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Thema: Neues aus DNA, Genom und Forschungspools beim Prostatakarzinom

  1. #61
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    Lieber Andi,

    Überhaupt kein Grund pessimistisch zu sein, wenn man nachfolgendes liest.
    Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité

    Die Störung von Apoptose-Signalwegen spielt eine zentrale Rolle sowohl bei der Tumorentstehung als auch bei der Entwicklung von Therapieresistenz in malignen Tumoren. Von besonderer Bedeutung für das Ansprechen auf zytotoxische Tumortherapien sind die Komponenten des mitochondrialen Apoptosesignalwegs und dessen übergeordneten Regulatoren. Durch die Analyse solch zentraler Regulatoren der Apoptose, wie den Mitgliedern der Bcl-2 Genfamilie, des p53- und des Rb-Signalwegs, konnten Patienten mit guter bzw. schlechter Prognose identifiziert werden. Hierbei zeigte sich, dass die kombinierte Analyse von einander nachgeschalteten Signalwegkomponenenten, wie z.B. p53 und Bax, der Analyse einzelner Markergene überlegen ist. Solche Signalweganalysen konnten bei akuten und chronischen Leukämien, Kolon-, Ösophagus-, und Mammakarzinomen erfolgreich durchgeführt werden. Neben diesen deskriptiven genetischen Analysen an Tumorproben ermöglichte die funktionelle Manipulation dieser Signalwege die Sensibilisierung von Tumorzellen für Chemo-, Radio- und auch biologische Therapien. Mittels nicht-viraler, retro- und adenoviraler Gentransfervektoren wurden Regulatoren der Apoptose, wie z.B. Apoptose-fördernde Mitglieder der Bcl-2 Genfamilie, das Tumorsuppressorgen p14ARF oder auch Procaspase-3 in Tumorzellen eingebracht, um Resistenzen zu überwinden bzw. um direkt Zelltodsignalwege in den malignen Zellen zu aktivieren. Signalweganalysen sowohl in primärem Tumorgewebe von Patienten als auch in Zellinienmodellen identifizierten die hierfür notwendigen Komponenten der betreffenden Signalwege. Von besonderem Interesse war hierbei, dass durch die genetische Manipulation von Apoptose- und Zellzyklus-Regulation Signaldefekte in resistenten Tumoren umgangen und überwunden wurden. Dies könnte in Zukunft als mögliche Basis für neue, molekulare Therapieansätze in der Tumortherapie dienen.

    Hierbei sind die nachfolgenden neuen Ansätze der Checkpoints im Apoptosezyklus so zu manipulieren, dass sie das Immunsystem wieder scharf stellen.
    Wie wichtig hierbei ein funktionierender p 53 und BCL 2 sind wurde sehr umfänglich in den Vorthreads von mehreren Diskutanten dargelegt schon vor Jahren herausgefunden.

    Neu ist der PD L1 Inhibitor entdeckt worden, welcher neben dem BRCA 1/2 - beim PCa – eine Schlüsselrolle zukommt.

    Es ist festzustellen, dass sowohl die jetzig schon vorhandenen Medikamente für andere Entitäten den PD L1 triggern, welcher auch für PCa in Frage käme. Nur sind wir Betroffene mal wieder Stiefkinder in der Beforschung. Bei anderen Entitäten sind schon zugelassene Medi’s verfügbar.

    Erstaunlich, auch L- Methadon weist den PD L1 Inhibitor aus. Die Überraschungen nehmen kein Ende auch Cannabidiole. Bei letzterem werden zusätzlich starke Reoxygenierungen festgestellt. D.h. der Blutsauerstoffgehalt nimmt gravierend zu. Werte von 97-99% werden gemessen. ( Danke nach Israel )

    Da hypoxisch eingestellte Tumore das überhaupt nicht mögen, wird durch die Reoxygenierung nicht nur O2 an den Tumor gebracht, sondern auch eine wesentlich höhere Sensibilität bei Bestrahlung wäre die Folge.
    Folgt man Watson, würde die antioxydative Kapazität steigen, weil die Mitochondrien in Schwung kommen.

    Folge: freie Radikale gehen den Tumor an. Wenn nun die Checkpoints und die PD L1 Inhibitoren arbeiten, könnte das Immunsystem wieder rund laufen und Apoptose induzieren.

