METFORMIN (Sammelthread)

[hans.z]

Aktuelles zu Metformin und Prostata-Ca

Krebs und Diabetes

Prostata-Ca: Patienten mit Metformintherapie leben länger

publiziert am: 15.8.2013 17:30
Quelle: springermedizin.de
Autor: Peter Leiner
basierend auf: Margel D et al. Metformin Use and All-Cause and ProstateCancer–Specific Mortality Among Men With Diabetes. JCO2013; online 5. August.

Je länger ältere Männer mit Typ-2-Diabetes und einem lokal begrenzten Prostata-Ca mit Metformin behandelt werden, umso niedriger sind die krebsspezifische und die Gesamtsterberate. Der Effekt ist offenbar unabhängig von einer Krebstherapie.
(…)

Man darf gespannt sein, wer den nächsten Schritt – randomisierte Studie – mit dieser bewährten Uraltsubstanz finanziert.

Eine allgemeine Empfehlung zur Metformintherapie bei Männern mit einem Prostatakarzinom könne jedoch noch nicht gegeben werden. Aber aufgrund der Fülle der Daten sei die Zeit reif für eine randomisierte Studie mit Metformin bei lokal begrenztem Prostata-Ca. Spannend bleibt die Frage nach der Wirksamkeit des Biguanids bei Krebspatienten ohne Diabetes. In Xenograft-Modellen ließ sich durch eine Metforminbehandlung die Tumorremission verlängern, indem durch das Medikament die Entwicklung von Tumorstammzellen unterdrückt wurde. Ein weiterer beobachteter Mechanismus ist das Anstoßen des programmierten Zelltodes bei Krebszellen.

Es wird immer wichtiger, sich mit den Tumorstammzellen zu beschäftigen.

Lieber Hans-J.,
es ist sicher kein Holzweg, auf dem wir mit den Tumorstammzellen unterwegs sind. J

http://jco.ascopubs.org/content/early/2013/08/05/JCO.2012.46.7043.abstract

http://medcitynews.com/2013/08/metformin-linked-to-a-lower-risk-of-for-senior-men-with-diabetes-and-prostate-cancer/


mfg
hans.z

[Hans-J.]

Lieber Hans,

sorry für die Verspätung. Meine Frau beanspruchte meine Fürsorge,
danke für die interessanten neuen Erkenntnisse über Metformin und Tumorstammzellen. Von höchstem Interesse sind die Querverbindungen und sollten unbedingt im Auge behalten werden.

Da der bisherige Stand der Wissenschaft und auch größere Studien eindeutig belegen, dass Metformin bei Diabetes II und PCa Betroffenen den Krankheitsverlauf positiv beeinflussen, weist nachfolgender Link auch ein Überlebensvorteil für nicht Diabetes II Betroffene aus.

In Anbetracht jedoch, dass durch die ADT's der Blutzuckerspiegel ansteigt, ist die Herunterregulierung durch Metformin vielleicht die Ursache der Lebensverlängerung.
Vielleicht auch ein Grund, warum nach Absetzen bei einer IADT der PSA wieder so schnell kommen kann.
Weiteres jedoch im beigefügten Link.

http://www.medscapemedizin.de/artikel/4901380

Wenn es jetzt noch gelänge die NW erträglicher zu machen - außer der Tripledosierung bei Beginn - ein weiterer kleiner Schritt Zeit zu gewinnen.

Aber auch Alzheimer könnte durch Metformin beeinflusst sein:

http://www.springermedizin.at/artikel/35840-aaic-2013-risiko-und-andere-faktoren-fuer-alzheimer-demenz

Freundliche Grüsse
Hans-J.

[LowRoad]

...Finally, activation of the AMP-activated kinase (AMPK) with the diabetes drug metformin results in selective killing of cancer stem cells in combination with chemotherapy (Hirsch et al., 2009). This suggests that targeting mTOR activity, which is negatively regulated by AMPK, may be a strategy to block the renewal of CSCs...

Also Metformin als Monotherapie dürfte nur von eingeschränkter Wirkung sein, wenn überhaupt. Mir wäre ein vorgeschaltetes BioMarker Staging wichtig, um zu erkennen, ob diese AMPK/TGF-ß/PI3K/PTEN/mTOR Signalwege irgendwie auffällig sind, um dann gezielt einzugreifen. Empirik geht natürlich auch, wenn man Zeit hat, kein Angsthase ist, oder wie Hans-J. es sinngemäß formuliert hat: "keine Angst hat herunterzufallen".

[1]: Singh & Settleman 2010, EMT, cancer stem cells and drug resistance: an emerging axis of evil in the war on cancer

[hans.z]

Lieber Hans-J.,

die persönlichen Belange und Pressionen sollten doch immer an 1. Stelle stehen. Dafür bedarf es keiner Entschuldigung.

Danke für Dein Feedback. Folgende Passage aus Deinem Link ist u.a. bemerkenswert:

Wird die kumulierende Evidenz bereits umgesetzt? „Übereinstimmend mit den aktuellen Behandlungsrichtlinien sollte Metformin bei Patienten mit Diabetes und Prostatakarzinom das Mittel der Wahl sein. Nicht nur, um den Zucker zu kontrollieren, sondern auch, um die Krebsprognose zu verbessern“ schlussfolgern jedenfalls die kanadischen Forscher aus ihren Studienergebnissen. „In Deutschland wird bei einer Erstdiagnose vonTyp-2-Diabetes genauso verfahren. Dennoch nehmen rund ein Fünftel der Patienten das Medikament nicht ein bzw. bekommen es nicht verschrieben“, berichtet Stefan von eigenen Praxiserfahrungen.

