Testosteron and Prostate-Cancer

[LowRoad]

Testosteron and Prostate-Cancer - Part-IV

Noch eine Studienergänzung von Michael J. Morris und Kollegen aus 2009[1], die als Phase-I Studie ausgelegt war. Untersucht wurden 12 Patienten mit metastasiertem kastrationsrefraktärem Prostatakrebs. Dabei wurden die Patienten in drei Gruppen eingeteilt, die jeweils eine etwas abweichende Behandlung durchliefen:



Das interessante an dieser Studie war, dass nicht nur der PSA Wert als Bewertungskriterium herangezogen wurde, sondern auch auch "...bone scan, and soft-tissue imaging [FDG-PET Scan] were performed every 8 wk and at study termination..." Von den 12 Studienteilnehmern hatten 12 Knochenmetastasen und 3 hatten "soft-tissue disease", was sowohl Lymphknotenbefall als auch Organmetastasen sein könnten. Die erreichten Testosteron Serum Konzentrationen schwankten so zwischen 400 und 800ng/dl, was eigentlich nicht besonders hoch erscheint, sondern noch knapp im Normbereich liegend!

PSA Response:
Wie schon zuvor, zeigten etwa 50% der Studienteilnehmer ein PSA Ansprechen von bis zu 50%. Das Ansprechen auf diese Therapie war durch einen initialen Flare und einem mit Schwankungen unterlegten etwas länger andauernden Verlauf gekennzeichnet. Hier die Mitglieder der 3 Studiengruppe mit dauerhafte Testosteronergänzung:



Objective Responses:
Die Patienten mit "soft-tissue disease" sprachen bildgebend gar nicht auf die Therapie an. Bei den Patienten mit Knochenmetastasen konnte auch nur in wenigen Fällen ein objektives Ansprechen via Bone-Scan beobachtet werden, obwohl der PSA Wert teilweise zurückging. Dieses Verhalten wurde dann weiter durch studienbegleitende FDG-PET Scans untersucht.

PET scans were performed to determine whether tumor glucose metabolism might fall despite a rising PSA. We saw no such phenomena. In 4 out of 11 patients with early posttreatment PET scans, PSA declined in the face of worsening PET results. In three patients, the PSA rose as PET scans worsened.

Das klingt schon etwas verunsichernd, und man sollte dies zum Anlass nehmen bei Durchführung einer TRT entsprechende Bildgebung mitlaufen zu lassen, denn der PSA Wert ist in späten Stadien der Kastrationsresistenz wieder mal ein unzuverlässiger Geselle.

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[1]: Morris & Kollegen, Phase 1 Trial of High-Dose Exogenous Testosterone in Patients with Castration-Resistant Metastatic Prostate Cancer

[LowRoad]

TRT – Part I

Ich will versuchen das Thema TRT (Testosteron Hochdosis Ergänzung) zur Therapie des Prostatakarzinoms noch etwas weiter zu beleuchten. Diesmal ausgehend von einem Review von Dr. Leibowitz, welches im Sommer-PACCT Newsletter erschienen ist. Hier erklärt Dr. Leibowitz seine Vorgehensweise etwas detaillierter als üblich, und man hat nicht das Gefühl “Testosteron für alle“ wäre schon die ganze Aussage und alleine seligmachend. Ich will versuchen, in einer kleinen Reihe von Beiträgen, den Text auszugsweise zu übersetzen und zu kommentieren. Nun denn:

CHALLENGING PC TREATMENT BIASES – IS NOTHING SACRED
…
Ich konnte erkennen, dass die meisten Männer zunächst einen raschen Anstieg ihres Testosteronspiegel hatten, fast immer aber nach 3-5 Wochen ihre Testosteronspiegel wieder abfällt, trotz weiterhin gleicher Dosis TRT. Seitdem ich weiß, dass ein injizierbares Testosterondepot den Testosteronwert stark schwanken lässt, verwende ich dies nicht mehr. Ich empfehle Androgel® wegen der einfachen Anwendung, der Zuverlässigkeit und Konsistenz der sich ergebenden Testosteronwerte, welche wir im Verlauf gesehen haben. Wenn es Probleme mit der Erstattung bei ihrer Versicherung gibt, dann lassen wir eine von uns gerne eingesetzte Apotheke dieses herstellen. Wir haben schon alle aktuellen Testosteron-Produkte versucht einzusetzen, und konnten keinen wesentlichen Unterschied beobachten, um unser Ziel, den Testosteronwert auf über 1500 bis 1800ng/dl anzuheben.

Eine andere bemerkenswerte Beobachtung ist, dass die Männer bei hohem Testosteronwerten zunächst von einem verbesserten Gefühl von Wohlbefinden berichten - sie "fühlen sich besser und stärker." Aber wenn sich der Testosteronwert auf 4 stellige Werte zubewegte, zeigte sich diese Verbesserung als nur vorübergehend, was für mich überraschend war. Erst nachdem der Testosteronwert den Zielbereich oberhalb von 1500ng/dl erreichte, haben die meisten unserer TRT Patienten abgefangen zu berichten, wie sie dieses Gefühlt wertschätzen, wobei die Verbesserung dieses Gefühls fast immer dauerhaft anhielt. Einige sagten uns, sie fühlte sich wie "Superman" oder als ob sie wieder 30 Jahre alt wären. In seltenen Fällen erzählten uns einige Männer, dass sie nicht in der Lage wären, eine Verbesserung feststellen, und wir rieten ihnen dann dazu die Testosteronergänzung abzubrechen.

Ein großer Prozentsatz der Patienten in der TRT Behandlung benötigen den “Antiangiogenetischen Cocktail“ (AAC), um den PSA Wert niedrig zu halten, was wir als sicherer empfinden.

Wir raten unseren TRT Patienten dazu, ein Doppler-Ultraschall der Prostata alle 6 Monaten durchzuführen, um sicher bewerten zu können, ob es einen Nachweis für eine lokale PCA Progression in der Drüse selbst oder in der Nähe gibt.

Zwei Anmerkungen:
Entgegen der oft geäußerten Auffassung, dass man “nur“ Testosteronergänzung geben müsste, erklärt Dr. Leibowitz klar, dass er vielen seiner TRT Patienten den sogenannten “Antiangiogenetischen Cocktail“ (AAC) zusätzlich verabreichen muss. Wieviele es exakt sind, das wäre eine interessante Frage. Die Namensgebung dieses Cocktails ist etwas irreführend, denn es handelt sich hier nicht um irgendwelche Unterdrückung von Gefäßneubildung (Angiogenese), sondern um eine sehr wirksame das Immunsystem modulierende Therapieform mit Leukine und Revlimide. Beides sehr teure Medikamente, mit Therapiekosten von ca. 100.000€/Jahr! Ich habe ja schon eine leidensfähige Krankenversicherung, aber dabei würde sie wohl streiken. Und privat könnte ich das auch nicht lange durchhalten.

Der Hinweis auf ein Monitoring mittels TRUS ist dem Ansatz geschuldet, dass man bei ihm ja normalerweise nicht operiert oder bestrahlt wird. Für Patienten mit definitiver Primärtherapie ist solch eine Untersuchung natürlich unnötig. Hier könnte ein regelmäßiger MRI-Scan eine mögliche Progression frühzeitig bildgebend kenntlich machen.

