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Thema: Neues aus DNA, Genom und Forschungspools beim Prostatakarzinom

  1. #101
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    Retrospektive Analyse der Strahlentherapie ossärer Oligometastasen beim Prostatakarzinom

    Diese Ausarbeitung bezieht sich auf einer Doktorarbeit, welche veröffentlicht und frei als PDF zur Verfügung steht.

    Sie bezieht sich auf das Prostatakarzinom im Besonderen auf das Oligometastasierte PCa. Ich habe diese auf die wesentlich wichtigen Aussagen reduziert. ( subjektiv festgelegt )
    Der Komplettlink ist ganz unten angefügt. Die Literaturhinweise sofort im Text integriert, diese jedoch gehen nach Kontrolle nicht an die Adresse, sondern öffnen den Gesamtlink. Bitte bedient euch der seitlichen Übersicht.

    Einleitung:
    Die demographische Entwicklung in Deutschland wird dazu führen, dass die Zahl der Prostatakarzinom-Patienten dramatisch ansteigt. Denn das Prostatakarzinom ist eine Erkrankung des älteren Menschen. Im Median sind die Patienten in Deutschland bei der Erstdiagnose 71 Jahre alt (RKI/GEKD, 2015). Mit zunehmendem Lebensalter steigt die altersspezi- fische Erkrankungsrate an. Aktuelle Zahlen vom National Cancer Institute der USA machen dies deutlich. So lag die altersadjustierte Inzidenz bei den unter 65-Jährigen im Jahr 2012 bei 46/100.000, in der Gruppe der über 65-Jährigen dagegen bei 583/100.000 (Howlader et al., 2014). In Deutschland wird sich der Anteil der über 60-Jährigen im Jahr 2050 um 28 Millionen erhöhen und sich im Vergleich zum Jahr 2006 verdoppelt haben. In gleichem Maße wird vermutlich auch die Zahl der behandlungsbedürftigen Prostatakarzinom-Patienten in Deutschland steigen (Börgermann/Rübben, 2006).

    Biologie der Knochenmetastasen

    Das Skelettsystem ist ein Organ, das häufig von Fernmetastasen solider Tumoren befallen wird. Nach Lunge und Leber finden sich Fernmetastasen am dritthäufigsten im Skelettsystem (Krempien, 1998). Die zwei Tumorentitäten, die weltweit am häufigsten auftreten, das Prostatakarzinom und das Mammakarzinom, sind gleichzeitig die Hauptverursacher von Knochenmetastasen. Zusammen sind sie als Primärtumoren für 80 % aller Fälle von Knochenmetastasen verantwortlich (Coleman, 2001). Dass es sich bei den Hauptverursachern von Knochenmetastasen um zwei Tumorerkrankungen handelt, die mit eher langen Krankheitsverläufen einhergehen, ist kein Zufall. Knochenmetastasen brauchen Zeit, um sich zu entwickeln. Wenn Patienten schon lange mit einer Tumorerkrankung leben, wie das zum Beispiel bei fortgeschrittenen Prostataund Mammakarzinomen oft der Fall ist, erhöht sich auch die Chance, im Verlauf Knochenmetastasen zu entwickeln (Mundy, 2002).

    Es ist eine Besonderheit des Prostatakarzinoms, dass das Skelettsystem häufig das einzige von Fernmetastasen betroffene Organ ist. Als Grund dafür wird ein Wechselspiel zwischen Tumor und Osteoblasten vermutet: Einerseits induzieren die Tumorzellen des Prostatakarzinoms den Knochen- und Metastasenwachstum durch die Aktivierung von Osteoblasten, andererseits sind die Tumorzellen auf spezielle von den Osteoblasten produzierte Faktoren angewiesen, um wachsen zu können (Logothetis/Lin, 2005). Knochenmetastasen des Prostatakarzinoms sind also meistens osteoblastisch. Das bedeutet, dass es einen Zugewinn an Knochenmasse gibt, den die Tumorzellen durch die Aktivierung von Osteoblasten oder die Inhibition von Osteoklasten (oder beides) bewirken. Spiegelbild der erhöhten Osteoblastenaktivität ist die oftmals erhöhte knochenspezifische alkalische Phosphatase (AP) bei Prostatakarzinom-Patienten mit Knochenmetatasen (Logothetis/Lin, 2005).