Hier im Forum wird sich doch immer wieder dahingehend geäußert, dass der Onkologiefortschritt eine Schnecke sei und dass Krebspatienten keine Zeit hätten, um auf die teuren Segnungen und/oder Flops der Industrie zu warten. Und da gibt es alte Substanzen, deren Neben- und Wechselwirkungsprofile bestens bekannt sind.

Für diese Zurückhaltung sieht er hauptsächlich 2 Ursachen. Zum einen sei man hierzulande, anders als in England oder Kanada, gemäß der Leitlinien mit der Verschreibung von Metformin bei Nierenproblemen besonders zurückhaltend. Zum anderen setzen einige Patienten das Medikament wieder ab, weil sie unter Magen- und Darmproblemen leiden. Doch dieses Absetzen sei angesichts der offenbar tumorhemmenden Wirkung des Metformins besonders ärgerlich, sagt Stefan. „Die Magenbeschwerden lassen sich gut eindämmen, wenn nicht gar vermeiden, wenn die Dosierung schleichend hochgeschraubt wird, in der ersten Woche 500 mg pro Tag, in der zweiten Woche dann 1000 mg und so fort“, sagt Stefan.

Ich möchte der patientengesteuerten Einnahme von Metformin hier nicht das Wort reden. Aber für mich persönlich war/ist die Entscheidung einfach.

1. Bei einem malignen Geschehen hat man nur selten viel Zeit zur Verfügung, die man vertrödeln könnte.
2. Metformin ist seit Jahrzehnten bewährt in der Therapie von Diabetes II. Die relativ milden NW sind, wenn sie überhaupt auftreten, gut beherrschbar. Die Substanz kann man nach so langem Einsatz guten Gewissens als sicher bezeichnen. Routinemäßige Nierenfunktionsüberprüfungen bei Metforminpatienten sind mir nicht bekannt.
3. Erstaunlicherweise wird Metformin seit Jahren bei Kinderwunsch und zur Gewichtsabnahme eingesetzt, aus meiner Sicht leichtfertig. Und bei Tumorpatienten ist man da zurückhaltend?
4. Einzelbeispiele sind nicht relevant, trotzdem mitunter erwähnenswert. Meine Mutter (95) mit vaskulärer Demenz nimmt aufgrund ihres Diabetes II seit ca. 40 Jahren Metformin 850 mg x 2 pro die. Darm- und Nierenprobleme sind nie aufgetreten.

Nach Abwägen von Vorteilen und Risiken ist mir vor einiger Zeit die Entscheidung für die Einnahme von Metformin leicht gefallen. Unerwünschte Wirkungen sind bei mir bisher nicht aufgetreten.

Cave! Das sind keine Empfehlungen an Patienten, sondern lediglich Schilderungen aus dem Erfahrungsbereich. Wenn also jemand mit dem Gedanken spielt, Metformin einzusetzen, sollte er es unbedingt mit seinen Therapeuten (Onkologen, Urologen, Hausarzt) besprechen.

mfg
hans.z

[hans.z]

Also Metformin als Monotherapie dürfte nur von eingeschränkter Wirkung sein, wenn überhaupt.
(…)

Hallo Andie,

aus Deinen Worten lese ich ein gerüttelt Maß an Skepsis, was ja nun nicht unbedingt verkehrt ist. Ich frage Dich allerdings jetzt nicht, was denn für Fortgeschrittene an wirksamen Therapien im Angebotskörbchen zu finden sind. Dabei meine ich nicht die durchschnittlichen 2-3 Monate Überlebensvorteil, die üblicherweise für eine Zulassung als ausreichend angesehen werden. Wir beide wissen doch genau: Was nicht passt, wird passend gemacht. >Herrmann/Brach< steckt überall ein wenig drin, bei Manipulationen ist man ja mitunter sehr erfinderisch.

Bei einer alten und preisgünstigen Substanz wie Metformin kann man getrost davon ausgehen, dass positive Aussagen bestimmt nicht im Interesse einer Großvermarktung geäußert werden.

Empirik geht natürlich auch, wenn man Zeit hat, kein Angsthase ist, oder wie Hans-J. es sinngemäß formuliert hat: "keine Angst hat herunterzufallen".

Was bleibt denn nun für Fortgeschrittene?
Ich will jetzt aus naheliegenden Gründen hier nicht zu deutlich werden, aber wer nicht herunterfallen will, ist wohl gezwungen, ohne Angst über den Tellerrand zu schauen.

Vielleicht hier ein Beispiel dafür, was im Einzelfall mitunter möglich ist:

Patientin (*1963), zum Zeitpunkt der Diagnose zwei schulpflichtige Kinder.

Diagnose 2000: NSCLC T3a; pT3b,N1, Mx, Bestrahlung des Tumorbettes. Weitere schulmed. Therapie wurde verweigert.
Prognose des Onkologen: 12-18 Monate.
Auf die unterschiedlichen Folgetherapien möchte ich hier nicht eingehen. Zwischendurch habe ich sie 2006 bei Prof. Unger in Freiburg vorgestellt, um sie in eine Studie einzuschleußen. Aufgrund familiärer Probleme verweigerte sie nach einem Jahr in der Studie alle Therapiemaßnahmen. Nach Abbruch der Therapie ging es dann leider sehr schnell (Hirnmetastasen).

Mit einem Bündel komplementärmed. Maßnahmen und Immuntherapie hat sie mit einer guten Lebensqualität mehr als 8 Jahre überlebt.
Natürlich nicht befriedigend, da keine Heilung. Aber ein gewisser Therapieerfolg außerhalb der EBM läßt sich nicht in Abrede stellen.