...
Schließlich empfehle ich einen Testosteronwert von im Bereich von 1500-3000ng/dl [Normwerte 300…800ng/dl]. Die meiste Zeit, seit etwa 2005, haben wir in der Regel 30 bis 100 Männer unter Testosteron Hochdosistherapie.
…
Im Zeitraum von 2005-2009 erschienen dann eine Reihe anderer Veröffentlichungen, welche die Auswirkungen der Verwendung physiologischer Testosteron Ergänzung für Männer untersuchten, die zuvor lokal mit radikaler Prostatektomie oder Strahlentherapie für ihre Prostatakrebserkrankung behandelt worden waren. Man betrachtete sie als geheilt. Allerdings hatten sie Symptome von Hypogonadismus [endokrine Funktionsstörung der Hoden -> niedrige Testosteronwerte]. Die durchgeführten Studien versuchten in der Regel, einen Testosteronspiegel von 300-400ng/dl zu erreichen. Unsere Serie umfasste dagegen Patienten, die mit metastasierten Erkrankungen zu uns kamen; mit PSA Werten bis über 6000ng/ml! Einige hatten bereits metastasierten kastrationsresistenten Prostatakrebs [mCRPC] als sie das erste mal zu uns ins COMG [Compassionate Oncology Medical Group – Praxis von Dr. Leibowitz] kamen. Trotz all dieser extrem ungünstigen prognostischen Faktoren waren die meisten Patienten in der Lage, durch Ansprechen auf unser 3-gliedriges Therapieprotokoll, die Möglichkeit, einer Folgebehandlung mit Hochdosis-TRT wahrzunehmen, welches Testosteronwerte von 1500-3000ng/dl anstrebt.
…
Meine Hochdosis TRT mit einem Testosteronwert von etwa 1800ng/dl ist nicht zu vergleichen mit einem Testosteronwert von beispielsweise <20ng/dl, welche PCA-Patienten vorweisen, wenn sie zum ersten Mal die Testosteronentzugstherapie (ADT) unterbrechen. Ein besserer Vergleich wäre es den von uns angestrebten Testosteronwert von ca. 1800ng/dl mit beispielsweise 400-500ng/dl zu vergleichen, was als durchschnittlicher Testosteronwert für Patienten in der Off-Phase einer intermittierenden ADT (iADT) unter Avodart®/Finasteride® Erhaltungstherapie gelten kann. Wäre ein Testosteronwert von 400-500ng/dl besser oder schlechter für den PCA-Patienten als ein Testosteronwert von 1800ng/dl? Das ist noch nie untersucht worden.

Bedenken sie, dass je höher der Testosteronwert zum Zeitpunkt der Diagnose einer metastasierenden Prostatakrebserkrankung, umso länger das Überleben. Niedrige Testosteronwerte bei Primärdiagnose von metastasiertem Prostatakrebs ist üblicherweise mit einem kürzeren Überleben assoziiert!

Wenn Dr.Bob seit 2005 etwa 30-100 Patienten unter TRT ständig in Behandlung hat, sollten doch relativ umfangreiche Statistiken darstellbar sein, und nicht nur so ein paar Fallbeispiele. Ich vermisse hier eine exakte Auflistung aller Patienten unter TRT mit ihren Stadien, Vorbehandlungen und Verläufen. Die Fakten Dr.Bob – wo sind die Fakten!

Sicher hat er Recht damit, dass es keine Vergleichsstudie zum Testosteronwert in der iADT Pause gibt. Ist ein Normwert von 400-500ng/dl besser als ein übernormaler Wert von etwa 1800ng/dl, oder eben nicht? Da es noch keine Studien dazu gibt, ist letztendlich Dr.Bobs Ansicht auch erstmal nur eine persönliche Hypothese mit geringer Evidenz, noch lange keine Grundlage so zu verfahren.

Der von Dr.Bob beschriebene Sachverhalt, dass der Testosteronwert von Patienten mit Prostatakrebs bei Primärdiagnose prognostische Bedeutung für den Verlauf der Erkrankung hat, verdient ein paar Kommentare.

García-Cruz E hat in [1] bspw. 137 Patienten untersucht:
“Patients with PCa and lower testosterone levels have poor prognosis factors and higher tumour burden before treatment onset…”

Wobei nicht nur der absolute Testosteronwert eine Rolle spielt, sondern besonders der Anteil von “freiem” Testosteron, welches durch das SHBG (sex hormone-binding globulin) beeinflusst wird, welches wiederum durch den Östrogenwert reguliert erscheint. Hier schließt sich dann der Kreis, dass es als Mann ungünstig erscheint hohe Östrogenwerte zu besitzen.

Phillip M. Pierorazio hat in [2] diesen Sachverhalt ebenfalls untersucht. Ich referiere diese Studie, da er sich die Mühe gemacht hat, eine altersspezifische Subgruppenanalyse durchzuführen. Und sieh da: niedrige Testosteronwerte korrelieren nur bei alten Männern (>70 Jahren) mit aggressiven Erkrankungen, bei jungen Männern gilt dies nicht:

“CONCLUSION:
Higher levels of serum free testosterone are associated with an increased risk of aggressive prostate cancer among older men.”

Auch hier wieder der Hinweis, dass es sich bei jungen Männern mit Prostatakrebs doch um eine sehr unterschiedliche Erkrankung im Vergleich zu alten Männern handelt, wobei die jungen Männer meist schlechter abschneiden, da sie oft untertherapiert werden. Die alten Männer dagegen oft eine Übertherapie angeboten bekommen. Wann wird man endlich erkennen, dass Prostatakrebs nicht EINE Erkrankung ist, sondern man individuell behandeln muss?

Ein weiteres, sehr beachtliches Review von Karanika und Kollegen [3] vom MD Anderson Cancer Center beleuchtet den “DNA damage response“ (DDR) beim Prostatakrebs, seine Grundlagen, Auswirkungen und die therapeutischen Möglichkeiten. Spezielle Gene beeinflussen den DDR, wie das BRCA1/2 und das P53, und liegen oft in mutierter Form vor. Dies wiederum aktiviert onkogene Signale z.B. über Akt und c-Myc, die zur genetischen Instabilität beitragen. Karanika berichtet weiter, dass aktuelle Studien gezeigt haben, dass auch der Androgenrezeptor (AR) ein kritischer Modulator des DNA damage responses ist. Schon bei der Entwicklung von Prostatakrebs scheint der Androgenrezeptor bzw. der Testosteronwert eine Rolle zu spielen:

“in vitro model of prostate cell inflammation, exposure of androgen-sensitive prostate cancer cells to inflammatory cytokines leads to loss of AR and downregulation of p53 signaling. Interestingly, the administration of androgens restored p53/p21 function, inhibiting uncontrolled tumor growth related to DNA damage and genomic instability…”

Könnte das auch eine Grundlage für die Behandlung mit Testosteron in späten Stadien sein? Vielleicht, aber es muss doch noch andere Mechanismen geben. Trotzdem sind die therapeutischen Optionen die Karanika und Kollegen skizzieren ein spannender Ansatz. Wer sich für den Zellzyklus interessiert, für den ist das Lesen des Reviews ein MUSS!

To be continued…
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[1]: García-Cruz E; Low testosterone levels are related to poor prognosis factors in men with prostate cancer prior to treatment. BJU Int. Dec 2012
[2]: Phillip M. Pierorazio; Serum testosterone is associated with aggressive prostate cancer in older men: results from the Baltimore Longitudinal Study of Aging. BJU Int. Mar 2011
[3]: Karanika und Kollegen; DNA damage response and prostate cancer: defects, regulation and therapeutic implications. Oncogene, August 2014, Page 1-8

[helmut.a.g.]

Lieber Christian,
dieser Thread soll helfen, den Kollegen, die nach tiefergehenden Erkenntnissen suchen, eine Grundlage zu bieten. Du hast dich ja von solchen profanen Taten losgesagt, also lass uns hier doch bitte in aller Naivität weiter forschen, thank's alot!

So sehe ich das auch......!

Gruß Helmut

[W.Rellok]

...Prostatakrebs nicht EINE Erkrankung ist...

