommenen unterschiedlichen Begriffsverständnissen, die für mich irritierend sind.

Man muß konzedieren, Ralf und Georg, die Begrifflichkeit in der Fachliteratur ist so, wie ihr das benannt habt, wobei der Begriff Hormonresistenz als veralteter Begriff eher vermieden wird. Von daher euer Einwand gegen meine Interpretation gerechtfertigt.
Aber ich bleibe bei meiner Hervorhebung der sachlichen Differenz, die zum Ergebnis kommen muß, dass der Begriff Kastrationsresistenz, wie er angewandt wird, veraltet ist und die Begrifflichkeit einer Erneuerung bedarf, die dem Sachverhalt entspricht. Auch nach Erreichen der Kastrationsresistenz im definierten Sinne kann der Tumor nach wie vor hormonsensibel sein. Jedenfalls wird nach wie vor das Tumorwachstum über unterschiedlichste Mechanismen durch den Androgen-Rezeptor vermittelt. Sonst würde Abiraterone z.B. gar nicht wirken.

Den Unterschied über das Begriffspaar Kastrationsresistenz und Hormonresistenz abzubilden, war von mir ziemlich eigenwillig, wenngleich unbeabsichtigt, da ich die Begrifflichkeit mit dem Aufkommen der neuen Medikamtente um 2013 in notwendig neuer Sicht so verstanden hatte. Ich halte sie nach wie vor präziser wie das, was die gängige Begrifflichkeit ist. Aber man sollte sich an das halten, was gängige Terminologie ist.

Abschließend sei noch darauf hingewiesen, dass wir vielleicht mit einer Änderung und Präzisierung der Begrifflichkeit rechnen dürfen. Das DKFZ hat 1918 einen Artikel mit der Überschrift „Ist der Begriff ‚kastrationsresistentes‘ Prostatakarzinom noch zeitgemäß?“ verfasst, in dem es heißt:

Während es beispielsweise Patienten gibt, deren Tumor lediglich auf den klassischen Hormonentzug nicht mehr anspricht, gibt es andere, bei denen auch die modernen hormonellen Therapiestrategien nicht mehr greifen. Beide gehören der Gruppe der kastrationsresistenten Prostatakarzinom-Patienten an, ihre Prognose kann sich aber grundlegend unterscheiden. Es ist also gut nachzuvollziehen, dass "Kastrationsresistenz" – wortwörtlich genommen – nicht mehr zur aktuellen Vielfalt der individuellen Krankheitssituationen passt. Diese Meinung vertritt auch eine internationale Prostatakrebs-Expertengruppe, die kürzlich einen Fachartikel zu diesem Thema publiziert hat1. Die Experten plädieren dafür, diesen traditionsreichen Fachbegriff zu verlassen. Die Strategie der Zukunft sollte stattdessen sein, präzise nach Subgruppen zu stratifizieren und auch entsprechend zu benennen.

War ein netter Versuch von mir, dem vorzugreifen unter Rettung altbekannter Begrifflichkeiten. Habt mich erwischt.

[Georg_]

Ich glaube, was Prof. Kramer hier meint ist, dass zwar Leuprorelin & Co nicht mehr wirken und damit Kastrationsresistenz eingetreten ist. Aber Abirateron und Enzalutamid wirken noch gut, obwohl sie auch nur, wie Leuprorelin, den Androgen-Rezeptor adressieren. Sie machen das aber noch effektiver als Leuprorelin und daher wirkt diese Art der Hormontherapie. Es ist also nicht eine generelle Hormonresistenz eingetreten, sondern nur eine Resistenz bei einer Absenkung des Testosterons auf "lediglich" unter 20 ng/dl. Nach Leitlinien würde sogar eine Absenkung unter 50 ng/dl für Kastrationsresistenz reichen.

Aber der Begriff der Hormonresistenz für eine Resistenz nach Abirateron ist nicht geläufig.