NSCLC = nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom, im fortgeschrittenen Stadium sehr schlechte Prognose (siehe oben).


mfg
hans.z

[Hans-J.]

Lieber Hans.z

danke, dass du die Links selektiv aufbereitet hast.
Auch die NW erscheinen überschaubar und vor allen Dingen bekannt und durch jahrelange Praxis belegt. Der Ansatz einer langsamen Steigerung - bei Beginn der Medikation - einleuchtend.
Natürlich gehört auch die Kritik von Andi dazu. Hierbei sind die Vor- und Nachteile abzuwägen, auf den Betroffenen bezogen ein wirklich überschaubares Risiko.

Die Anwendung im Verbund mit Doxeltaxel + Metformin bei Tumorstammzellen erscheint mir bei Prostatakarzinomen so nicht übertragbar und deshalb in Frage zu stellen.
Dies begründe ich mit der wesentlich langsameren Tumorzellteilung in dieser Enität.

Jedoch scheint Metformin noch weiteres synergistisches Potential zu besitzen wie aus dem nachfolgen Link zu entnehmen ist.
Und das ist äußerst spannend.

http://www.wissenschaft-aktuell.de/artikel/Ungewoehnlicher_Krebsschutz__Diabetesmittel_verhindert_Mutationen1771015588225.html

Außerdem gebe es noch keine Untersuchungen darüber, ob das Medikament auch das Krebsrisiko von Menschen senken kann, die nicht an Typ 2-Diabetes erkrankt sind.

Dieser letzte Satz ist durch nachfolgendem relativiert und evtl. auch überrollt.

Der deutsche Diabetologe stimmt mit seinen kanadischen Kollegen darin überein, dass die aktuellen Studiendaten zudem das Vorgehen einiger Onkologen rechtfertigten, Metformin auch bei Nichtdiabetikern einzusetzen. Derzeit laufen mehrere Studien, die die biologischen und klinischen Effekte einer Metformingabe bei Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium untersuchen. Bei einer vom National Cancer Institute koordinierten, placebokontrollierten, randomisierten Doppelblindstudie zum Beispiel soll über einen Beobachtungszeitraum von 6 Jahren geprüft werden, ob die orale Einnahme von Metformin zusammen mit anderen Therapien ein Wiederauftreten der Krankheit verhindern kann [3]. Erste Ergebnisse werden frühestens in 4 Jahren erwartet.

hier der ganze Link

http://www.medscapemedizin.de/artikel/4901380

Nächster Link nicht minder interessant:

http://www.scinexx.de/wissen-aktuell-14911-2012-07-06.html

Gruss
Hans-J.

[LowRoad]

Metformin?

Mein lieber Hans.z,
Skepsis ist in gewissem Umfang immer sinnvoll, bewahrt es einem doch vor voreiligem Aktionismus. Ob Skepsis bei Metformin angebracht ist, oder nicht, das kann ich abschließend nicht beurteilen. Nehmen wir mal den ganzen ideologischen Ballast aus den Beiträgen raus, bleibt nicht viel übrig. Studien bei PCa in den verschiedenen Stadien mit Metformin gibt es praktisch nicht. Solange das nicht ausreichend beforscht wurde, blühen halt die Spekulationen. Nimmt man mal alle hilfreichen Wirkungen von div. Mitteln wie z.B. Metformin, Cucuma, Resveratrol, Lycopin, Brokkoli, Granatapfel, MCP, Artemisinin, Vit-C, Vit-D, ASS, ect. zusammen, wäre die Heilung von Prostatakrebs ein Klacks, nicht der Rede wert!



Die Fragen die sich bei Metformin stellen sind: Wirkt Metformin nur oder überwiegend über die Insulin Achse, oder auch über die Wirkung auf AMPK, und wenn, wie stark? Die Wirkung über die Insulin Achse kann sowohl bei Männer unter Testosteron-Entzugstherapie (ADT), als auch bei Männern mit erhöhtem HB1c Werten als sinnvoll erscheinen. Besonders bei denen, die vernünftiger Ernährung und/oder sportlichen Aktivitäten eher skeptisch gegenüberstehen. Ist Metformin aber auch bei Männern mit PCa und normalem HB1c von Nutzen? Keine Ahnung! Ich weiß aber, dass Metformin über die Herunterregulierung des Insulins den SHBG ansteigen lässt, was zu einem Abfall des freien-Testosterons (fT) um durchschnittlich 48% führt. Ein Erklärungsversuch ist, dass, in grauer Vorzeit, unterernährte Hänflinge sich nicht am Erhalt der Rasse beteiligen sollten.

In der iADT Pause würde ich gerne normale T und fT Werte besitzen, eher etwas über Norm! Östrogenwerte eher etwas erniedrigt, was ggf. einen Aromatasehemmer erfordert und das T erhöht, wie schön!

Bei Kastrationsresistenz wird auch der Insulin-Rezeptor verstärkt auf den Zellen exprimiert, niedrige Insulin/ILGF Werte könnten hilfreich sein. Hier hätte Metformin sicherlich seine Berechtigung.

Zu den Metformin-AMPK, bzw. Metformin-CSC Wirkungszusammenhängen kann ich momentan nichts Konstruktives beisteuern, da zu wenig beforscht.

Just my 2cents

P.S. NSCLC ist die etwas wenig aggressive Art des Lung-Cancers. 5 Jahres OS Raten betragen 2%...50% je nach Stadium. So gesehen, erfreulich, aber keine medizinische Sensation - leider. Komplementäre Maßnahmen sind sicher immer gut, welche am wirksamsten sind, darüber wird gestritten. Ich bin ja so'n Sportfreak...

[hans.z]

Mein lieber Andie,

es ist schön, mit Dir auch über andere Entitäten zu reden.