Hallo LowRoad,

Auch hier wieder der Hinweis, dass es sich bei jungen Männern mit Prostatakrebs doch um eine sehr unterschiedliche Erkrankung im Vergleich zu alten Männern handelt, wobei die jungen Männer meist schlechter abschneiden, da sie oft untertherapiert werden. Die alten Männer dagegen oft eine Übertherapie angeboten bekommen. Wann wird man endlich erkennen, dass Prostatakrebs nicht EINE Erkrankung ist, sondern man individuell behandeln muss?

...das ist gut zu lesen. Und erneut danke ich dir für deine hervorragende Arbeit.

Winfried

[tomblr]

Wann wird man endlich erkennen, dass Prostatakrebs nicht EINE Erkrankung ist, sondern man individuell behandeln muss?

Dies gilt nicht nur für Prostatakrebs.... so sehr auch ich mir hier ein Umdenken wünsche würde, ich fürchte es wird nie eintreffen. Das Ganze würde eine Abkehr von der "industriellen", standartisierten, Evidenz geprägten Medizin bedeuten....

Tom

[LowRoad]

TRT – Part II

…
Mein unmittelbares Ziel ist es nun zu erklären, wie unsere Patienten sich für einen Hochdosis-TRT qualifizieren können, selbst wenn sie eine sehr weit fortgeschrittene metastasierte Erkrankung haben, wenn wir sie das erste Mal in unserer Praxis zur Beratung sehen. Zuerst müssen wir ihren gesamten Körper erfolgreich von Prostata-Krebszellen entlasten. Dies erfordert die Anwendung von "Dr. Bobs 3-gliedrigem Therapiekonzept für die Behandlung und Kontrolle von Prostatakrebs". Bitte beachten sie dazu meine Veröffentlichungen und die DVDs zu den entsprechenden Details, vor allem in Bezug auf den Einsatz von FIRMAGON® (LHRH-Antagonist),im Gegensatz zu Lupron®, Zoladex®, Eligard® oder einen der anderen LHRH-Agonisten. Wir verwenden pro Tag eine Kapsel von den beiden 5-alpha-Reduktase-Inhibitoren [5ARIs] Avodart® (Dutasteride) und Proscar® (Finasteride), sowie einen dritten alternativen Hormonblocker; meinen antiangiogenen Cocktail (AAC), deren Hauptbestandteile Thalidomide und/oder Revlimide® sowie Leukine® sind…

Interessant, dass Dr. Bob zwischenzeitlich die Bedeutung von Avodart® (Dutasteride) als wirksames 5ARI erkannt hat, wurde das doch bisher immer abgelehnt!

Die letzte Option [des 3-gliedrigen Therapiekonzeptes] besteht aus 15 Dosen wöchentlich verabreichter, niedrig dosierter Therapie mit Taxotere ®,Emcyt® und Carboplatin (T/E/C) – ja, das ist eine Form von Chemotherapie[7], mit dem Unterschied [zur standard Chemotherapie], dass die Verabreichung, seit mehr als 15 Jahren, wöchentlich, immer am gleichen Tag der Woche stattfindet. Sie würden z.B. T/E/C an 3 Dienstagen in Folge erhalten, um dann am 4. Dienstag auszusetzen. Dann wieder 3 Dienstage in Folge… Insgesamt 15 Infusionen innerhalb von etwa 4½ Monaten.

Dabei fühlen sie sich am Tag der Behandlung nicht krank, und die meisten unserer Patienten können wieder selbst nach Hause fahren. Wenn sie von Los Angeles weit entfernt wohnen, bekommen sie bei uns die erste Infusion, und ihr Hausarzt übernimmt dann die nächsten 2 Behandlungen bei Ihnen. Die folgende Woche wird keine Therapie durchgeführt. Wir erstellen alle Aufträge und überwachen jedes Detail ihres Protokolls und ihrer Behandlung, so dass es keine Überraschung geben sollte.

Wenn sie noch nie zuvor eine ADT durchgeführt haben, wird ihre Behandlung auf 13 Monate ausgelegt. Wenn Sie zuvor schon einen Zyklus ADT erhalten hatten, begrenzen wir die Behandlung (fast immer) auf 9 Monate.

Nachdem die ADT beendet wurde und, vorausgesetzt bildgebende Nachuntersuchung und die Labortests bei ihnen bestätigen, dass sie gut auf die Therapie angesprochen haben, sich in Remission befinden, dann diskutieren wir die Risiken, Chancen und die verschiedenen Behandlungsmöglichkeiten, welche sie jetzt hätten. Dies schließt, wenn sie unsere Kriterien erfüllen, die Möglichkeit der Hochdosis Testosteronergänzung (TRT) ein, aber es bleibt ihre Entscheidung. Sie werden nicht gezwungen eine TRT zu starten. Wenn sie die TRT starten, können sie sich jederzeit entscheiden diese auch wieder zu beenden – aber bitte rufen Sie uns an, wenn sie sich dazu entscheiden, es zu beenden, und bitte die TRT nicht zyklisch durchführen, da wir Bedenken haben, dass kurze Zyklen von TRT möglicherweise die Entwicklung eines kastrationsresistenten Stadiums begünstigen könnte.

Dr.Bob verwendet, abweichend von allen anderen Onkologen, Docetaxel (Taxotere®) nicht als Monotherapie, sondern ergänzt es mit Carboplatin und Emcyt (in DE: Estracyt), also ein Platinderivat und einer Östadiol/Stickstoff-Lost Verbindung. Beides sind alkylierende Substanzen[7], bilden also DNA Quervernetzungen, im Gegensatz zu Docetaxel, welches als Spindelgift die Mitose behindert. Beide Funktionen könnten sich ergänzen, haben aber auch größere Nebenwirkungen, als eine Monotherapie mit Docetaxel. Platinderivate werden üblicherweise bei Prostatakrebs erst bei Auftreten von neuroendokrinen Entwicklungen(CGA↑, NSE↑, CEA↑,…), oder vorhandenen Organmetastasen eingesetzt. Diese Kombination Upfront, also schon bei Erstbehandlung mit einer Chemotherapie einzusetzen, erscheint mir doch relativ aggressiv. Die Frage wäre nun, ob das Leibowitz Protokoll auch mit Docetaxel Monotherapie durchführbar wäre, wenn sich dabei eine komplette Remission, d.h. PSA ≤0.01ng/ml und unauffällige Bildgebung, ergeben sollte? Die Studienlage für Docetaxel Kombinationstherapien ist bisher äußerst ernüchternd. Weiterhin könnte der frühzeitige Einsatz von alkylierenden Substanzen kontraproduktiv sein, schreibt doch z.B. Karanika und Kollegen in [3]:

“ It should also be noted that introducing DDR-targeted agents into clinical management of heterogeneous diseases, such as metastatic castration-resistant prostate carcinoma, is not without potential consequences, as evidenced by the emergence of de novo neoplasias following exposure to DNA-damaging agents…”

Wahrscheinlich nicht das primäre Problem, wenn man noch ca. 3 Jahre Lebenserwartung hat, aber bei 16+ Jahren?

Dr.Bob stellt dann noch einige Patientenverläufe vor, die ich nicht alle wiederholen will. Wer Interesse an diesen Daten hat, möchte bitte den PAACT Newsletter selbst lesen. Einen Verlauf will ich noch darstellen, da er ein weiteres erwähnenswertes Detail enthält:

C.F.
Im Juli 2002, im Alter von 58 Jahren wurde wegen eines PSA Wertes von 4,87ng/ml eine 12-Stanzen Biopsie durchgeführt. In 5 Stanzen befanden sich Tumorzellen, Gleason 3+4=7. Er entschied sich erstmal für eine abwartende Therapie:

Date PSA
Jan-04 PSA: 5.78ng/ml
Feb-05 PSA: 6.6 ng/ml
Jan-06 PSA: 7.71 ng/ml
Mrz-07 PSA: 12.7 ng/ml

Im April 2008 erschien er das erste Mal bei uns in der Praxis. Der PSA Wert war mittlerweile auf 14ng/ml angestiegen, und wir empfahlen ihm unser 3-gliedriges Vorgehen.