P.S. Ich lese erst jetzt Deinen Beitrag. Es ist richtig, durch die neuen Medikamente hat man jetzt eine mehrstufige Kastrationsresistenz und man könnte neue Begriffe dafür finden. Aber z.B. "Resistenz gegen Abirateron" zu sagen ist ziemlich klar. Danach wirkt ja Xtandi noch etwas und bei einer BAT (bipolare ADT) als Zwischenschritt soll es sogar recht lange wirken (Transformer Studie). https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200....15_suppl.5517

[adam 60]

Hallo mal,

Aber Abirateron und Enzalutamid wirken noch gut, obwohl sie auch nur, wie Leuprorelin, den Androgen-Rezeptor adressieren. Sie machen das aber noch effektiver als Leuprorelin und daher wirkt diese Art der Hormontherapie. Es ist also nicht eine generelle Hormonresistenz eingetreten, sondern nur eine Resistenz bei einer Absenkung des Testosterons auf "lediglich" unter 20 ng/dl. Nach Leitlinien würde sogar eine Absenkung unter 50 ng/dl für Kastrationsresistenz reichen.

also ich würde mal das so sagen : die Hormonresistenz fängt an bei steigendem PSA unter Leuprorelin +Abirateron oder Enzalutamid.
was passiert eigentlich bei dem hohen PSA Abfall ,von 11,3 ng/ml auf 0,013 ng/ml mit den PK Zellen ? gehen die in die Apoptose ? (PSA Absenkung um 98,8 %)
das gleiche war ja schon mal bei der Logenbestrahlung 2010 ,da wurde auch der Wert 0,013 ng/ml erreicht. dann gings wieder aufwärts mit 90 Tagen Verdoppelung.
diese Frage beschäftigt mich auch noch : der Prof.Baum hat mir ein PSMA PET CT angeboten. er sagte die PSMA Anreicherung auf meinem letzten PET von 2019 bei PSA 7 ng/ml wäre gut.
man könnte jetzt noch mal schauen was es zu sehen gibt und wie die Entwicklung ist.
hier wurde ja auch schon geschrieben das diese Untersuchung nur bei höheren PSA Werten sinnvoll ist.
nun ja Fragen von einem von einem der was weiß, aber scheinbar doch nicht soviel.
freue mich jedenfalls das es im Moment so ist wie es ist.

Gruß
Adam

[Georg_]

Adam,

bei Dir ist die Kastrationsresistenz bereits Mitte 2019 eingetreten, nämlich steigende PSA Werte, die 2,0 ng/ml überschritten haben. Bei Dir wird irgendwann eine Resistenz gegen Abirateron eintreten. Wenn alle Zellen in Apoptose gehen würden, wärst Du ja kuriert. Ich gehe davon aus, dass ein Teil der Tumorzellen abstirbt, ein Teil nicht mehr weiter wächst, sondern abwartet und ein resistenter Teil jetzt weiter wächst. Wie groß diese Teile sind dürfte individuell verschieden sein.

Prof. Baum macht gerne ein PSMA PET/CT, er muss ja auch etwas verdienen. Solange Du Abirateron nimmst, wird der PSA Wert niedrig sein und es ist schwer vorherzusehen, wieviel man sieht. Man kann durchaus von der Anreichung in 2019 ausgehen und abschätzen, dass die Anreicherung um ca. 30% reduziert wurde, durch Abirateron. PSA und PSMA sind nicht 1:1 in Relation. Das PSMA geht nicht so weit herunter wie der PSA Wert. Damit würde man bei Dir immer noch etwas sehen. Aber zu klären ist, ob die Kasse die anschließende Lu177 Therapie dann auch bezahlt.

Wenn Du keine Hormontherapie machen würdest, wäre ein PSA Wert von unter 0,5 ng/ml in der Regel zu niedrig. Aber Du machst Hormontherapie.

Georg

[hartmuth]

(...)
also ich würde mal das so sagen : die Hormonresistenz fängt an bei steigendem PSA unter Leuprorelin +Abirateron oder Enzalutamid.

Ja, so würde ich das auch sehen, aber dies will der offizielle Sprachgebrauch so nicht verwenden.