P.S. NSCLC ist die etwas wenig aggressive Art des Lung-Cancers. 5 Jahres OS Raten betragen 2%...50% je nach Stadium. So gesehen, erfreulich, aber keine medizinische Sensation - leider. Komplementäre Maßnahmen sind sicher immer gut, welche am wirksamsten sind, darüber wird gestritten. Ich bin ja so'n Sportfreak...

Aber diese Deine Aussage zum fortgeschrittenen NSCLC sehe ich mit etwas Enttäuschung, da sie offensichtlich so nicht haltbar ist.

Auch in fortgeschrittenen Stadien

NSCLC: Je größer der Tumor, desto schlechter die Chancen

publiziert am: 30.8.2013 17:30 Autor: Dr. Elke Oberhofer Quelle: springermedizin.de basierend auf:
GerberDE et al. Baselinetumour measurements predict survival in advanced non-small cell lung cancer. Br J Cancer 2013; online 13. August. DOI:10.1038/bjc.2013.472

Nach dieser aktuellen Studie war die Tumorgröße unmittelbar mit dem Überleben assoziiert, und zwar unabhängig vom therapeutischen Regime.

Unterhalb von 7,5 cm überlebten die Patienten im Schnitt 12,6 Monate, darüber nur 9,5 Monate. Bei Kategorisierung derTumorgröße nach Quartilen zeigte sich, dass die Überlebenschancen mit zunehmender Größe abnahmen. Ab einem Durchmesser von 11,7 cm lag die Überlebenszeit nur noch bei 8,3 Monaten.
(…)

NSCLC ist also die etwas wenig aggressive Art des Lung-Cancers?

Bei der von mir nur als Beispiel angeführten Patientin (+ über acht Jahre nach Diagnose) war ein Lungenflügel komplett infiltriert. Der Fall ist gut dokumentiert, aber letztlich einer von vielen mit unterschiedlichen Entitäten, die ich überblicke. Ich habe bewusst keine Aussagen zur Therapie gemacht, da ich hier natürlich keine Werbung betreiben will. Aber auf Therapien in und außerhalb der EBM komme ich noch zurück.


Bis später
hans.z

[hans.z]

Diagramme als rhetorisches Mittel

Mein lieber Andie,

Du hast mich erwischt. Ich gebe zu, dass ich bei Vorträgen und Publikationen nicht sofort und manchmal überhaupt nicht den Sinn und die dahinter liegende Intention von Diagrammen des Referenten/Autors verstehe.

Als ich Anfang der 70er Jahre meine ersten Kongresse besuchte, klebte ich förmlich an den aufwendig produzierten Dias, später den Folien. Die Flussdiagramme zu den kompliziertesten biochemischen Zusammenhängen fand ich faszinierend, ohne dass ich sie, auch aufgrund von Zeitmangel, vollumfänglich erfassen und verstehen konnte. Das gebe ich zu, vollumfänglich.

Je mehr ich den Medizin- und Wissenschaftsbetrieb kennenlernte, verstand ich auch die Flussdiagramme, zwar immer noch nicht vollständig, aber in ihrer Funktion.

Diagramme sind u.a. ein rhetorisches Mittel, um

1. als Gerüst (Krücke) für den Referenten zu dienen, den Vortrag / das Referat möglichst unfallfrei über die Bühne zu bringen. Für das Auditorium ist i.d.R. die visuelle Aufnahmezeit viel zu kurz, um Sinn von Unsinn zu unterscheiden, sprich: um daraus eigene Schlüsse zu ziehen.
2. einen nicht vorhandenen Background zu kaschieren und entsprechende Botschaften zu vermitteln.
3. die vorhandenen Erkenntnisse in ein persönlich verständliches Schaubild einzugeben. Leider ist auch hier schnelles Verständnis/Thesenüberprüfung durch das Auditorium wegen eines engen Zeitplans zumeist nicht möglich.
4. Überfliegern die Möglichkeit zu eröffnen, dem Auditorium in kurzer Zeit zu verdeutlichen, dass es von der Materie wenig oder gar nichts versteht.

Daneben gibt es natürlich auch die ehrlichen Referenten, die das geballte Wissen ihrer Arbeitsgruppe in eben diese Diagramme pressen, um es zu präsentieren. Leider scheitert auch das meist an entsprechenden Zeitplänen bei Kongressen und ähnlichen Veranstaltungen.

Wenn solche Diagramme in Publikationen gelangen, sind sie häufig mit entsprechenden Studiendaten unterfüttert, die nicht vergleichbar sind oder sogar diametrale Daten liefern. Mitunter fallen solche Dinge bei den entsprechenden Fachzeitschriften auf. Dazu gehören auch Datenfälschungen. Warum wohl? Weil dort mehr Zeit zur Verfügung steht, um evtl. Manipulationen festzustellen. Versucht wird es trotzdem.

Von der allgemeinen Ehrlichkeit der Wissenschaft bin ich natürlich überzeugt, zumal der zunehmende wirtschaftliche Druck entsprechende Entwicklungen zu besonderer Wahrhaftigkeit fördert. [Ironie/off]

Und nun zurück von der Wissenschaft zur reinen Forentätigkeit:

Dein Diagramm…









…kann offensichtlich mit meinem "geklauten" Diagramm korrespondieren.




Vielleicht lassen wir sie etwas allein. Möglicherweise erschließen sich nach entsprechender Bebrütung für die geneigte Leserschaft hier im Forum die selbsterklärenden Zusammenhänge.

Alle angeführten Fälle sind nur fiktive Beispiele zur Verdeutlichung des wahren Lebens, praktisch aus der Luft gegriffen.