    Zur Zeit ist es äußerst spannend diese Entwicklung mitzugehen und – lieber Luftikus „ANDI“ ebenso spannend wie laufend die Mücken u. a. Plagegeister aus dem Gesicht/Helm zu wischen da oben.
    Deshalb bin ich alles andere als pessimistisch gestimmt, das neue Ziel, die Immunkontrolle über den Tumor wieder herzustellen und noch zu vertiefen.

    https://forum.prostatakrebs-bps.de/s...karzinom/page5

    Lass die Dendriten, New Castle sein und schaue nach vorne, erinnere dich an BRCA – von dir eingestellt –

    Olaparib & Co usw. Wir waren doch im Ansatz auf einem guten Weg, der mittlerweile in den Studien angekommen ist. Ist das nichts?
    Ein Blick in die Zukunft – nachfolgend – wird auch irgendwann einmal das PCa betreffen.

    https://www.aerzteblatt.de/nachricht...em-Lungenkrebs
    https://www.aerzteblatt.de/nachricht...ei-Lungenkrebs

    hier ein neuer Ansatz bei Niedrig Risiko PCa Betroffene
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedh...shows-promise/

    Pembrolizumab ( Keytruda )
    https://www.akdae.de/Arzneimittelthe...5-Keytruda.pdf

    Olaparib (Lynparza)
    Veröffentlicht am 08/06/2017
    Olaparib (AZD-2281, Handelsname Lynparza) ist Chemotherapeutikum durch KuDOS Pharmaceuticals und später von Astrazeneca entwickelt. Es ist ein Inhibitor der Poly-ADP Ribose-Polymerase (PARP), ein bei der DNA-Reparatur beteiligtes Enzym. Es wirkt gegen Krebserkrankungen bei Menschen mit erblichen BRCA1- oder BRCA2-Mutationen, was auf viele Eierstock-, Brust- und Prostatakrebs zutrifft.

    https://arznei-news.de/olaparib/



    Darolutamid, ODM-201 Wirkung ( Aramis Studie )

    Darolutamid, ODM-201 (BAY-1841788) ist ein neuartiger in der Entwicklung befindlicher Hemmstoff des Androgenrezeptors (Androgenrezeptor-Antagonist) mit einer einzigartigen chemischen Struktur, die speziell zur Hemmung des Wachstums von CRPC entwickelt wurde.
    Darolutamid funktioniert sehr ähnlich zu Enzalutamide hat aber eine kürzere Halbwertszeit.

    In vorklinischen Studien konnte gezeigt werden, dass Darolutamid in geringem Maße die Blut-Hirn-Schranke überwindet.
    Der Hemmstoff ODM-201 bindet mit hoher Intensität an den Androgenrezeptor und blockiert die Funktion des Rezeptors, indem er seine zelluläre Funktion hemmt.

    Alternative Bezeichnung: BAY 1841788; ODM-20, Darolutamide

    ODM-201 zeigt in präklinischen und klinischen Studien vielversprechende Ergebnisse.
    In einer klinischen Phase-II-Studie zur Behandlung des fortschreitenden kastrationsresistenten Prostatakarzinoms wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von drei verschiedenen Dosierungen von ODM-201 bei 124 Patienten untersucht (100 mg, 200 mg und 700 mg bei zweimal täglicher Gabe).
    An der Studie nahmen Patienten teil, die vorher bereits mit Abirateron und/oder Chemotherapie behandelt worden waren, jedoch auch Patienten, die noch keine Chemotherapie erhalten hatten.
    Bei all diesen Patienten zeigte ODM-201 eine hohe Anti-Tumor-Aktivität. Von den Patienten, die zuvor keine Chemotherapie oder Abirateron erhalten hatten, wurde bei 86 Prozent nach 12 Wochen bei einer Gabe von 700 mg zweimal täglich ein PSA Rückgang um mehr als 50 Prozent beobachtet.

    ARASENS Studie

    Geplante Phase-III-Studie ARASENS wird voraussichtlich gegen Ende 2016 mit der Patientenrekrutierung beginnen.
    In der neuen klinischen Phase-III-Studie ARASENS soll der Einsatz von ODM-201 bei Männern untersucht werden, die wegen eines neu diagnostizierten metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms (mHSPC) eine Hormontherapie als Behandlung der ersten Wahl erhalten.
    ODM-201 wird in Kombination mit der Standardtherapie (Androgendeprivation) und dem Chemotherapeutikum Docetaxel verabreicht.
    https://www.viomedo.de/klinische-stu...ostatakarzinom

    Herzlichen Gruss
    Hans-J.