Zu deiner anderen Frage: Ich denke, dass die modernen hormonellen Präparate einen erheblichen Teil der Krebszellen in die Apoptose schicken und das Tumorvolumen dramatisch verkleinern können. Auf jeden Fall mehr als die traditionellen ADT-Medikamente. Eine interessante randomisierte PhaseII-Studie hierzu wurde dazu 2012 auf der ASCO vorgestellt.
Dabei wurde 12 und 24 Wochen lang neoadjuvant vor einer RP Abiraterone plus Leuprolelin verabreicht. Die Patienten waren alle im Hochrisikostadium. Hinterher wurde das Resektat pathologisch untersucht. Bei 10% wurde kein Krebs mehr gefunden, also pT0. Bei 24% wurde „nahezu“ kein Krebs mehr gefunden (<5mm). Nur noch 48% hatten einen pT3. Es war dies zwar nur eine Kleinstudie, aber die Ergebnisse waren beeindruckend.
Adam, noch ein wenig zuwarten und dann mit einem PSMA PET/CT schauen, was noch zu sehen ist.

Eine Anmerkung am Rande: Für mich sind die Ergebnisse dieser Studie eigentlich ein Anhaltspunkt, dass es Patientengruppen mit lokalisiertem PK geben könnte, die durch eine moderne ADT entgegen dem Dogma geheilt werden könnten.

[hartmuth]

Adam,
bei Dir ist die Kastrationsresistenz bereits Mitte 2019 eingetreten, nämlich steigende PSA Werte, die 2,0 ng/ml überschritten haben.

Georg, der nahezu permanente PSA-Anstieg unter ADT sieht sehr nach Kastrationsresistenz aus. Andererseits lag das Testosteron nie auf Kastrationsniveau, sondern mit 0,8 ng/ml und mehr erheblich darüber. Die traditionellen Androgenblocker haben allesamt nicht gewirkt, warum auch immer. Kann man das bei der Beurteilung außer Acht lassen?

[Georg_]

Hartmut,

im Umkehrschluss würde das bedeuten, dass Adam nie kastrationsresistent ohne Abirateron werden kann. Ich denke man sollte trotz der Testosteronwerte von einer Kastrationsresistenz ausgehen. Das bedeutet für Adam nur, dass er mehr Möglichkeiten für Medikamente und Therapien hat. Eine Lu177 Therapie ohne Kastrationsresistenz wird die Kasse nie bezahlen.

Georg

[hartmuth]

im Umkehrschluss würde das bedeuten, dass Adam nie kastrationsresistent ohne Abirateron werden kann.

Ja, man kann sich auch um die Kastrationsresistenz drücken, indem man eine untaugliche ADT macht... Dem Krebs ist es egal, ob er als kastrationsresistenter oder hormonsensibler wächst. Das Unheil kommt in jedem Falle. Ist bei Adam sicherlich auch (oder nur) eine akademische Frage...

Ich denke man sollte trotz der Testosteronwerte von einer Kastrationsresistenz ausgehen. Das bedeutet für Adam nur, dass er mehr Möglichkeiten für Medikamente und Therapien hat. Eine Lu177 Therapie ohne Kastrationsresistenz wird die Kasse nie bezahlen.

Genau das ist jetzt wichtiger.

[Georg_]

Eine interessante randomisierte PhaseII-Studie hierzu wurde dazu 2012 auf der ASCO vorgestellt. Dabei wurde 12 und 24 Wochen lang neoadjuvant vor einer RP Abiraterone plus Leuprolelin verabreicht. Die Patienten waren alle im Hochrisikostadium.

In Australien macht man bei Patienten mit hohem Risiko im Rahmen der #LuTectomy Studie eine Lu177 Therapie vor der Prostataoperation. Bin gespannt, was die Ergebnisse sind.