Mein lieber Andie,

wenn ich Dir möglicherweise zu nahe getreten bin, geschah das natürlich völlig unabsichtlich und ohne Gewinnabsicht,
allerdings mit sportlicher Intention.

Ich hoffe, Du siehst mir das nach.

mfg
hans.z

[Hans-J.]

Hallo,

nachdem Andie die schöne Grafik eingestellt und Hans sich in humoristische Ironiehöhen begeben hat, möchte ich meine Meinung dazu einbringen.

@Andi schrieb:

Die Fragen die sich bei Metformin stellen sind: Wirkt Metformin nur oder überwiegend über die Insulin Achse, oder auch über die Wirkung auf AMPK, und wenn, wie stark? Die Wirkung über die Insulin Achse kann sowohl bei Männer unter Testosteron-Entzugstherapie (ADT), als auch bei Männern mit erhöhtem HB1c Werten als sinnvoll erscheinen. Besonders bei denen, die vernünftiger Ernährung und/oder sportlichen Aktivitäten eher skeptisch gegenüberstehen. Ist Metformin aber auch bei Männern mit PCa und normalem HB1c von Nutzen? Keine Ahnung! Ich weiß aber, dass Metformin über die Herunterregulierung des Insulins den SHBG ansteigen lässt, was zu einem Abfall des freien-Testosterons (fT) um durchschnittlich 48% führt. Ein Erklärungsversuch ist, dass, in grauer Vorzeit, unterernährte Hänflinge sich nicht am Erhalt der Rasse beteiligen sollten.

Welchen Nutzen siehst du denn aus diesen Erkenntnissen? Ich finde, dass dem geneigten Leser weniger die Proteinwege und Signalbrücken interessieren und für mich ist die Wissenschaft welche glaubt hier regulierend eingreifen zu müssen, ohne Benefit für die Betroffenen.

Denn aus Wolfgang aus Berlin geübte Kritik habe ich meine Lehren gezogen, nämlich zu differenzieren.

- wissenschaftliche Forschung - auch die mit Irrwegen verbundene - oder auch Forscherdrang
- zielführende Forschung - hier an an Schlüsselproteine wie p53 - und Autophagie = dazu später

Denn, das was hinten rauskommt und die Apoptose verursachen soll oder Apoptose verhindern kann, ist und bleibt p53
Jegliches Verbiegen und Intervenieren im Vorfeld kann nur das Risiko erhöhen den natürlichen Mechanismus so zu manipulieren, dass p53 verändert wird.
Die möglichen Folgen werden durch das nachfolgende klarer.

Funktionen von p53

Das p53-Protein ist von Natur aus instabil, wird aber regelmäßig „nachgebildet“. Kommt es in der DNA jedoch zu Schäden, etwa einem Doppelstrangbruch, die eine Replikation oder eine Mitose fehlerhaft ablaufen lassen würden, so wird p53 innerhalb von 30 Minuten posttranslational stabilisiert, wodurch sich p53 in der Zelle akkumuliert.Die Akkumulation von p53 hat viele Folgen. So werden einerseits DNA-Reparatur-Mechanismen in Gang gesetzt, andererseits wird der Zellzyklus gestoppt.
Die Zelle bekommt also durch p53 Zeit, sich selbst zu reparieren, bevor sie sich teilt. Ist die DNA wieder in Ordnung, so sinkt der p53-Spiegel wieder, p21 wird nicht mehr transkribiert und nach einer Weile geht der Zellzyklus weiter.

Wird p53 jedoch zu stark angehäuft und kommen weitere Faktoren hinzu, so aktiviert p53 Gene der Bcl2-Familie (insbesondere den Apoptose-Regulator BAX), die wiederum in Form einer Signalkaskade Caspasen auslösen und so zur Apoptose (programmierter Zelltod) führen. Demnach ist p53 wie eine Art Bremse, die nötig ist, um Zellen vom unkontrollierten Wachstum und weiterer Schädigung abzuhalten, und deren Mutation zu verstärkter Zellteilung führt. ( Siehe auch Prof. Bonkhoff )

Schädigung von p53

p53 ist ein Schlüsselprotein mit enormer Bedeutung. Ein Defekt hat demnach große Schadwirkung. Nach heutigem Kenntnisstand sind es im Allgemeinen Punktmutationen, die zu einem Funktionsverlust führen. Als Folge dieses Verlustes ist weder ein Anhalten des Zellzyklus zur DNA-Reparatur, noch die Einleitung der Apoptose möglich. Die Zellen beginnen sich auch mit Schäden in der DNA unkontrolliert zu teilen, es kommt zur Tumorbildung.

Und was hat das jetzt mit Metformin zu tun?


Metformin
Metformin ist ein Antidiabetikum und wird zur Behandlung von Diabetes Typ 2
eingesetzt (Kirpichnikov et al. 2002). Mittlerweile wird es auch wegen seiner
tumorhemmenden Wirkung in vitro und in vivo untersucht. Es wurden verschiedene
Mechanismen für die antitumorale Wirkung vorgeschlagen.

Metformin stimuliert ATP-verbrauchende Prozesse (Synthese von Fettsäuren,Cholesterin, Poteinen) und hemmt diese (Hadad et al. 2008).

Weiterhin stimuliert Metformin das Tumorsuppressorgen p53, induziertZellzyklusstopp und Apoptose. Es senkt den Insulinspiegel und hemmt damit denwachstumsfördernden IGF-Singalweg (Jalving et al. 2010).

Beschrieben ist auch eine toxische Wirkung gegenüber Tumorstammzellen(Kourelis
und Siegel 2011).