  2. #62
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    DNA Sequenzierung und Olaparib Inhibitor

    Olaparib (Lynparza)
    Veröffentlicht am 08/06/2017
    Olaparib (AZD-2281, Handelsname Lynparza) ist Chemotherapeutikum durch KuDOS Pharmaceuticals und später von Astrazeneca entwickelt. Es ist ein Inhibitor der Poly-ADP Ribose-Polymerase (PARP), ein bei der DNA-Reparatur beteiligtes Enzym. Es wirkt gegen Krebserkrankungen bei Menschen mit erblichen BRCA1- oder BRCA2-Mutationen, was auf viele Eierstock-, Brust- und Prostatakrebs zutrifft.

    https://arznei-news.de/olaparib/



    Prof. Dr. Thorsten Schlomm DNA-Repair Defects and Olaparib in Metastatic Prostate Cancer
    Autoren: J.Mateo et. al New England Journal of Medicine

    Hintergrund:

    Prostatakrebs ist eine genetisch sehr heterogene Erkrankung, trotzdem richten sich unsere derzeitigen Therapiestrategien nicht nach der molekularen Charakterisierung des Tumors.
    Es ist zu vermuten, dass metastatsierte, kastrationsrefraktäre Prostatakarzinome mit DNA-Reparaturdefekten auf eine systemische Therapie mit poly(adeno DNA-Reparaturfehler und Olaparib bei metastasiertem Prostatakrebs auf (PARP) Inhibitoren, wie Olaparib, ansprechen.
    Methoden:
    Es wurde eine Phase II-Studie durchgeführt, in der Patienten mit metastasierten kastrationsrefraktären Prostatakarzinomen mit Olaparib-Tabletten (400 mg 2 x pro Tag) behandelt wurden. Der primäre Endpunkt war Ansprechen auf die Olaparib Therapie, entweder definiert anhand der RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) oder anhand einer mindestens 50%-igen PSA-Reduktion oder Reduktion der zirkulierenden Tumorzellen.

    Zusätzlich wurde von allen Metastasen ein next-generation Gen Sequencing durchgeführt. Ergebnisse Insgesamt wurden 50 Patienten in der Studie behandelt. Im Vorfeld wurden alle Patienten (100 %) mit Docetaxel, 49 (98 %) zusätzlich mit Abiraterone oder Enzalutamid und 29 (58 %) mit Cabazitaxel behandelt.

    Insgesamt waren 49 der 50 Patienten auswertbar. 16 Patienten (33 %) zeigten ein Ansprechen auf die Olaparib-Therapie. Von diesen 16 Patienten wurden 12 Patienten länger als sechs Monate mit Olaparib behandelt. Die Komplettsequenzierung Martini-Klinik • Literatur des Monats Oktober 2016 2 der Tumor-DNA (Next-Generation Sequencing) identifizierte homozygote Deletionen, inaktivierende Mutationen oder beides in DNA-Reparatur-Genen (BRCA1/2, ATM, Fanconi’s anemia genes und CHEK2) in 16 von 49 Patienten (33 %). 14 von diesen 16 Patienten mit molekularen Schäden in DNA Reparaturgenen (88 %) zeigten ein Ansprechen auf Olaparib incl. aller 7 Patienten mit einer BRCA2 Veränderung ( Breast Cancer Gene 2) und 4 von 5 mit ATM Genveränderungen.
    Die Spezifität der untersuchten Gen-Signatur für das Ansprechen von Olaparib betrug 94 %. Anämie (20 %), und Fatigue (12 %) waren die am häufigsten auftretenden Grad 3 oder Grad 4 Nebenwirkungen der Therapie.

    Schlussfolgerung:

    Die Therapie von metastasierten kastrationsrefraktären Patienten mit Refraktärität gegen die Standardtherapie zeigten ein gutes Ansprechen auf eine Therapie mit dem PARP Inhibitor Olaparib, wenn die Tumoren im molekularen Profil einen Defekt von DNA-Reparatur-Genen aufzeigten.