Jul-08 PSA: 0.02ng/ml
Mai-09 Stop ADT
Feb-10 PSA:0.04ng/ml T:277ng/dl
Mrz-10 Start TRT
Apr-10 PSA: 0.2 ng/ml T: 4670 ng/dl
Jun-10 PSA: 0.76 ng/ml T: 2380 ng/dl
Jun-10 PSA: 2.56 ng/ml T: 1211 ng/dl
Jul-10 Added EE – 1 mg/day
6 Jul-10 PSA: 1.06 ng/ml T: 2300 ng/dl
13 Jul-10 PSA: 0.9 ng/ml T: 1596 ng/dl
27 Jul-10 PSA: 0.39 ng/ml T: 2450 ng/dl
10 Aug-10 PSA: 0.31 ng/ml T: 3510 ng/dl

Dies zeigt die unglaubliche, aber typische Reaktion auf Ethinylestradiol(EE) bei unseren Patienten unter Testosteron Hochdosistherapie, was beweist, dass Östrogen Prostatakrebs abtöteten kann, und das nicht nur durch die Senkung von Testosteron auf Kastrationsniveau, denn der Testosteronwert dieses Patienten war zum Zeitpunkt der EE Ergänzung etwa 3500ng/dl! Ethinylestradiol hat offensichtlich auch eine direkte zytotoxische Wirkung, was bedeutet, dass es Prostatakrebszellen, unabhängig vom hormonellen Mechanismen, direkt tötet kann. So mir bekannt, bin ich der erste Forscher, der das entdeckt hat, und es selbst in der Praxis nutzt. Diese positive Reaktion treten bei etwa 90% der Testosteron Hochdosis-Patienten auf – fast immer innerhalb von 1-2 Wochen!

1 Sep-2010 stopped EE, PSA:0.69ng/ml, T:3800ng/dl
…
29 Apr 2013 restart EE, PSA: 2.76ng/ml, T:2882ng/dl
19 Nov-2013 PSA:0.4ng/ml T:1280ng/dl, stopped EE -> start Estradiol-Patch, 6-patches/twice each week
30 Dec-2013 PSA: 1.4ng/ml T:1500ng/dl, stopped E2 patches -> restart EE 1mg/day
11 Feb-2014 PSA:0.54ng/dl T:1500ng/dl

10 Monate nach Beendigung der ersten Phase des Protokolls (ADT+Chemo) initiierte Dr.Bob bei einem PSA von 0.04ng/ml eine Testosteron-Hochdosistherapie. Der PSA Wert steigt rasant an, und schon 4 Monate später muß Dr.Bob eine Östrogenergänzung vornehmen.

Dies ist nun doch ein sehr spannender Ansatz! Östrogenergänzung, hier mittels 1mg Ethinylestradiol/Tag, während das Testosteron im Hochdosisbereich, also >1500ng/dl bleibt. Der PSA Wert fällt ab, und EE kann auch wieder ausgesetzt werden.

Dr.Bob, der wahrlich nicht unter Minderwertigkeitskomplexen leidet, spricht hier von 90% Ansprechrate, Belege fehlen. Mir erscheint dies etwas übertrieben, aber das Patienten gut auf eine Östrogentherapie ansprechen können, und diese nicht nur durch das Absenken des Testosteronwertes vermittelt wird, ist mir schon lange klar. Leider lehnen unsere Ärzte Östrogene als Therapieform als überholt ab, so dass es nicht immer einfach ist eine derart billige und wirksame Therapieform angeboten zu bekommen.

Leider sprechen auch nicht alle Patienten auf diese Östrogentherapie an.So beschreibt es auch Dr.Bob. Er nennt eine Ansprechrate von 90%, ich sehe die Ansprechrate auf Östrogene etwa im Bereich von 50%, aber immerhin. Izumi&Kollegen gibt in [6] eine Ansprechrate (PSA >50%) von 70% an. ACHTUNG: Prolaktinwerte beobachten!

Eine weitere offene Frage ist, ob das von Dr.Bob eingesetzte Ethinylestradiol (EE) wirksamer als z.B. Estradiol (E2) Patches ist. Es gibt Hinweise dazu, die aber über Zellkulturstudien noch nicht hinausgekommen sind. Der Verlauf des referierten Patienten scheint das auch nahezulegen, aber es ist halt erstmal nur ein Einzelfall, der nicht vorschnell verallgemeinert werden darf. Patches haben klare Vorteile im Nebenwirkungsprofil, weshalb ich das präferieren würde. Aber 6 Patches ständig auf dem Körper zu tragen ist auch kein Spaß. Interessant wäre es auch, ob EE, oder DES, nach Versagen der Patches noch Wirksamkeit zeigen würde, bzw. umgekehrt? Ich selbst bin recht angetan von meinem sogenannten ESTRA/DEX Ansatz, also ESTRAdiol+DEXamethason (ultra-low-dose, und nicht zu verwechseln mit Estrodex ) – aber das ist ein anderes Thema.

Wenn die zyklische Therapie mit Ethinylestradiol unter Testosteronhochdosis nicht mehr wirkt, setzt Dr.Bob den Patienten wieder auf Start, d.h. ADT+Chemo um eine vollständige Remission zu erwirken.

Dr.Bob beschreibt, dass ein zyklisches Vorgehen bei Hochdosis-Testosteron gefährlich sei, da sich ein kastrationsunabhängiger Krebs entwickeln könnte. Auch hierfür fehlen Belegen, und gerade zur zyklischen Testosterongabe- Entzugstherapie gibt es ja relativ solide Studien (siehe Beiträge weiter oben). Also, da ist doch noch relativ viel Evidenzlevel-4 vorhanden. Außerdem befinden sich viele Patienten im TRT Protokoll sowieso schon in einem kastrationsresistenten Stadium!?


Ein anderer alternativer Ansatz mit Testosteronergänzung wird von Ed Friedman beschrieben: “The New Testosterone Treatment: How You and Your Doctor Can Fight Breast Cancer, Prostate Cancer, and Alzheimer’s”. Kleiner geht’s bei ihm nicht, was schon etwas befremdlich wirkt, denn: ”If it sounds too good to be true, it probably …” Er will, im Gegensatz zu Dr.Bob zwar auch Testosteron einsetzten, allerdings die Umwandlung von Testosteron(T) in Estradiol(E2) durch Einsatz eines Aromatasehemmers(AI) niedrig halten. Weiterhin lässt er das Dihydrotestosteron (DHT) zyklisch ansteigen, und unterdrückt es dann, mittels eines 5ARIs, wieder. Wir hatten Im Forum schon mal über seinen Ansatz diskutiert[5]. Beide Protokolle, d.h. der von Dr.Bob bzw. der von Ed Friedman widersprechen sich und schließen sich somit aus. Dr. Leibowitz sieht Friedmann’s Ansatz eher kritisch.

Wenn überhaupt, wer hat denn nun Recht bzw. was ist erfolgversprechender?


Separating truth from wishful thinking:
Eine Therapie “Testosteronergänzungstherapie” (TRT) zu nennen, die aus ADT+ Docetaxel, Emcyt®, Carboplatin, Dutasterid, Finasterid, Testosteron, Leukine, Revlimide, Ethinylestradiol,usw. usw. besteht, ist etwas irreführend. Trotzdem, wenn ich die finanziellen Mittel dazu hätte, würde ich das Leibowitz TRT Protokoll doch etwas genauer betrachten, da es plausibel klingt und es offensichtlich schon relativ viel Erfahrungen gibt, die nicht so schlecht aussehen. Ob man Teile davon isoliert betrachtet auch erfolgreich einsetzen könnte???