In einer aktuellen Arbeit konnten Vasquez-Martin et al. Diesen Mechanismusder Metforminwirkung aufklären. In der Brustkrebszelllinie MDA-MB
468 unterdrückte Metformin die Expression von CD24, einem Adhäsionsmolekül und
Tumorstammzellmarker, welches die Metastasierung von Tumorzellen fördert
(Vasquez-Martin et al. 2011).

Erste Hinweise, dass Metformin auch im Menschen eine antitumorale Wirkung hat,
ergaben sich aus der Beobachtung, dass die Tumorinzidenz bei Diabetikerndie
Metformin einnahmen, reduziert war (Evans et al. 2005). In einer randomisierten
Studie wurde der präventive Effekt von Metformin auf Entstehung von Darmkrebs
untersucht. In der behandelten Gruppe war die Anzahl der aberranten kryptischen
Foci, ein Maß für ein erhöhtes Darmkrebsrisiko, deutlich zurückgegangen (Hosono et
al. 2010). In vielen klinischen Studien wird Metformin derzeit als Einzelsubstanz aber
auch in Kombination mit Chemotherapie bei verschiedenen Tumorentitäten, u.a.
Brustkrebs, Pankreas- und Prostatakarzinom getestet (www.clinicaltrials.gov).

Metformin

Das Antidiabetikum Metformin, welches die AMP-Kinase aktiviert, führte in einer
Konzentrationvon 5 mM bei den Tumorzellen nur in MDA-MB 468 zu einem um 50 %
reduzierten ATP-Gehalt. Auffällig war die Beobachtung, dass Metformin in
Keratinozyteneine komplette ATP-Depletion bewirkte.
Zakikhani etal. konnten zeigen, dass Metformin das Wachstum von Mamma-,
Ovarial- und Prostatakarzinomzellen hemmte, aber auch das von
nichttransformierten humane Brustepithelzellen. Erst ab einer Konzentration von
10 mM wurdedie Zellproliferation um 50 % gehemmt (Zakikhani et al. 2006).
Alimova et al.beobachteten erst bei 50 mM Metformin und nach einer Inkubationszeit von 72Std. ein vermindertes Wachstum von Brustkrebszellen (Alimova et al. 2009).

Ich finde, um eine abschließende Bewertung vorzunehmen, zunächst so viele Informationen - natürlich sowohl pros als auch cons - zu sammeln, welche für eine Beurteilung erforderlich sind. Vorschnelle Bewertungen laufen sonst Gefahr, revidiert werden zu müssen.

Gruss
Hans-J.

[gunterman]

Metformin ein Hoffnungsträger bei Prostatakrebs?

Ich finde, um eine abschließende Bewertung vorzunehmen, zunächst so viele Informationen - natürlich sowohl pros als auch cons - zu sammeln, welche für eine Beurteilung erforderlich sind. Vorschnelle Bewertungen laufen sonst Gefahr, revidiert werden zu müssen.

Diesem Wunsch komme ich gerne nach.
Da mir die Cons in diesem Thread, mit Ausnahme des Beitrags von Andi, bisher etwas zu kurz gekommen sind, will ich in die Seite der Cons der Waagschale Cons/Pros einige kleine Steinchen werfen.

Es gibt bisher nahezu ausschließlich retrospektive bevölkerungsbasierte Studien (Kohortenstudien). Randomisierte Studien werden zwar vielfach gefordert, aber fehlen bisher. Im Beitrag von Hans-Jürgen wird aber eine "randomisierte Studie" zu Darmkrebs als Beleg für die Wirkung von Metformin herangezogen, was dann doch erstaunt.

http://cancerpreventionresearch.aacrjournals.org/content/early/2010/08/31/1940-6207.CAPR-10-0186

Meformin Suppresses Colorectal Aberrant Crypt Foci in a Short-term Clinical Trial
Hosono K., et al. 2010
und in Pubmed

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20564343

Auswertbar waren in dieser "Studie" 9 Patienten mit Metformineinnahme und 12 ohne Metformineinnahme. Es gab nur zwei Beobachtungs-Zeitpunkte: Den Studienstartzeitpunkt und 1 Monat später. Jeder der sich mit Statisik etwas auskennt weiß, dass daraus keinerlei Signifikanzen abzuleiten sind und dass das Ergebnis im Sinne der entscheidungsorientierten Statistik rein zufällig sein kann.

Leider ist selbst bei Darmkrebs die Wirkung von Metformin nicht so eindeutig wie bei HansJ dargelegt, sondern unklar, wie das Ergebnis Basler Wissenschaftler zeigt:

http://cebp.aacrjournals.org/content/21/2/280.abstract

Use of Meformin is Not Associated with a Decreased Risk of Colorectal Cancer: A Case-Control Analysis
Michael Bodmer, et al.
"Use of metformin was linked to an increased risk of colorectal cancer in men."
"Extensive use (>= 50 prescriptions) of metformin was associated with a slightly inreased risk of colorectal cancer as compared with non use,.."
Die Einnahme von Metformin war mit einem erhöhten Darmkrebsrisiko verbunden.
Bei mehr als 50 Verschreibungen von Metformin ergab sich ein leicht erhöhtes Darmkrebsrisiko.