    Kommentar:

    Wir haben diese Studie ausgewählt, da sie das erste Mal eindrücklich zeigt, dass beim Prostatakarzinom – wie auch schon bei vielen anderen Tumorentitäten – eine molekulare Charakterisierung vor Initiierung einer Therapie sehr effektiv ist. In vielen Tumorentitäten wird diese sogenannte „Theranostic’s“ schon durchgeführt. Das beste Beispiel sind z. B. HER2 positive Mammakarzinome oder B-RAF mutierte Melanome. Zur Zeit werden über 50 verschiedene Tumorentitäten in den beiden großen internationalen GenKonsortien – ICGC (International Cancer Genome Consortium) und TCGA (The Cancer Genome Atlas) – analysiert.

    Die ersten der ICGC Pan-Cancer Analysen – ein Vergleich aller Tumorentitäten auf genetischer Ebene – weisen darauf hin, dass es wahrscheinlich nur wenige relevante molekulare Pathways gibt, die z.B. für die Metastasierung von Tumoren verantwortlich sind. Diese Pathways sind nicht spezifisch für einen bestimmten Tumortyp, sondern spielen bei vielen, wahrscheinlich allen, Krebsarten eine wichtige Rolle.

    So finden wir z.B. Prostatakarzinome, die Mammakarzinomen, Kolonkarzinomen oder Bronchialkarzinomen genetisch viel ähnlicher sind als anderen Prostatakarzinomen. Deshalb ist es wahrscheinlich, dass wir in Zukunft auch Prostatakarzinome immer häufiger nicht entitätenspezifisch, sondern genspezifisch behandeln müssen. Der DNA-Reparatur Pathway ist einer der am häufigsten in Tumoren veränderte Mechanismus.
    Beim Prostatakarzinom gehen wir mittlerweile davon aus, dass 25 % bis 30 % aller Tumore einen Defekt der DNA-Reparatur aufweisen. Die DNA-Reparatur kann man sich wie ein Rechtschreibkorrekturprogramm vorstellen. Ist es teilweise defekt oder fällt es komplett aus, können Fehler, die bei der Eingabe gemacht werden, nicht verbessert werden.

    Schreibt man einen Text nun häufig ab und es entstehen neue Fehler, können sich genetische Schäden mit jeder Zellteilung in den Zellen akkumulieren, ohne dass die Zelle diese reparieren kann. Hierbei kommt es zu einer starken sogenannten genetischen Instabilität – genetische Schäden werden nicht mehr repariert – und führen zum raschen Tumorprogress. Viele dieser sekundären Veränderungen sind dann auch für eine Metastasierung der Zellen verantwortlich.

    Wichtige Gene in der DNA-Reparatur sind z. B. das BRCA- 1 oder BRCA-2 Gen, welche jüngst durch die Schauspielerin Angelina Jolie der breiten Öffentlichkeit bekannt geworden sind und bisher mit einem erhöhten Auftreten von Mammakarzinomen und Ovarialkarzinomen assoziiert waren.

    Doch auch beim Prostatakarzinom sind diese Gene häufig durch Mutationen oder andere genetische Veränderungen inaktiviert. Beim Ovarialkarzinom werden Patientinnen mit BRCA-Gen Veränderungen oder aber auch anderen Veränderungen in DNA-Reparatur-Genen sehr erfolgreich mit sogenannten PARP-Inhibitoren therapiert. PARP ist ein Enzym, das eigentlich die Aufgabe hat, DNA-Einzelstrangbrüche zu reparieren, die in der DNA ständig zufällig auftreten. Wird PARP inhibiert, führen die Einzelstrangbrüche während der Zellteilung zu Doppelstrangbrüchen. Bleiben letztere ohne Reparatur stirbt die Zelle. PARP-Inhibitoren wirken deshalb gezielt in den Tumorzellen, in denen durch Mutation oder andere genetische Schäden die Gene für die Doppelstrangreparatur abgeschaltet werden (z. B. die BRCA-Gene).

    So stellt ein eigentlich aggressives Merkmal des Tumors einen erfolgreichen Therapieansatz dar. In der hier vorgestellten Studie handelt es sich nicht um eine klassische Medikamentenstudie, wo Medikament A gegen Medikament B oder gegen Placebo getestet wird, sondern eigentlich um eine Biomarker-Studie.
    Alle Patienten haben das gleiche Medikament bekommen und hinterher wurde geschaut, welche genetischen Veränderungen prädiktiv für ein Ansprechen der Therapie waren. Bei nahezu allen Patienten mit mindestens einer Veränderung in einem DNA-Reparatur-Gen hat die Olaparib-Therapie gewirkt, während nahezu alle Patienten ohne eine solche Veränderung nicht auf Olaparib angesprochen haben.