Im Gegensatz dazu wären die Ideen von Ed. Friedmann, der noch nie echte Patienten behandelt hat, keine Option für mich. Alleine schon die Ablehnung von Östrogen erschließt sich mir nicht, da die Studienlage dazu sehr robust erscheint.

Wäre der Leibowitz Ansatz dann doch eine Alternative zur Operation oder Strahlentherapie? Niemals! Leibowitz muss mit viel Aufwand Probleme versuchen unter Kontrolle zu bekommen, die nach definitiver Primärtherapie vielleicht nie aufgetreten wären.

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[4]: Russell & Kingsley; Human Prostate Cancer Cell Lines
[5]: LowRoad; Testosteron - Östrogen - PCA
[6]: Izumi K; Ethinylestradiol improves prostate-specific antigen levels in pretreated castration-resistant prostate cancer patients
[7]: Einteilung der Zytostatika
[8]: SHUYUAN YEH; From estrogen to androgen receptor: A new pathway for sex hormones in prostate; Proc. Natl. Acad. Sci. USA Vol. 95, pp. 5527–5532, May 1998

[LowRoad]

On the Horizon – Bipolar Androgen Therapy?

Eine kleine Ergänzung zum Thema Testosteron-Hochdosistherapie. Diesmal durch eine kleine Studie von Schweizer, Carducci, Eisenberger, Denmeade und Kollegen. Veröffentlicht im Jan. 2015 in "Science Translational Medicine".

Was ist nun anders an dieser Studie als bei den schon zuvor durchgeführten Versuchen? Es wird versucht den Wirkungsmechanismus, den ein übernatürlicher Testosteronwert auf die Zellproliferation ausübt wissenschaftlich zu ergründen, um die skizzierte Hypothese zu testen.

Anders als bisher geht man hier nicht von irgendwelchen Membranrezeptoren o.ä. aus, sondern untersucht die Wirkung des Androgenrezeptors während der Zellteilung. Dabei meinen die Forscher eine Wirkung des Rezeptors auf die Abwicklung (uncoiling) der DNA mittels der Topoisomerase Enzyme TOP1 und TOP2. Dabei werden Doppelstrangbrüche (DSB) induziert, um die DNA dann wieder “gerichtet“ zusammenzubauen. Stört man diesen Prozess, speziell den “Zusammenbau“ kann die DNA nicht weiter in Teilung gehen (Replication Stress), und wird typischerweise in die Apoptose geschickt.

…Hormone-induced DSBs are likely generated by TOP2B, a class 2 topoisomerase that has been shown to induce DSBs to relieve topological constraints (37). An additive effect on DSBs occurs when androgen stimulation is combined with the topoisomerase 2 poison etoposide (Fig. 1C), which covalently traps catalytically active TOP2 on DNA, resulting in stabilization of DSBs.

Eine weitere Beobachtung der Forscher ist, dass der Androgenrezeptor während der eigentlichen Zellteilung (Mitose) herunter- und dann sofort wieder hochgefahren wird:

…Evaluation of AR levels during cell cycle progression of castration-resistant LNCaP cells growing in a castrate host documented that AR is degraded via the proteasome during mitosis and rapidly resynthesized in early G1 (34)…

Auch dieser Prozess kann durch übernormale Testosteronlevel gestört werden, womit man dann wiederum Apoptose ermöglichen will.

Im weiteren Verlauf des Reviews wird dann noch genauer auf diese Hypothesen eingegangen. Ich möchte das hier aber nicht weiter ausführen, wer will schaut sich das Review bitte selbst einmal an.

Der Wachstumshemmende Effekt ist jedoch abhängig von zellulären Gegebenheiten (R1881 ist ein spezielles synthetisches Androgen):



Reagiert die Feld-Wald-und-Wiesezelllinie LNCaP noch sehr gut auf die T+E Therapie, so lässt der Effekt bei VCaP Zellen (Knochenmetastase) nach, und existiert bei LAPC4 (aus Lymphknoten gewonnen) praktisch gar nicht mehr. Das bedeutet aber nicht, dass Knochenmetastasen empfänglich und Lymphknotenmetastasen unempfänglich für diese Therapieform wären! Dies ist nur ein Beispiel!

Die Studie:
Die eingeschlossenen Patienten erhielten in einem 28 Tage Zyklus eine Testosteronspritze, die den Testosteronlevel kurzfristig über 1500ng/dl ansteigen lies. Während der ersten 14 Tage wurde mit 100mg Etoposide (oral) ergänzt. Konnte zumindest ein Abflachen des PSA Anstiegs nach drei Zyklen ermittelt werden, konnte die Behandlung fortgesetzt werden. Dies war bei 7 von 16 Männern möglich. Der Radiographic-Response (RECIST) korrelierte dabei mit dem PSA Ansprechen. Somit kann der PSA Abfall wohl als Surrogat Marker akzeptiert werden (Table 1). Die Therapieansprecher bekamen dann noch weitere drei Zyklen Testosterontherapie, allerdings ohne Etoposide Ergänzung. Folgende uns wohl bekannten PSA Ansprechkurven konnten nachgewiesen werden:



Nach dem Ende der Studie konnte bei 3 Teilnehmern ein Wiederansprechen auf die zuvor wegen Resistenz abgebrochenen ADT beobachtet werden.

Einschränkungen:
Die Wirkung der Zweitlinien ADT Medikamente wie Abiraterone und/oder Enzalutamide nach Abschluss der Studie, würde natürlich deutlicher sichtbar sein, wenn die Patienten diese auch schon zuvor erhalten hätten. Dies war aber praktisch nicht der Fall.
Weiterhin ist noch unklar, ob ein PSA bzw. RECIST Ansprechen auch lebenszeitverlängernde Effekte besitzt.
Einschränkend noch der Hinweis, dass diese Vorgehensweise nur bei asymptomatischen Patienten zulässig ist, da beispielsweise schmerzhafte Knochenmetastasen durch die Testosterongabe derart wachsen können, dass eine stationäre Behandlung notwendig wird.

Fazit:
50% Ansprechrate isind in diesem Setting nicht schlecht, und der mögliche Effekt auf die AR-V7 Splice-Variants eine sehr spannende Geschichte.
Zwei größere Studien werden das weiter aufklären.

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[1]: M.Scott, What is “bipolar” androgen deprivation therapy?
[2]: Joel, On the Horizon – Bipolar Androgen Therapy

Emancipate yourself from mental slavery,
None but ourselves can free our minds.
Have no fear for atomic energy,
'Cause none of them can stop the time.

(Marley, Redemption Song)

[LowRoad]

Ein erhoffter Effekt einer abwechselnden Anwendung von Testosteron bzw. Testosteron unterdrückenden Medikamenten ist die Resistenzbildung der Krebszellen einer allgemeinen Testosteronunterdrückung (ADT) vorzubeugen, oder zumindest diese zu verzögern.

Dieser Effekt ist in der Präsentation von Micheal T. Schweizer ja auch beschrieben worden.



Die Forscher berichten, dass 12 von 13 Patienten in der Studie einen PSA Abfall nach dem Ende der BAT Sequenz hatten. Besonders ausgeprägt war das PSA Ansprechen verständlicherweise, wenn im Anschluss Zweitlinien Medikamente wie Abiraterone (Zytiga®) oder Enzalutamide (Xtandi®) gegeben wurden. Die Forscher meinen dabei auch einen “resensitization effect“ erkannt zu haben, auch wenn zuvor ein Zweitlinien Medikament eingesetzt wurde.