Quelle: https://twitter.com/DrMHofman/status...50698049515526

Hier ist noch ein Video mit Prof. Murphy, der diese Studie darin vorstellt: https://www.youtube.com/watch?v=MncIjoFgO4A

[Georg_]

Hartmut,

über die von Dir zitierte Studie ist noch ein ausführlicherer Bericht erschienen: https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2013.53.4578 Darin wird als Ergebnis nur mitgeteilt, das sich auf Grund der neoadjuvanten Therapie weniger Testosteron in der Prostata befunden hat: "LHRHa plus AA treatment suppresses tissue androgens more effectively than LHRHa alone." Das Ergebnis überrascht mich nicht.

Zu den von Dir erwähnten Ergebnissen heißt es: "The trial was not powered to compare pathology outcomes between 12 and 24 weeks of AA treatment. A minority of participants, including some with Gleason score 8 to 10 and baseline T3 staging, had marked tumor regression with 10% pCR and 14% with 1- to 5-mm residual tumor in the LHRHa plus 24-week AA group. In addition, the positive margin rate was 10% in the LHRHa plus 24-week AA group compared with 19% in the LHRHa plus 12-week AA group." Es fehlte einfach eine Kontrollgruppe, die ohne ADT operiert wurde. Die wäre ja nicht so schwierig zu rekrutieren gewesen, denn das machen ja unzählig viele Betroffene.

Grundsätzlich lässt die ADT den Tumor schrumpfen, das kann man mit bildgebenden Verfahren sehen. Meine Zunge sagt dazu: ja, ja, aber der wächst schon wieder. Ich habe aber irgendwo eine Studie gelesen, die berichtete, dass weniger positive Schnittränder bei einer Operation auftreten, wenn vorher eine ADT gemacht wurde. Das geht ja in die Richtung dieser Studie. Aber mit einem Schnellschnitt kann man auch das Risiko von positiven Schnitträndern reduzieren.

Georg

[hartmuth]

Danke, Georg, für deine Ausführungen und deine Hinweise.

Die australische Studie baut wirklich Spannung auf. Da müßte man ziemlich authentisch nach der RLT bildgebend und pathologisch eine erwirkte Tumorreduktion erkennen können. Es wurden auch viele endpoints aufgenommen. Wäre schade, wenn Patienten mit relevanten PSMA-negativen Tumoranteilen vorher nicht detektiert und selektiert werden.

Zum Thema ADT neoadjuvant. Mir sind auch zwei weitere Phase-II-Studien bekannt, die präoperativ Abiraterone und Apalutamid bei High-risk-Patienten einsetzten und die pathologische Wirkung untersuchten. Allerdings waren die Zielsetzungen unterschiedlich. Ich habe nur die abstracts gelesen.
In der McKay-Studie (1) wurden in einem Arm Abiraterone plus Apalutamid plus Leuprolelin vergeben. Im Ergebnis hatten diese zu 21,8% eine komplette oder minimale (Tumor <5mm) Remission. Auch dies durchaus beeindruckend und demonstrierend, wie wirkungsvoll die modernen ADT-Therapeutika sein können. In der Efstahoiu-Studie(2) waren die Remissionsergebnisse mit 13% nicht ganz so impossant. Der PSA fiel bei allen Probanten vergleichbar auf einen Tiefstwert.
Auch Adam hat mit 0,013 ng/ml einen PSA-Tiefstwert erreicht, über den er sich freuen kann, der aber über den Resttumor keine Aussage erlaubt. Auch ein PSMA-PET-CT wird bei einem solchen tiefen Wert keine verlässliche Aussage zulassen.

(1) McKay T et al., Results of a phase II trial of intense androgen deprivation therapy prior to radical prostatectomy (RP) in men with high-risk localized prostate cancer (PC).
(2) Efstahoiu E et al., Neoadjuvant apalutamide (APA) plus leuprolide (LHRHa) with or without abiraterone (AA) in localized high-risk prostate cancer (LHRPC).

[Georg_]

Auch ein PSMA-PET-CT wird bei einem solchen tiefen Wert keine verlässliche Aussage zulassen.