    Fazit:
    Die vorgelegte Studie zeigt eindrücklich, dass wir gerade bei der Therapie des Prostatakarzinoms umdenken müssen hin zu einer gezielteren Therapie anhand von genetischen Markern, wie es bei vielen Tumorentitäten, wie z. B. dem Melanom, dem Kolonkarzinom, Lungentumoren oder auch gynäkologischen Tumoren schon seit Jahren Standard ist. Viele aktuelle Daten zeigen, dass wahrscheinlich jedes dritte Prostatakarzinom einer Therapie mit einem genspezifischen Medikament, welches schon bei anderen Tumorentitäten eingesetzt wird, zugänglich ist.

    Erste Studien hierzu sind bereits initiiert. Als Fazit für die aktuelle Praxis gilt leider jedoch immer noch, dass solche genspezifischen Therapien heutzutage nur in Studien möglich sind, da die genetische Auswertung – gerade mit Gesamtsequenzierung und anschließender aufwendiger bioinformatischer Analyse der Ergebnisse – einer hohen Expertise bedarf und weil natürlich auch die Medikamente, die aufgrund dieser genetischen Analysen verabreicht werden, für das Prostatakarzinom nicht zugelassen sind und deshalb nur in einer Studiensituation verabreicht werden dürfen bzw. finanziert werden können.

    Quelle:
    Martini-Klinik am UKE 20246 Hamburg
    www.martini-klinik.de/fuer-aerzte

    Ich finde sehr bemerkenswerte, richtungsweisende Therapien für die Zukunft, die wesentlich näher gerückt sind.

    Gruss
    Hans-J.

  3. #63
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    Hallo Hans-J.,

    Dr. Myers hat in diesem Vortrag (ca. ab Min. 7.00) ebenfalls von der Mateo Studie berichtet. Außerdem schildert er eine erfolgreiche Behandlung mit Olaparib die er daraufhin durchgeführt hat. Der Patient hatte auch einen BRCA2 Defekt und befand sich schon u.a. wegen Lungen- und Lebermetastasen im Hospiz, war geschätzt ca. eine Woche vor seinem Tod. Das Olaparib schlug so gut an, dass er jetzt zu Hause ist und wieder zur Arbeit gehen will.

    Georg

  4. #64
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    Hi Georg,

    ich muß schon sagen, dass Dein Vortrag von Myers sehr interessant war.
    Der hohe % Anteil der neuroendokrinen Differenzierung und die Anteile im Tumor welche gemischt Differenziert sind und diese welche sich noch nach neuroendokrin transformieren können, dürften wohl der Schlüssel sein, warum die Ansprechrate so mancher Therapie so gering ist.

    Diese Anteile haben wir in Vorjahren hier im Forum sehr kontrovers diskutiert, aber versäumt die neueren wissenschaftlichen Erkenntnisse der 13% NE Anteile und bis zu weiteren möglichen 26% durch Transformation keine Beachtung mehr geschenkt.
    Lieber alles der Therapieresistenz zugeeordnet.

    Gut, das diese Restriktion zur Verbesserung der Ansprechraten und der Resistenzüberbrückung erkannt ist, nun gilt es die geeigneten Medi's einzusetzen.

    Danke, eine wirkliche Bereicherung Georg.

    Gruss
    Hans-J.

  5. #65
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    Hallo Hans-J.

    wenn Du Dich für neuroendokrine Tumore interessierst, hier ein Vortrag von Himisha Beltran auf die sich Dr. Myers bezieht. Allerdings spricht sie sehr schnell und das Gebiet ist für mich auch ziemlich neu so dass ich meine Schwierigkeiten hatte. Ich habe aber im Forum diesen Vortrag erwähnt. Wie Dr. Myers geht sie davon aus, dass Zytiga und Xtandi zu vermehrten Mutationen in Richtung neuroendokrine Tumore führen.

    Georg

  6. #66
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    Georg,

    es wurde schon im Thread - siehe Link - 2011 darüber spekuliert, ob durch die ADT - bei positivem CGA nicht eine gewisse Tumorzellpopulation nach Neuroendokrin geschoben wurde.