Das führt uns zu der Frage der Resistenzmechanismen unter ADT. Eine immer mal wieder besprochenen Thematik, die durch ein Bericht von Thelen, Gschwend, Wolff und Miller[2] ein Update aus der Perspektive der Zweitlinien Medikamente erfährt. Ausgangspunkt ist dabei die uns allen bekannte Tatsache, dass:

Prostatakarzinomzellen entwickeln im Therapieverlauf verschiedene Escapemechanismen, um trotz des veränderten Mileus zu proliferieren und damit wachsen zu können. Dies führt im Weiteren regelmäßig zu einem Therapieversagen mit der Notwendigkeit eines Therapiewechsels…

Der wesentliche therapeutische Angriffspunkt bei den PCA Zellen ist und bleibt die Androgenrezeptor-Signalkaskade. Bekanntlich bindet der Androgenrezeptor (AR) an Testosteron oder noch besser an 5-alpha-Dihydrotestosteron, was zu einer Dissoziation der anhaftenden Hitzeschockproteine und zur Homodimerisierung führt. Erst dieser Komplex vermag an die DNA zu binden und die entsprechenden Transkriptionen auszulösen. Zwar gibt es, speziell in sehr späten Stadien, auch Progression völlig ohne Mitwirkung der Androgenrezeptor-Signalkaskade, aber sie sind selten. Eher wird diese Signalkaskade derart beeinflusst, dass sie sich einer Verringerung des Testosteronspiegels bzw. der Blockierung der Ligandenbindungsdomäne am AR durch ein Antiandrogen, wie bei der ADT durchgeführt, widersetzen kann.

Je nachdem welche Art der ADT durchgeführt wird, also Testosteronunterdrückung oder Blockierung der Ligandenbindungsdomäne kommt es üblicherweise zu unterschiedlichen Escapemechanismen. “Hierbei lassen sich die zentralen Resistenzmechanismen, die die Androgenrezeptor-Signalkaskade betreffen, allgemein entweder dem Androgenrezeptor selbst (inkl. der Regulation der für seine Aktivität notwendigen Cofaktoren) oder aber der Ligandensynthese zuordnen.“

Der bekannteste Effekt ist die AR-Überexpression. In [1] wurde berichtet, dass in kastrationsresistenten Stadien sich der AR in einer bis zu 90 fachen Überexpression darstellt. “Unter dem Selektionsdruck einer Androgendeprivation oder auch einer Androgenrezeptor-Blockade ist zudem der Androgenrezeptor selbst anfällig für Mutationen“ Damit könnten dann auch andere Steroidhormone, wie Östrogen, Progesteron oder Kortikoide an den mutierten AR binden. Dieser Effekt ist aber mit etwa 10% relativ selten, im Vergleich zur Überexpression des AR, der schon ‘de novo‘ auftreten kann.

Interessanterweise kann die Beendigung des Selektionsdruckes durch die Androgendeprivation oder auch durch eine Androgenrezeptor-Blockade die Escapemechanismen zumindest teilweise zurückführen. "Eine mögliche Erklärung für die Reversibilität dieser Deregulation könnte die Tatsache sein, dass sowohl den AR-Varianten als auch den Überexpressionen der AR bzw. der Androgen-produzierenden Enzyme Veränderungen auf Proteinebene zugrunde liegen und diese – soweit bekannt – keine somatische Mutationen bedingen, sondern einer rückgekoppelten Regulationen unterliegen…" Diese Hypothese ist Grundlage der Überlegung, dass es zwei unterschiedliche Arten der Escapemechanismen geben könnte, die, die regulatorisch, also rückführbar sind, und solche, die mutationsgesteuert, nicht reversibel sind.

Die Forscher versuchen nun zu engründen, welche der eingesetzten Therapien bei der ADT welche Escapemechanismen induzieren: "Welche Resistenzmechanismen auftreten, scheint maßgeblich von dem gewählten Therapeutikum abzuhängen" Die Forscher meinen dabei zu erkennen, dass speziell Antiandrogene (wie Flutamide, Bicalutamide oder Enzalutamide) irreversible Mutationen herausselektieren, und es deshalb sinnvoll sein könnte, die medikamentöse Testosteronunterdrückung erst vollständig auszuschöpfen, bevor auf andere Wirkansätze gewechselt wird. Im Klartext bedeutet dass, dass auf Antiandrogene erst nach Versagen der Testosteronunterdrückung, einschließlich der Zweitlinienmedikamente (beispielsweise Abiraterone) gewechselt werden sollte.

Dann beschreiben die Forscher eine weitere Beobachtung nach Unterbrechung der Abiraterone Therapie wegen Progression. Abhängig von der Vorbehandlung tritt bei einigen Patienten ein "Abiraterone Withdrawal Syndrome (AWS)" auf, wie etwa in [3] beschrieben:



Die Autoren schlussfolgern, dass ein Abirateronacetat-Withdrawal eine mögliche Therapieoption für eine kontrollierte Patientenkohorte mit asymptomatischem und langsam progredientem mCRPC sein könnte. "Ursache für den beobachteten Abirateronacetat-Withdrawal mag die von Schweizer et al. beschriebene Proliferationsinhibition von kastrationsresistenten Prostatakarzinom-Zellen durch eine plötzliche Testosteron-Exposition sein" Verwendet man beispielsweise Abiraterone zur Testosteronunterdrückung könnte das eine sehr wirksame Absenkung des innertumoralen Testosteronspiegels bewirken, und eine sehr ausgeprägte bipolare Testosteron Unterdrückung/Stimulation ermöglichen, was uns wieder zum eigentlichen Thema, der bipolaren Therapie, führt. Aktuell läuft eine Phase-II Studie (NCT02090114) dazu am Johns Hopkins.

Die Forscher schließen dann mit dem Fazit:

"Die Daten von Bournaksy et al. zur Fallserie der 11 Patienten, die intermittierend mit Abirateronacetat behandelt wurden, zeigen erste positive Ergebnisse eines alt bekannten Therapieprinzipes der intermittierenden Androgendeprivation mit einer neuen modernen Substanz. Es wäre wünschenswert, diesen hoffnungsvollen Ansatz in einer größeren, prospektiven, kontrollierten Studie zu validieren."

Vielleicht erhält die intermittierende ADT durch diese Therapiemethode einen Schub, das wäre ein wünschenswertes Ergebnis. Wer sich jetzt schon eigenverantwortlich, ohne Begleitung durch Studienärzte, in eine solche Therapie begibt sollte unbedingt die Voraussetzung beachten! Es geht hier um kastrationsresistente asymptomatische Erkrankungen! Treten beispielsweise bereits Knochenschmerzen auf, wird das bös in die Hose gehen, denn eine Testosteronergänzung kann unmittelbar zu einer sehr starken Erhöhung des Schmerzpegels führen, welche einer stationären Behandlung bedarf! Trotzdem, ein interessanter Sachverhalt.

Die Frage die sich aus diesen Forschungsdaten stellt ist, ob man Antiandrogene wie Bicalutamide oder Enzalutamide in der Primärsituation eher meiden sollte um einer nicht reversiblen Mutation des Androgenrezeptors eventuell Vorschub zu leisten? Ich kann dies momentan auch nicht beantworten. Die Studiendaten zur kombinierten ADT (ADT2), also ein GnRH-Analogon + einem Antiandrogen, sind eigentlich recht robust, wurden allerdings alle vor dem Erscheinen von Abiraterone und Enzalutamide gemacht. Auch war die Idee einer Hochdosis Testosteronzufuhr bei Männern mit Prostatakrebs in der Vergangenheit ein absolutes No-Go!