Ich habe nach einem halben Jahr ADT ein PSMA PET/MRT bei einem PSA Wert von 0,09 ng/ml gemacht. Es zeigte die gleichen Metastasen wie vor der ADT. Nur Adam muss es aus der eigenen Tasche bezahlen, daher bin ich vorsichtig, ihm das zu empfehlen.

[hartmuth]

Bei der Visibilität von Läsionen durch ein PSMA-PET-CT spielen unterschiedliche Faktoren eine Rolle. Will mal kurz jene möglichen Einflußfaktoren benennen, wie sie mir aus der Literatur bekannt sind.

(1) Eine PSA-Abhängigkeit ist gegeben. Bei PSA-Werten <0,5 ng/ml werden weniger als 50% detektiert, bei 1 - 4 ng/ml sind es ca. 68% und bei über 4 ng/ml ca. 97%. Hier wurden aktuell nicht mit ADT behandelte Tumore in primärer Rezidivsituation beobachtet, bei denen eine Abhängigkeit von PSA und Tumorvolumen angenommen werden kann.
(2) Die Expressionsrate des PSMA erhöht sich mit der Dedifferenzierung von Tumoren, bei Metastasen und bei kastrationsresistenten Tumoren. Dies triggert eine verbesserte Visibilität von Läsionen.
(3) Die Expressionsrate des PSMA ist erhöht unter einer ADT, allerdings belegt nur bei einer Kurzzeit-ADT.
(4) Eine kontinuierliche Langzeit-ADT dagegen reduziert die Visibilität von hormonsensitiven Tumoren, wobei ungeklärt ist, ob hier mit der Dauer die PSMA-Expression abnimmt, bei der doch eine Funktionalität mit dem Androgenrezeptor unterstellt wird. Aber eher wird eine Reduktion der Tumorgröße als Ursache der Studienbeobachtung angenommen (siehe Literaturhinweis unten).

Bei einem PSA <0,1 ng/ml sind verschiedene Konstellationen denkbar, wenn die Läsionen sich in der PSMA-Bildgebung dennoch gut darstellen. Es kann sich z.B. um Metastasen unter Kurzzeit-ADT handeln, die noch keine Verkleinerung erreicht hat. Oder der Tumor ist stark dedifferenziert und sondert relativ zu seiner Größe wenig PSA ab.

Bei Georg würde ich mal vermuten, dass die ADT zwar den PSA gesenkt, aber die Metastasen nicht wirklich verkleinert hat, weil die ADT zu kurz und/oder nicht effektiv genug ist, um in relevantem Umfang eine Apoptose einzuleiten. Bei Adam mit seiner Langzeit-ADT und seinem Niedrigstwert unter Abiraterone ist möglich, dass sich ein negatives oder ein schwammiges PSMA-Ergebnis aus den unter (4) genannten Gründen zeigt. Wie es bei einer ADT halt ist. PSA-Regression ist nicht identisch mit Tumorregression, auch wenn ein Teil gekillt wird und der Tumor schrumpft. Ein mehr oder weniger großer Anteil wird nur in den Schlaf geschickt und das ist die unbekannte Größe bei Niedrigst-PSA. Ist dieser Anteil im PSMA-Scan sichtbar oder nicht? Sollte sich bewahrheiten, dass Langzeit-ADT die PSMA-Expression reduziert, ist das eine schlechte Nachricht. Solange dies ungeklärt ist, bleiben betroffene Scans für eine zuverlässige Interpretation unzugänglich. Resistente aktive Anteile dürften sichtbar sein, was die Deutung nicht leichter macht.
Schließlich gilt es noch zu bedenken, dass Läsionen unterschiedlichen biologischen Charakter haben und sich im Scan unterschiedlich bzw. gemischt darstellen können.

Insgesamt scheinen mir die klinischen Erfahrungen in ihrer Varianz einfach noch nicht ausreichend untersucht und gesichert, so dass Spekulation noch zu viel Raum hat.

Literaturhinweis:
A. Asfhar-Oromieh u.a., Impact of long-term androgen deprivation therapy on PSMA ligand PET/CT in patients with castration-sensitive prostate cancer, European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (2018)