    Jedoch wurde diese Erkenntnis im Thread überlagert durch den Fokus auf die Therapie/Strahlen/Chemoresistenz. Dieses wurde dann weiterdiskutiert.

    Aber es wurde noch diskutiert und durch viele unterschiedliche Blickwinkel betrachtet.

    https://forum.prostatakrebs-bps.de/s...isierung/page2

    Wie Dr. Myers geht sie davon aus, dass Zytiga und Xtandi zu vermehrten Mutationen in Richtung neuroendokrine Tumore führen.
    Durch viele ADT's mit allen Spielarten fand auch bei mir die Transformation statt, wie unschwer aus der Grafik CGA aus myprostata zu ersehen ist.
    Jedoch konnte diese in der Intermittierungsphase wieder rückgeführt werden. Danach habe ich CGA nicht mehr weiterverfolgt, weil mir der Wirkungsweg klar wurde.
    Meine unterschiedlichen Metastasen hatten Vorrang.

    http://de.myprostate.eu/?req=user&id=96&page=graphic CGA

    Folglich kann die Rückführung auch nicht stattfinden wo eine kontinuierliche ADT stattfindet, ob first line ADT oder 2. line ADT ist dabei unerheblich.
    Himisha Beltran und Snuffy Myers haben Recht. Aber wer will das hören?

    Wenn nun langsam die Erkenntnis wächst, dass es im Mutations- und resistenten Tumorstamm noch Anteile gibt, die mit geeigneten Medi's noch erreichbar wären, oder das Potential zur Mutation vermindern, oder Resistenzen der Therapien minimieren, glaube ich mit Recht und Fug sagen zu können, meine Stimme frühzeitig erhoben zu haben.

    Aber offenbar braucht alles sein Zeit, bedauerlich nur, dass so viele wissende Diskutanten das nicht mehr erleben können. Sie verstarben.

    Gruss
    Hans-J

  7. #67
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    Heute möchte ich mal eine Studie von Kaitlyn M. Gayvert und Kollegen vom Weill Cornell Medical College, New York USA, erschienen in CellPress June 14, 2016, vorstellen. Es wurde unter etwa 100 häufig eingesetzten Medikamenten mit statistischen Maßnahmen gesucht, ob sich hier irgendwelche Transkriptionsfaktor beeinflussenden Eigenschaften finden lassen.

    Bekannt ist beispielsweise die geänderten Transkriptionsfaktoren bei p53 Mutation in diversen Krebserkrankungen (Entitäten). Untersucht wurde noch c-Myc und ERG, der gerade beim Prostatakrebs in Form der TMPRSS2:ERG Fusion häufig auftritt, die Autoren sprechen von 50%.

    Mutationen in Transkriptionsfaktor (TF) -Genen werden oft in Tumoren beobachtet, was häufig zu einer abweichenden Transkriptionsaktivität führt. Unglücklicherweise werden Transkriptionsfaktoren aufgrund des Fehlens zielgerichteter enzymatischer Aktivität oft als unangreifbar angesehen. Um dieses Problem anzugehen, haben wir CRAFTT entwickelt, einen computergestützten Ansatz zur Alternativeinsatze von Medikamenten, um die Transkriptionsfaktor -Aktivität zu bestimmen. CRAFTT kombiniert ChIP-seq mit Wirkstoff-induziertem Expressions-Profiling, um kleine Moleküle zu identifizieren, die spezifisch die Transkriptionsfaktor-Aktivität stören können. Die Anwendung auf CHIP-Seq-Datensätze von ENCODE ergab bekannte Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und Transkriptionsfaktor, und eine globale Analyse von Medikament-Protein-Netzwerken unterstützt diese Vorhersagen. Die Anwendung von CRAFTT auf ERG, einem proinvasiven, häufig überexprimierten onkogenen Transkriptionsfaktor, sagte voraus, dass Dexamethason die ERG-Aktivität hemmen könnte. Dexamethason verringerte signifikant die Zellinvasion und Migration in einer ERG-abhängigen Weise. Darüber hinaus zeigt die Analyse von elektronischen erfassten medizinischen Daten eine schützende Rolle von Dexamethason gegenüber Prostatakrebs. Insgesamt bietet unsere Methode eine breit anwendbare Strategie zur Identifizierung von Arzneimitteln, die spezifisch die Transkriptionsfaktor -Aktivität modulieren…
    Nun ist ja seit langem bekannt, dass Dexamethason beim Prostatakrebs zumindest PSA beeinflussende Faktoren besitzt. Akira Komiya publizierten 2010 eine retrospektive Studie zum Einsatz von Low-Dose Dexamethasone bei Patienten mit ansteigenden PSA Werten unter Testosteronunterdrückung (Kastrationsresistenz). Dabei sprachen etwa 40% der Probanden mit einem ≥50%igem PSA Abfall auf eine Niedrigdosis Dexamethasone Therapie an. Diese bestand aus zuerst 1.5mg Dexamethasone pro Tag, alle 14 Tage um 0.5mg abnehmend, bis 0.5mg/Tag erreicht wurde. Patienten die einen ≥50%igen PSA Abfall zeigten, zeigten ein erheblich längeres krankheitsspezifisches Überleben von etwa 28Monaten, gegenüber nur 8 Monaten bei Patienten, die keine Reaktion auf diese Therapie zeigten.