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[1]: Michael T. Schweizer; Effect of bipolar androgen therapy for asymptomatic men with castration-resistant prostate cancer: Results from a pilot clinical study
[2]: Thelen, Gschwend, Wolff und Miller; Resistenzmechanismen unter antihormoneller Therapie des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms
[3]: J. Alfred Witjes; A Case of Abiraterone Acetate Withdrawal

[eca_ch]

Die Forscher meinen dabei zu erkennen, dass speziell Antiandrogene (wie Flutamide, Bicalutamide oder Enzalutamide) irreversible Mutationen herausselektieren, und es deshalb sinnvoll sein könnte, die medikamentöse Testosteronunterdrückung erst vollständig auszuschöpfen, bevor auf andere Wirkansätze gewechselt wird. Im Klartext bedeutet dass, dass auf Antiandrogene erst nach Versagen der Testosteronunterdrückung, einschließlich der Zweitlinienmedikamente (beispielsweise Abiraterone) gewechselt werden sollte.
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Die Frage die sich aus diesen Forschungsdaten stellt ist, ob man Antiandrogene wie Bicalutamide oder Enzalutamide in der Primärsituation eher meiden sollte um einer nicht reversiblen Mutation des Androgenrezeptors eventuell Vorschub zu leisten? Ich kann dies momentan auch nicht beantworten. Die Studiendaten zur kombinierten ADT (ADT2), also ein GnRH-Analogon + einem Antiandrogen, sind eigentlich recht robust, wurden allerdings alle vor dem Erscheinen von Abiraterone und Enzalutamide gemacht. Auch war die Idee einer Hochdosis Testosteronzufuhr bei Männern mit Prostatakrebs in der Vergangenheit ein absolutes No-Go!

Lieber Lowroad,
Du bist echt Mr. Abstrakt! 20 Minuten mit einem Text von Dir sind produktiver als 3 Stunden Internetrecherche Danke.

Ich finde es aber immer wieder beeindruckend, was fuer Paradigmenwechsel sich in so kleinen Nebensaetzen verbergen koennen. Wenn ich Dich naemlich richtig verstehe, hiesse das auch keine "dreifache Hormonblockade" vor Abiraterone, was ja doch ein sehr anerkanntes Therapiekonzept ist.

Schliesslich noch die lapidar formulierte Frage: Was ist mit den Mutationen, die bereits in der "Stammpopulation" vorhanden sind? Leider hatte ich noch keine Zeit das Paper zu lesen, aber es toent so, als ob davon ausgegangen wuerde, dass die Mutationen erst im Laufe der Therapie passierten. Ich meine aber mal gehoert zu haben, dass es sich bei den resistenten Zellen auch um bereits im Stamm resistente Zellen handeln koennte, die durch das Absterben der sensitiven Zellen Ueberhand nehmen und das Geschehen beeinflussen.
(Aber dazu* gibt es bestimmt Arbeiten.)
*dazu: Untersuchungen der Tumorzellpopulationen
Eva

[uwes2403]

Ich meine aber mal gehoert zu haben, dass es sich bei den resistenten Zellen auch um bereits im Stamm resistente Zellen handeln koennte, die durch das Absterben der sensitiven Zellen Ueberhand nehmen und das Geschehen beeinflussen.

Eva

Ob es so ist oder ob die Zellen erst unter HT resistent werden (oder ob es - was ich für wahrscheinlich halte - sowohl als auch gibt) dazu habe ich auch noch keine eindeutigen Aussagen gefunden - wie wollte man das auch evaluieren ? Müsste man dazu nicht die Zellen bei einem erkrankten entnehmen (wenn man sie denn findet) ?

Deiner Aussage zu Low Roads Zusammenfassungen ist nichts hinzuzufügen :-)

Grüße

Uwe

[Hvielemi]

Ich meine aber mal gehoert zu haben, dass es sich bei den resistenten Zellen auch um bereits im Stamm resistente Zellen handeln koennte, die durch das Absterben der sensitiven Zellen Ueberhand nehmen und das Geschehen beeinflussen.

Liebe Eva,
es wird so sein, dass mit längerer Dauer und mehr Krebszellen auch die Mutationen mehr werden,
die Zellpopulation also vielfältiger. Zellen mit voller Therapieresistenz könnte man sich vorstellen,
die irrelevant sind, weil sie sich nur langsam teilen, sprich lange Verdoppelungsfristen (VZ) haben.
Oder Zellen, die sich mit kurzer VZ teilen, aber schon vor der ersten Hormontherapie kapitulieren.
Auch nicht so gefährlich, solche hatte ich im Abdomen zuhauf.
Verbinden sich aber Therapieresistenz und kurze VZ, wächst dieser Stamm rasch zur
lebensbedrohenden Metastase heran und streut vielleicht gar selbst weitere Filiae.
Dem ist dann vollkommen 'wurscht', welche Therapien um ihn herum welche Zellen töten.
Bald dominiert er das Geschehen und bringt den Betroffenen unweigerlich zu Tode. Sofern
dieser besonders wütende Stamm nicht lokal zerstört werden kann, wie mir das im letzten Jahr
gelungen zu sein scheint (siehe [1], Steilheit der PSA-Kurve vor und nach Bestrahlung), oder er
gegen eine weitere systemische Therapie nicht ankommt.
Aber derzeit schlage ich mich schon mit der nächsten Therapieresistenz rum,
nach (nur?) drei Monaten 'erfolgreicher' Hormontherapie der dritten Art (VT464).
Nun also Chemo? oder PSMA-Radiorezeptorligandentherapie? oder doch wieder lokal,
diesmal gar mit MRT-gesteuerter Kryotherapie?

Egal, ein Arzt in Heidelberg gab mir die Faustregel, wonach jede neue Therapie noch
kürzer wirke, als die vorhergegangene. Ich bin nun bei drei Monaten angelangt
von Nadir zu Nadir. Nicht gerade ermutigend! Aber so ist diese zunehmend ausser
Kontrolle geratende Zellbande nun mal ...

Carpe diem!
Konrad

[eca_ch]

Lieber Konrad, et. al.
ich habe tatsächlich beim Schreiben dieser Zeilen an Dich gedacht. Deine Therapie Überlegungen würde ich gerne, wenn das OK ist, zitieren und in deinen Faden übernehmen, - ich denke dazu gibt es nämlich durchaus was zu sagen.

Worum es mir aber hauptsächlich ging war das:

Je nachdem welche Art der ADT durchgeführt wird, also Testosteronunterdrückung oder Blockierung der Ligandenbindungsdomäne kommt es üblicherweise zu unterschiedlichen Escapemechanismen. “Hierbei lassen sich die zentralen Resistenzmechanismen, die die Androgenrezeptor-Signalkaskade betreffen, allgemein entweder dem Androgenrezeptor selbst (inkl. der Regulation der für seine Aktivität notwendigen Cofaktoren) oder aber der Ligandensynthese zuordnen.“
[...]
Die Forscher versuchen nun zu engründen, welche der eingesetzten Therapien bei der ADT welche Escapemechanismen induzieren: "Welche Resistenzmechanismen auftreten, scheint maßgeblich von dem gewählten Therapeutikum abzuhängen" Die Forscher meinen dabei zu erkennen, dass speziell Antiandrogene (wie Flutamide, Bicalutamide oder Enzalutamide) irreversible Mutationen herausselektieren, und es deshalb sinnvoll sein könnte, die medikamentöse Testosteronunterdrückung erst vollständig auszuschöpfen, bevor auf andere Wirkansätze gewechselt wird. Im Klartext bedeutet dass, dass auf Antiandrogene erst nach Versagen der Testosteronunterdrückung, einschließlich der Zweitlinienmedikamente (beispielsweise Abiraterone) gewechselt werden sollte.

Wenn die Krankheitsentwicklung tatsächlich von einem von Beginn an multiresistenten Tumorstamm bestimmt wird (wie anscheinend bei Konrad), macht es wenig Sinn über die durch die Therapie entstehenden Resistenzen zu philosophieren, denn die Mutationen bestehen ja bereits.
Wenn dem aber nicht der Fall ist und die Resistenzen erst durch die Therapie "gezüchtet" werden, macht es natürlich viel mehr Sinn, die Reihenfolge der eingesetzten Therapien gut zu wählen...

Aber das wussten wir ja schon. Kein Krebs ist wie der Andere..