Es existieren zahlreiche Studien, die keinen Zusammenhang zwischen Metformineinnahme und Krebsrisiko, einschließlich Prostatakrebs feststellen konnten.
Beispiele:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23853056

Association between Metformin use and risk of prostate cancer and its grade.
Margel D., et al
"This large study did not find an association between metformin use and risk of prostate cancer among older men with diabetes, regardless of cancer grade or method of diagnosis."
Diese große Studie fand keinen Zusammenhang zwischen Metformineinnahme und dem Prostatakrebsrisiko bei älteren Männern mit Diabetes, unabhängig von PCa Grad oder Diagnosemethode.

http://care.diabetesjournals.org/content/36/9/e155.full

Metformin and the Incidence of Cancer in Patients With Diabetes: A Nested Case-Control Study
Shu-Yi Wang, et al. 1.September 2013
"The results of this cohort study demonstrate that the use of metformin is not associated with a decreased cancer risk, including prostate cancer, several gastroenterological types of cancer, lung cancer, kidney cancer, and breast cancer, in patients with type 2 diabetes. "
"The results showed that there was no significant relationship between metformin use and cancer incidence (odds ratio [OR] 1.06 [95% CI 0.89–1.26]) (Table 1). We also investigated the association between metformin dosage and cancer risk. We used the yearly median dose of metformin as a cutoff point to classify <296 g as low dose and >296 g as high dose of metformin. Using the low-dose group as reference, we did not observe any effect on overall cancer risk whether from use in low dosage (OR 1.03 [95% CI 0.91–1.16]) or in high dosage (OR 0.99 [95% CI 0.87–1.13])."

Die Ergebnisse dieser Kohortenstudie zeigen, dass die Einnahme von Metformin keine Reduzierung des Krebsrisikos bewirkt. Das gilt auch für Prostatakrebs. Auch bei Hochdosis Metformineinnahme war keine Wirkung beobachtbar.

Viele Forumsnutzer würden wahrscheinlich Metformin auch gerne einsetzen, um ein Rezidiv nach Ersttherapie, wie z.B. RP, zu verhindern. Aber auch dafür macht eine Studie wenig Hoffnung:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23810664

Effect of metformin on prostate cancer outcomes after radical prostatectomy.
Kaushik D., et al
"Metformin use was not associated with a risk reduction in BCR (Biochemical recurrence), SP (systemic progression), or ACM (all-cause mortality)."
Die Einnahme von Metformin war nicht mit einer Risikoreduktion im Hinblick auf ein biochemisches Rezidiv, eine systemische Progression, oder das Gesamtüberleben (Tod durch alle Ursachen) verbunden. (Ersttherapie war RP).

Es existieren auch Studien, die zu dem Ergebnis kommen, dass Metformin bei langfristiger Einnahme das Prostatakrebsrisiko erhöhen kann.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21148757

Metformin and the incidence of prostate cancer in patients with type 2 diabetes.
Azoulay L, Dell'Aniello S, Gagnon B, Pollak M, Suissa S.
"The results of this study indicate that metformin does not reduce the risk of prostate cancer in patients with type 2 diabetes."
"In secondary analyses, prostate cancer risk was found to increase as a function of the number of metformin prescriptions received (one to seven prescriptions: RR: 1.05, 95% CI: 0.80-1.37; seven to eighteen prescriptions: RR: 1.29, 95% CI: 0.99-1.69; eighteen to thirty-six prescriptions: RR: 1.37, 95% CI: 1.04-1.81; more than thirty-six prescriptions: RR: 1.40, 95% CI: 1.03-1.89)."
Langfassung:

http://cebp.aacrjournals.org/content/20/2/337.long

"Although our primary analysis suggests no association between metformin and prostate cancer incidence, secondary analyses suggest that metformin might increase the risk in a dose-dependent fashion."
"It is plausible that prostate cancer risk, which is atypical in being negatively rather than positively associated with type 2 diabetes, may also be atypical with respect to its relationship to metformin use."
Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass Metformin das Prostatakrebsrisiko in Patienten mit Typ2 Diabetes nicht reduziert.
Bei einer sekundären Analyse ergab sich sogar, dass sich das Prostatakrebsrisiko bei Metformineinnahme erhöhte und zwar in funktionaler Abhängigkeit von der Dosis/Anzahl der Verschreibungen von Metformin.
Es ist plausibel, dass das Prostatakrebsrisiko, das atypisch negativ und nicht positiv (wie viele andere Krebsarten) mit Diabetes Typ 2 assoziiert ist, sich auch atypisch im Hinblick auf den Metformingebrauch verhält.

In dieser Studie, wie aber auch in anderen, wird darauf hingewiesen, dass das Prostatakrebsrisiko und Diabetes Typ2 in einer inversen Beziehung stehen könnten. Dies würde bedeuten, dass Ergebnisse von Metformin, die sich auf Grundgesamtheiten von Patienten mit Typ2 Diabetes beziehen, nicht ohne weiteres auf Männer mit Prostatakrebs ohne Diabetes Typ2 übertragen werden können.

In vielen Petrischalen- und Mausexperimenten werden Metformin Dosen eingesetzt, die beim Menschen nicht ohne Nebenwirkungen bleiben dürften. (Siehe hierzu auch: http://cancerdiscovery.aacrjournals....9/778.abstract )
Mit normalen Dosen, wie sie bei Diabeteskranken Verwendung finden, scheint bei Prostatakrebs ein Erfolg zumindest sehr fraglich zu sein.

Ende 2011 hatte Wolfgang aus Berlin das Metformin Thema, mit Verweis auf die LEF, in das Forum gebracht und wohl auch mit einem Selbstversuch begonnen. Es ist anzunehmen, dass auch andere damals seinem Beispiel gefolgt sind und daher Erfahrungen von Forumsteilnehmern bezüglich Metformineinnahme und Prostatakrebsentwicklung vorliegen könnten.

