METFORMIN (Sammelthread)

[Urologe]

Etwas lapidar zusammengefasst:
Hyperglykämie (also ZU HOHER Zucker) reguliert den Androgenrezeptor runter in Selva's Modell,
dafür stirbt der Patient an seinen Gefäßen (Amputation, Infarkt o.ä.) wegen des schlecht eingestellten Diabetes.
Ein jeder möge selbst entscheiden, was ihm lieber ist ......
..... aber meistens haben schlecht eingestellte Diabetiker eine kürzere Lebenserwartung als PCA-Männer.

[gunterman]

Metformin als falscher Hoffnungsträger bei PCa aufgrund von Verzerrungen (Bias) in Beobachtungsstudien?

Dies stellt den Wert des Metforminkonsums für Nichtdiabetiker noch weiter in Frage. Wen's interessiert kann unter [1] den Fulltext genießen (bei einer Tasse grünem Tee - ohne Zucker!)

Hallo Andi,
was musst du auch immer so komplizierte Studien einstellen. Mein ganzer Vorrat an Grünem Tee ist über dem Lesen deiner Studie dahin gegangen, weil es bei einer Tasse nicht geblieben ist. Dabei lässt sich doch alles auf zwei Sätze reduzieren wie Urologe FS gezeigt hat. :-)

In der bereits vorgestellten Studie "Metformin and the incidence of prostate cancer in patients with type 2 diabetes" von: Azoulay L, Dell'Aniello S, Gagnon B, Pollak M, Suissa S., wird, wie auch in anderen Studien, darauf hingewiesen, dass die Diabetes Erkrankung ein Störfaktor (Confounder) bei der Beurteilung von Metformin im Hinblick auf Prostatakrebs sein drüfte und deshalb alle Untersuchungen auf der Basis von Patientenkollektiven mit Diabetes Typ2 mit Vorsicht zu beurteilen sind. Die von Andi eingebrachte Studie liefert einen Erklärungsversuch dafür, dass bei Metforminbeobachtungsstudien tatsächlich ein Confounding Bias vorliegen dürfte, da an Diabetes Typ2 Erkrankte einen herunterregulierten AR haben.

Suissa und Azouley zeigen in einer weiteren Studie, dass fast alle bisherigen Beobachtungsstudien zu Metformin und PCa nicht nur an einem Confounding Bias leiden, sondern zeitbezogene Verzerrungen aufweisen, die das jeweils erzielte Ergebnis konterkarieren.

http://care.diabetesjournals.org/content/35/12/2665.full

Metformin and the Risk of Cancer - Time-related biases in observational studies
Samy Suissa and Laurent Azoulay
"Immortal time bias, time-window bias, and time-lag bias all tend to greatly exaggerate the benefits observed with a drug."
"These time-related biases are described and shown to be prominent in observational studies that have associated metformin with impressive reductions in the incidence of and mortality from cancer. As a consequence, metformin received much attention as a potential anticancer agent; these observational studies sparked the conduction of randomized, controlled trials of metformin as cancer treatment. However, the spectacular effects reported in these studies are compatible with time-related biases."
"We found that 13 observational studies suffered from immortal time bias; 9 studies had not considered time-window bias, whereas other studies did not consider inherent time-lagging issues when comparing the first-line treatment metformin with second- or third-line treatments. These studies, subject to time-related biases that are avoidable with proper study design and data analysis, led to illusory extraordinarily significant effects, with reductions in cancer risk with metformin ranging from 20 to 94%. Three studies that avoided these biases reported no effect of metformin use on cancer incidence."
"In the case of the association between metformin and cancer, we believe that methodologically inaccurate studies, even if their results are replicated in different settings, should not be the driving force behind long and expensive trials. At this time, it may be important to question and reassess the scientific evidence of the potential beneficial effects of metformin on cancer."