    Eine Retrospektive Studie ist noch keine ausreichende Evidenz, um das in die allgemeine Praxis zu überführen, denn es gibt heute einige Alternativen bei beginnender Kastrationsresistenz: Abiraterone, Enzalutamide, Docetaxel, Cabazitaxel, Lu177-PSMA… um nur mal einige zu nennen, die alle zugelassen sind.

    Kommen wir zurück zum Forschungsbereich von Kaitlyn M. Gayvert und Kollegen. Sie haben nun nicht die Möglichkeit der Datenbankanalyse genutzt, um Wirksamkeit bei Prostatakrebs aufzuzeigen, sondern um diesen zu verhindern.

    Ausgangspunkt war eine elektronische Datenbank der Columbia Universität (electronic health records (EHRs) at Columbia University Medical Center - CUMC). Analysiert wurde die erstmalige Diagnose von Prostaatkrebs bei Patienten, die eines oder mehrere der 100 gängigsten Medikamente eingenommen haben. Die Ergebnisse für Dexamethasone, Proednisone und Simvastatin sind in der alterskorrigierten Analyse gesondert aufgeführt:



    Es ist schon auffällig, dass eigentlich nur Dexamethasone einen irgendwie prohibitiven Effekt auf Prostatakrebs zu haben scheint.

    Die Forscher um Kaitlyn M. Gayvert und Kollegen zeigen dann noch allerlei Petrischalen Experimente, die an Prostatakrebs Zellkulturen die Wirkung von Dexamethasone auf die ERG Aktivität zeigen sollen. Das ist zwar hübsch anzusehen, aber natürlich nur von geringer medizinischer Evidenz.

    Warum schreibe ich das hier? Schon vor vielen Jahren habe ich durch Zufall festgestellt, dass bei mir die Einnahme von relativ geringen Mengen Dexamethasone (~0.25mg – 0.5mg/Tag), den PSA Wert dramatisch fallen lässt. Seit dem bin ich immer wieder am suchen, wie das zustande kommen könnte, und was es zu bedeuten hat. Andere Patienten aus den Staaten berichteten von sehr erfolgreichen Versuchen mit Estradiol-Patches + Dexamethasone. Ich will das hiermit aber niemandem empfehlen, sondern lediglich ein paar Ideen skizzieren.

    Only the brave can walk alone!
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  8. #68
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    Wenn man in einer Rezidiv-Situation, z.B. nach Bestrahlung, den PSA Wert ohne Hormontherapie senken will; dann kommen also, so weit ich das übersehe, Dexamethason, Metformin oder Dutasterid in Frage. Alles basierend auf geringer oder keiner Evidenz. Es funktioniert nur halt meist.

    Was sollte man denn - LowRoad eminenz-basierend - wann versuchen?