[hans.z]

Lieber Guntermann,

danke für Deine „kleinen Steinchen“, will sagen, für Deinen sachlichen Beitrag zu den „Cons“. Dieser Thread dient ja dazu, „Metformin & Cancer“ durch Pro und Contra zu würdigen. Bemerkenswert ist vor allem, dass eine alte Substanz noch einmal so stark in den Focus der Wissenschaft gerät. Allein bei PubMed sind es 1679 Publikationen:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=metformin+cancer

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/?term=metformin%20cancer

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gquery/?term=metformin+cancer

Ich sehe mich derzeit aus Zeitmangel außerstande, alle Publikationen zu sichten und zu wichten. Leider stehen z.Z. überwiegend präklinische bzw. retrospektive Studien im Vordergrund, aber in absehbarer Zeit werden auch mehr klinische Daten vorliegen.

Immerhin gibt es schon Therapieempfehlungen aus der Klinik, z.B. hier:

Unsere Ergebnisse empfehlen diesen Wirkstoff für die adjuvante Behandlung von Schilddrüsenkrebs bei Typ 2 Diabetikern.

Prof. Karl-Michael Derwahl, Studienleiter, Charite, Universität Berlin

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22278418

Und zu dieser Studie ein, aus meiner Sicht, treffender Kommentar von Schmitt-Homm:

Wenn für Pharmaka andere Anwendungsbereiche getestet werden als die für die sie ursprünglich zugelassen sind, sollte das immer sehr kritisch hinterfragt werden. Denn Mehrfachzulassungen patentierter Medikamente stellen für die Pharmaindustrie ein gewaltiges Gewinnpotential dar. Entsprechend groß ist die Gefahr vorschneller Ableitungen und (Werbe-)aussagen.

In diesem Fall stellt sich die Situation jedoch anders dar. Der Patentschutz für Metformin ist längst abgelaufen und es ist gerade ein Kernproblem unseres ausschließlich Pharma-dominierten Medizinsystems, dass mit solchen „alten“ Wirkstoffen normalerweise kaum noch geforscht wird.

Die aktuellen Studienergebnisse gehen Hand in Hand mit schon früher gemachten Befunden unter anderem im Bereich von Brustkrebs wie auch der Grundlagenforschung über den Zusammenhang zwischen Zuckerstoffwechsel und dem Wachstum und der Metastasierung vieler Tumore.

Und: Metformin gehört zu den wenigen Wirkstoffen, für die bei präventiver Anwendung auch bei höher entwickelten Säugern nicht nur aufgrund der krebspräventiven Eigenschaften eine Verlängerung der Lebensspanne bewirken.

mfg
hans.z

[gunterman]

Immerhin gibt es schon Therapieempfehlungen aus der Klinik, z.B. hier:

Lieber Hans.z,

aus einem reinen in vitro Petrischalen-Experiment, bei dem die 1.000 fache Dosis von Metformin eingesetzt wurde, wie sie bei Patienten mit Diabetes Typ2 üblich ist, eine klinische Therapiempfehlung abzuleiten, halte ich für gelinde gesagt unseriös.

http://jcem.endojournals.org/content/97/4/E510.long

"The concentrations of metformin used in this study were up to 1000-fold higher than metformin serum levels in diabetics under metformin therapy."

Harald hat uns ja dankeswerter Weise darauf hingewiesen, dass bei zu hohen Dosen von Metformin die Gefahr einer Laktazidose besteht, die im schlimmsten Fall sogar tödlich sein kann.

[hans.z]

Lieber Gunterman,

ich kann Dir leider nicht sagen, an welche Patienten Herr Derwahl bei seiner Empfehlung für die adjuvante Behandlung von Schilddrüsenkrebs bei Typ 2 Diabetikern gedacht hat. Der überwiegende Teil der Patienten wird ohnehin mit Metformin behandelt.





Möglicherweise dachte er u.a. an Patienten, die nicht leitliniengerecht behandelt werden. Vielleicht frage ich mal bei Gelegenheit nach.

Wer sich mit Metformin beschäftigt hat, sollte eigentlich über die Nebenwirkungen, z.B. Laktazidose bei starker Überdosierung und/oder Niereninsuffizienz, informiert sein.

Für gelinde unseriös halte ich eher vermeidbare therapiebedingte Todesfälle - Bezwoda & Co. – oder Therapiefehler, z.B. 5-FU 24h-Infusionen in 2 Std. und vieles mehr. Oder die Onkologen, die die MTD für die maximale Dosis, die der Therapeut aushält, interpretieren.
Aber das ist ein anderes Thema.


mfg
hans.z

[LowRoad]

Diabetes & Prostate Cancer

Nochmal zum Thema Diabetes und PCa.

In Studien konnte gezeigt werden, dass bei Diabetikern die Metformin Konsumenten mit niedrigeren Raten von PCa, verglichen mit nicht Metformin Konsumenten, verbunden sind. Leider sind diese Daten weder nicht so eindeutig und auch nicht direkt auf nicht Diabetiker übertragbar. Mein Dank an Günter für die Studienrecherche! Die klassische Frage bei solchen Ergenissen ist dann immer: sind diese Zusammenhänge causative oder correlative, will sagen haben Diabetiker, die sowieso Metformin o.ä. konsumieren immer ein niedrigeres PCa Risiko, oder bewirkt erst das Metformin dieses Ergebnis. Eine VITRO/XENOGRAFT Studie von Selva und Kollegen hat nun folgenden Zusammenhang herausgefunden:

...In conclusion, our results suggest that hyperglycemia and TNF-a play an important role in protecting against prostate cancer by reducing androgen receptor levels via NF-kB.

Dies stellt den Wert des Metforminkonsums für Nichtdiabetiker noch weiter in Frage. Wen's interessiert kann unter [1] den Fulltext genießen (bei einer Tasse grünem Tee - ohne Zucker!)

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[1]: Selva, Diabetes Protects from Prostate Cancer by Downregulating Androgen Receptor: New Insights from LNCaP Cells and PAC120 Mouse Model