Suissa und Azoulay zeigen auf, dass viele Beobachtungsstudien zu Metformin und Krebs mit Mängeln in Form von zeitbezogenen Verzerrungen behaftet sind. Es sind drei zeitbezogene Verzerrungen die sie bei den Metformin Studien erkannt haben: Immortal time bias, time-window bias, and time-lag bias. Alle drei zeitbezogenen Verzerrungen führen zu einer Überbetonung der Vorteile eines Medikaments, hier Metformin.
Eine Eliminierung der zeitbezogenen Verzerrungen in den Metforminbeobachtungsstudien führt dazu, dass keine Wirkung von Metformin im Hinblick auf Krebs verbleibt. Geld, das für randomisierte Studien zu Metformin und Krebs vorgesehen ist, sollte, nach Ansicht der Autoren, für andere Zwecke verwendet und es sollten zunächst statistisch saubere Beobachtungsstudien durchgeführt werden, die viel schneller zu einem Ergebnis kommen können.

Eine gute Erklärung des Immortal Time Bias auf Deutsch und mit einem Beispiel findet sich hier:

http://www.medicalforum.ch/pdf/pdf_d/2010/2010-35/2010-35-169.PDF

Bias in Beobachtungsstudien, Kleist P.

Wie eine Review Studie zu Metformin und Krebs zeigt, liegen auch die Ergebnisse von Studien die einen therapeutischen Vorteil von Metformin ausweisen, dicht an der Insignifikanz. Methodische Fehler können auch hier das Ergebnis umkehren. Insgesamt kommt die Review Studie zu dem Ergebnis, dass Metformin keinen Effekt auf das Prostatakrebsrisiko hat. Siehe hierzu insbesondere die Abbildung S5.

Metformin therapy and risk of cancer in patients with type 2 diabetes: systematic review.
Franciosi M, Lucisano G, Lapice E, Strippoli GF, Pellegrini F, Nicolucci A.; August 2013

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23936520

"No significant difference of risk was observed in randomized trials. Metformin was not associated with the risk of: breast cancer, lung cancer, ovarian cancer, uterus cancer, prostate cancer, bladder cancer, kidney cancer, and melanoma."

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3732236/#!po=52.7778

"Ten studies evaluated the association of metformin therapy on prostate cancer: 2 RCTs (3,620 patients) [44] and 8 observational studies (521,667 patients) [31,33,38,39,52,62,71,73]."
"Both observational studies and RCTs showed that the use of metformin had no effect on the risk of prostate cancer (Figure S5)."

Bezüglich Prostatakrebs kommt die Review Studie zu dem Ergebnis:
Sowohl Beobachtungsstudien als auch RCTs (Randomized Controlled Trials) zeigten, dass die Einnahme von Metformin keinen Effekt auf das Prostatakrebsrisiko hat (Siehe Abbildung S5).

[PeterP]

Hallo betroffene,
bei all dem hochtrabenden Für und Wider zu Metformin möchte ich ein paar ganz schlichte und einfache Überlegungen zu bedenken geben:
Ein Medikament, daß man quasi zum Spottpreis nachgeschmissen bekommt, darf doch um alles in der Welt im gewinnoptimierten Gesundheitssystem keine gute Wirkung haben!
Wenn dann noch so ein Wirbel darum gemacht wird, um auch dem letzten PCA-Mohikaner einzuhämmern, daß es nun wirklich nichts nützt und nur Nachteile bringt, dann sollte das eigentlich zum Nachdenken anregen.
Ich für meinen Teil nehme jedenfalls seit kurzem Metformin - auf Privatrezept. Das kostet mich nur geringfügig mehr als die Zuzahlung für das sündhaft teure und profitable, aber leider bei mir wirkungslose Zytiga.
Auch da liegt die Versagerquote bei 30%, speziell die mit Ketokonazol vortherapierten haben schlechte Karten.
Grüße,
Peter

[Marinus]

In der bereits vorgestellten Studie "Metformin and the incidence of prostate cancer in patients with type 2 diabetes" von: Azoulay L, Dell'Aniello S, Gagnon B, Pollak M, Suissa S., wird, wie auch in anderen Studien, darauf hingewiesen, dass die Diabetes Erkrankung ein Störfaktor (Confounder) bei der Beurteilung von Metformin im Hinblick auf Prostatakrebs sein drüfte und deshalb alle Untersuchungen auf der Basis von Patientenkollektiven mit Diabetes Typ2 mit Vorsicht zu beurteilen sind. Die von Andi eingebrachte Studie liefert einen Erklärungsversuch dafür, dass bei Metforminbeobachtungsstudien tatsächlich ein Confounding Bias vorliegen dürfte, da an Diabetes Typ2 Erkrankte einen herunterregulierten AR haben.