    Georg

  9. #69
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    Hi Andi&Interessierte

    Danke für die Einstellung und deine Auseinandersetzung zu einem Thema, welches mich schon lange umtreibt. Nämlich die von zugelassenen Medikamente, welche alleine oder im Zusammenspiel eine gewisse Wirkung auf Tumorzellen des Prostatakarzinoms ausüben.
    Deine persönliche Erfahrungen mit kleinen Dosen von Dexamethasone teile ich ebenfalls. Auch bei mir konnte der PSA für gewisse Zeit gedrückt werden.
    Aber welchen Einfluss nimmt Dexa. auf das Metastasengeschehen? Auf das Mutationsverhalten? Weitere Forschungen in dieser Richtung werden ohne Forschungsgelder von potenten Geldgeber wie z.B. der Pharma, wohl nie den Weg in belastbare Studien finden.
    Deshalb dürfte es für den Schwerbetroffenen müßig sein, darauf zu warten, sondern sich den Überlebensvorteil zu sichern, der sich aus dem Einsatz von Medikamenten wie Dexamethasone, Metformin&Syrosingopine, THC+CBD, u.a. ergeben. Zumal diese Medi’s auch noch andere positive Nebenwirkungen haben wie z.B. Blutdrucksenker, Schmerzmedikation u.a.
    https://www.aerztezeitung.de/medizin...rtensivum.html

    Dieses sehr geringe Nebenwirkungsprofil in Gegenüberstellung zu schulmedizinischen Präparate und deren Nebenwirkungen lassen die mangelnde Evidenz in den Hintergrund treten. Das aber können nur die Betroffenen bewerten, welche Leber, Bauchspeicheldrüsen, Nierenschäden u.a. kardiovaskuläre Beeinträchtigungen als NW zu ertragen haben. Das setzt natürlich voraus in einem Stadium sich zu befinden, wo der Nutzen der Schulmedizin zunehmend kritisch hinterfragt wird.
    https://forum.prostatakrebs-bps.de/s...lthread)/page2
    Vielleicht noch einmal Zeit für die Diskussion mit Hans-z, guntermann und uns noch einmal nachzulesen.

    Nun zu deiner Grafik
    überaus interessant und sollte auch interpretiert werden. Wenn ca. 2/3 der Teilnehmer von Dexa.stark oder weniger stark von einem PSA Abfall profitierten und 1/3 nicht, sind doch die Zahlen eindeutig positiv. Die hohe Ansprechrate spricht für sich. Welche vergleichbare Standarttherapie bei Fortgeschrittene kann da mithalten?
    Eine weitere Studie kommt zu nachfolgenden Ergebnissen:
    Nun ist ja seit langem bekannt, dass Dexamethason beim Prostatakrebs zumindest PSA beeinflussende Faktoren besitzt. Akira Komiya publizierten 2010 eine retrospektive Studie zum Einsatz von Low-Dose Dexamethasone bei Patienten mit ansteigenden PSA Werten unter Testosteronunterdrückung (Kastrationsresistenz). Dabei sprachen etwa 40% der Probanden mit einem ≥50%igem PSA Abfall auf eine Niedrigdosis Dexamethasone Therapie an. Diese bestand aus zuerst 1.5mg Dexamethasone pro Tag, alle 14 Tage um 0.5mg abnehmend, bis 0.5mg/Tag erreicht wurde. Patienten die einen ≥50%igen PSA Abfall zeigten, zeigten ein erheblich längeres krankheitsspezifisches Überleben von etwa 28Monaten, gegenüber nur 8 Monaten bei Patienten, die keine Reaktion auf diese Therapie zeigten.
    Somit, lieber Andreas bist du doch mit deiner Therapie überaus erfolgreich, vielleicht im Zeitablauf noch zu ergänzen um Syrosingopine.
    Weiterhin viel Glück.

    Bei mir zeigen sich leider Knochenmarkraumbesiedlungen. Offenbar sind bei Knochenmetastasen und deren Behandlungen im Zeitablauf dieses eine weitere Folge von Metastasenentwicklungen.

    Gruss
    Hans-J.

  10. #70
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    Zitat Zitat von Hans-J. Beitrag anzeigen
    ...vielleicht im Zeitablauf noch zu ergänzen um Syrosingopine...
    Hm, ja, vielleicht, weiß nicht. Diese Blutdrucksenker haben möglicherweise eine synergistische Wirkung mit Metformin!? Aber was, wann und wieviel, da möchte ich erstmal kein Versuchskaninchen sein. Auch weiß ich nicht so recht, was der AME sagt, wenn ich Blutdrucksenker bei normalem Blutdruck nehme. Klaus(A) hat ja mit der Kombi aus seinem METABLOC + Metformin auch ganz gute Ergebnisse erzielen können, das wäre wohl mein erster Versuch, wenn ich denn mal in die Kastrationsresistenz kommen werde.

    Hans-Jürgen, ich wünsche Dir auch viel Glück!
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