Eva

PS bei Antibiotika Resistenzen beobachtet man z. T auch eine Rückbildung der Resistenz, wenn das Bakterium dem Antibiotikum nicht mehr ausgesetzt ist. Resistenzen sind usually teuer und die Evolution hat es lieber effektiv und billig insofern macht das Ganze ziemlich viel Sinn.

[Georg_]

Ich meine aber mal gehoert zu haben, dass es sich bei den resistenten Zellen auch um bereits im Stamm resistente Zellen handeln koennte ...

Dazu gibt es die Studie von Haffner et.al. in der mehrere genetisch unterschiedliche Tumorherde in einer Prostata festgestellt wurden. Man kam dann auf Grund genetischer Untersuchungen zu dem Ergebnis, dass die resistenten Fernmetastasen von einem kleinen Tumorherd innerhalb der Prostata ausgegangen waren. Das genetische Muster für diese resistenten Fernmetastasen hatte sich bereits in einem sehr frühen Krankheitsstadium gebildet, als noch keine Metastasen entstanden waren.

https://www.jci.org/articles/view/70354

Hier trägt Dr. Haffner diese Studie vor, vielleicht einfacher nachzuvollziehen:

http://data.uroweb.org/uploads/data1.eau.code.nl/eau_data_webcasts/10634/file/index.html?enhanced=false

Diese Untersuchungen wurden an einem verstorbenen Prostatapatienten vorgenommen.

Grüße

Georg

[Hvielemi]

Wenn die Krankheitsentwicklung tatsächlich von einem von Beginn an multiresistenten Tumorstamm bestimmt wird (wie anscheinend bei Konrad), macht es wenig Sinn über die durch die Therapie entstehenden Resistenzen zu philosophieren, denn die Mutationen bestehen ja bereits.
Wenn dem aber nicht der Fall ist und die Resistenzen erst durch die Therapie "gezüchtet" werden, ...

Also man stelle sich doch nicht vor, dass mein resistenter Zellstamm mit einer VZ von weniger als zwei Wochen
durch die während immerhin fünf Jahren dauernde ADT/AHT 'gezüchtet' worden sei oder vorher bereits
bestanden habe. Der Zellstamm entstand eben etwa ein Jahr früher und war so virulent, dass er sich
selbst gegen den Nadir von 0.03ng/ml unter dem "Zweitlinien"-Antiandrogen Xtandi durchgeboxt hat.
(Der Vorteil: Wir konnten vor der Cyberknife-Therapie anhand des Wachstumsmusters sehr gezielt jene
Knoten auswählen, die im Bild das rascheste Wachstum zeigten. Durch diese Selektion gelang es, dass
der nicht bestrahlte Rest nun die dreifache PSA-VZ aufweist. Immerhin soviel Entspannung!)

Der Begriff PSA-Kosmetik entstand durch die Beobachtung, dass die ADT/AHT bzw. Kastration zwar
den PSA lange tief halte, aber das Leben nicht verlängere.
Das ist so, weil es etwa dieselben im Laufe der 'inneren Evolution' entstehenden Zellstämme sind,
die am Ende unserer Laufbahn mit Resistenzen und hoher Aggressivität jedem Therapieversuch
ein Ende bereiten. Von Zucht ist da keine Rede, im Gegenteil, Manche hätten ohne die Kastration/ADT
ihre lange Laufbahn nicht (Beispiele: BodoR und Tubaspieler), Anderen erspart die Therapie frühe
Beschwerden (zum Preis der bekannten Nebenwirkungen...).

Der Verzicht oder die Verlagerung der ADT/AHT auf die Zeit nach den Zweitlinienmedikamenten wird
überhaupt nichts bringen, ausser eine nominal viel längere Wirksamkeit dieser Zweitlinien-Stoffe.
Nämlich etwa sowiel länger, als es zuvor die kostengünstigen Varianten auch getan hätten.
Aber "Zytiga für Alle" würde den Kostenrahmen sprengen, kostet doch ein Monat dieser
edel verpackten Kapseln mehr als eine Orchiektomie, die gut einige Jahre hält, und immer noch
zehnmal mehr als etwa Leuprorelin-Spritzen und (unnötigerweise) Bicalutamid-Pillen zusammen.


Soviel vom nichtwissenschaftlichen Beobachter.
Die Studien, deren Erläuterungen durch LowRoad ich stets mit hohem Interesse lese, mögen einige
Prozent genauer sein und helfen mir bei meinen Beobachtungen, mit denen ich ebendiese Studien
in keiner Weise in Frage stelle.

Carpe diem!
Konrad

[LowRoad]

Heute ein weiterer Bericht eines Testosteron Hochdosisexperimentes, das Oliver Sartor und Kollegen im EAU Research Letter (Dec-10, 2016) beschrieben haben. Diesmal bei einem Mann, der in wirklich weit fortgeschrittenem Stadium mit erheblichen Vortherapien bei einem PSA von über 500ng/ml in diese Therapieform eingestiegen ist. Das ist dabei das Besondere, denn bisher denkt man, und denke ich, dass es eigentlich nur statthaft ist, diese experimentelle Therapieform bei niedrigem PSA einzuleiten, damit man bei Versagen nicht in eine wirklich beängstigende Situation gerät. Um das mit einiger Sicherheit auszuschließen, wurde bei diesem Patienten eine Liquid-Biopsy durchgeführt, bei dem sich ein deutlich erhöhter Anteil von Adrogenrezeptoren gefunden wurde. Aber nun erstmal der Reihe nach:


Der Patient, bei Primärdiagnose 67 Jahre alt, stellte sich in der Klinik mit einem PSA von 656ng/ml und diffuser Knochenmetastasierung vor. Kastrationsresistenz entwickelte sich schon nach einem Jahr Leuprorelin. In Folge erhielt er Abiraterone + Prednisone, Radium-223, Enzalutamide, Docetaxel, Diethylstilbestrol, Dexamethasone und eine Kombinationstherapie mit Docetaxel und Carboplatin. Trotz all dieser Therapien stieg sein PSA Wert kontinuierlich, mit beänstigender PSADT an.

Daraufhin wurden Tumorzellen aus dem Blut isoliert und genetisch untersucht, wobei sich ein um das 16-fache überexprimierter Andorgenrezeptor zusammen mit einer 3.7-fachen Überexpression von MYC herausstellte. (MYC ist ein Hinweis auf Linganden unabhängige Andorgenrezeptor assoziierte Turmorprogression)

Unter Beibehaltung des medikamentösen Testosteronenzuges (Leuprorelin) und 0.75mg Dexamethasone begann der Patient mit einer Testosteronergänzung in Form von aufgetragenem Gel. Zu Beginn dieser Therapie war sein PSA Wert bei 530ng/ml und fiel innerhalb von knapp 2 Monaten auf 46ng/ml bei einem Testosteronwert von 1056ng/dl (10.6ng/ml - Normwert 4 bis 8ng/ml). Der Patient erklärte schmerzfrei, kräftiger und weniger Müde zu sein und frage nach Sildenafil (Viagra®) . Eine weitere Turmorzelluntersuchung ergab einen völlig normalisierten Adrogenrezeptorstatus.

In Folge kam es dann zu einem Wiederanstieg des PSA Wertes, und bei knapp 300ng/ml erhielt der Patient wiederum Abiraterone/Dexamethasone. Obwohl er zuvor resistent gegenüber dieser Therapieform war, zeigte sich diesmal ein Ansprechen, was in sinkenden PSA Werten bis auf 60ng/ml erkennbar war. Aber auch dieser Ansatz hielt nur kurzfristig.

Was nun weiter mit dem Patienten geschah ist nicht beschrieben. Ich vermute mal, man wird versuchen ihm wieder eine Testosteron-Hochdosis Therapie anzubieten um damit, in stetem Wechsel von Testosteron Hochdosis und komplettem Entzug, sein Überleben zu verlängern.