Suissa und Azouley zeigen in einer weiteren Studie, dass fast alle bisherigen Beobachtungsstudien zu Metformin und PCa nicht nur an einem Confounding Bias leiden, sondern zeitbezogene Verzerrungen aufweisen, die das jeweils erzielte Ergebnis konterkarieren.

Das ist und bleibt ja leider das Problem bei solchen Studien. Es muss alles immer wieder überprüft werden, nicht nur um sicherzugehen, dass die Studie korrekt war, sondern um auch auszuschließen, dass alle positiven Studien nicht bloß geschönt wurden, und die negativen unter den Tisch gefallen sind.
Die Medien machen gerne wegen einer einzelnen positiven Studie einen unglaublichen Wirbel, egal wie signifikant die Ergebnisse waren und ob selbige auch ordentlich reproduzierbar sind. Habe mehrere Freunde im medizinischen und biologischen Bereich und die fluchen ständig über so etwas und sehen sich dann gezwungen, es im Kleinen ganz genauso zu machen.
Niemand will negative Ergebnisse produzieren, auch wenn diese eigentlich genauso wichtig sind...

[gunterman]

Einnahme von Metformin nach RP eher schädlich als nützlich?

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24100644

Metformin does not affect risk of biochemical recurrence following radical prostatectomy: results from the SEARCH database.
Allott EH, et al.
Prostate Cancer Prostatic Dis. 2013 Oct 8. doi: 10.1038/pcan.2013.48.

"Conclusion: Metformin use, dose or duration of use was not associated with BCR in this cohort of diabetic PC patients treated with RP. The suggestion that higher metformin dose was associated with increased risk of CRPC, metastases and PC-specific mortality merits testing in large prospective studies with longer follow-up."
"After adjustment for year of surgery, clinical and pathologic features, there were no associations between metformin use (hazard ratio (HR) 0.93; 95% confidence interval (CI) 0.61-1.41), high metformin dose (HR 0.96; 95% CI 0.57-1.61) or duration of use (HR 1.00; 95% CI 0.99-1.02) and time to BCR. A total of 14 patients (3.8%) developed CRPC, 10 (2.7%) distant metastases and 8 (2.2%) died from PC. "
"Unadjusted analysis suggested that high metformin dose vs non-use was associated with increased risk of CRPC (castrate-resistant PC) (HR 5.1; 95% CI 1.6-16.5), metastases (HR 4.8; 95% CI 1.2-18.5) and PC-specific mortality (HR 5.0; 95% CI 1.1-22.5)"

Es handelt sich um eine retrospektive Kohorten-Studie auf der Basis eines Patientenkollektives mit Diabetes und RP.
Nach Anpassungen (Jahr der RP, klinische und pathologische Merkmale des Tumors) ergab sich keine Beziehung zwischen Einnahme von Metformin in normaler Dosis, Einnahme in hoher Dosis oder der Dauer der Einnahme von Metformin und der Zeitdauer bis zu einem biochemischen Rezidiv.

Bei einer Analyse ohne Anpassungen ergab sich der Verdacht, dass hohe Metformin-Dosierungen mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines kastrationsresistenten Prostratakrebses, für die Ausbildung von Metastasen und einer vermehrten prostatakrebsspezifischen Sterblichkeit verbunden sein könnten. Diese Beobachtung sollte, nach Ansicht der Autoren, in Studien mit einer längeren Nachbeobachtungszeit überprüft werden.

[Vega Piet]

Neues zu Metformin! Oder ist Euch das nicht neu?

http://www.aerztezeitung.de/medizin/krankheiten/krebs/article/926816/forschung-krebstherapie-metformin-plus-antihypertensivum.html

LG Vega Piet