    Um Metastasen bilden zu können, müssen Tumorzellen in der Lage sein, sich invasiv auszubreiten und in die Blut- und Lymphgefäße einzudringen. Knochenmetastasen entstehen aus im Blut zirkulierenden Tumorzellen, die über das gut durchblutete Knochenmark die Spongiosa des Knochens erreichen. Der Weg der Tumorzellen über das Knochenmark als Zwischenstation bis in den Knochen spiegelt sich in der Häufigkeitsverteilung der Knochenmetastasen. Denn die Knochen, die am häufigsten von Metastasen befallen werden, sind gleichzeitig die Orte, in denen sich beim Erwachsenen das rote Knochenmark befindet. Also die Wirbelkörper, Beckenknochen, proximaler Femur und Humerus, Schädel, Sternum und Rippen (Rubin et al., 2006). Beim Prostatakarzinom sind die Knochenmetastasen am häufigsten in Wirbelsäule, Becken und Brustkorb zu finden.


    Therapie des metastasierten Prostatakarzinoms

    Die ablative Hormontherapie wird allen symptomatischen Patienten empfohlen. Aufgrund der Nebenwirkungen und der nicht nachgewiesenen lebensverlängernden Wirkung einer ablativen Hormontherapie kann bei asymptomatischen, gut informierten Patienten auch eine engmaschige Überwachung und Begleitung der Patienten (eine sogenannte „Active Surveillance“) erfolgen (Ost et al., 2014). Die Wirkung der ablativen Hormontherapie beruht auf der Testosteron-Abhängigkeit der Tumorzellen (Huggins et al., 2002).

    Die ablative Hormontherapie kann mit zahlreichen Nebenwirkungen einhergehen, die die Lebensqualität der Patienten massiv beeinträchtigen können. Dazu zählen sexuelle Dysfunktion, Osteoporose und damit einhergehende Frakturen, Hitzewallungen durch vasomotorische Veränderungen, aber auch eine erhöhte kardiovaskuläre Mortalität und ein erhöhtes Diabetesrisiko (Taylor et al., 2009).

    Der Wirkung des Androgenentzugs ist jedoch zeitlich begrenzt. Nach ein bis zwei Jahren kommt es meist zum Krankheitsprogress. Dann sind die Tumorzellen kastrationsresistent geworden und können trotz Androgenentzug überleben und sich weiter teilen, was die Prognose für die Patienten erheblich verschlechtert. Grund für die Kastrationsresistenz sind eine Reihe von zellulären Signalwegen und Mechanismen, die es den Tumorzellen mit der Zeit ermöglichen, den Androgenmangel zu umgehen. Zu diesen Mechanismen gehören zum Beispiel eine vermehrte Produktion von Androgen-Rezeptoren, wodurch die Zelle sensibler auf das wenige vorhandene Testosteron reagieren kann oder Mutationen im Androgen-Rezeptor, die dazu führen, dass dieser auch von anderen Molekülen aktiviert werden kann (Pienta/Bradley, 2006).
    Auch im kastrationsresistenten Stadium (im Englischen Castration-resistant Prostate Cancer, kurz CRPC genannt) gibt es noch Möglichkeiten der systemischen Therapie. Ausschlaggebend für die Therapieentscheidung sind die Progredienz der Erkrankung, die Schwere der Symptome und vor allem der Allgemeinzustand des Patienten. Zu den Therapiemöglichkeiten gehören die antihormonelle Therapie mit Abirateron, taxanhaltige Chemotherapiekonzepte, Immunotherapien, zum Beispiel mit PSMA-Liganden, die sich gegen das von Prostatakarzinomzellen verstärkt exprimierte prostataspezifische Membran-Antigen (PSMA) richten, oder die systemische Gabe von Radionukliden.

    Das oligometastatische Stadium

    Treten Metastasen auf, ist das Therapieziel nicht mehr kurativ, sondern palliativ. Es gibt jedoch im Stadium des metastasierten Prostatakarzinoms eine Untergruppe, die trotz Metastasen eine vergleichsweise gute Prognose hat und bei geringer Tumorlast sogar eine Chance auf Heilung haben kann. Es handelt sich dabei um Patienten mit einer begrenzten Anzahl an Metastasen, die sich im so genannten oligometastatischen Stadium befinden. Um diese Gruppe soll es in der vorliegenden Arbeit weiter gehen.


    Wird fortgesetzt

  2. #102
    Rudi61 Gast
    Zitat Zitat von Hans-J. Beitrag anzeigen
    Wird fortgesetzt



    Danke für den Bericht Hans-J.,

    Du weisst wie Du den richtigen Spannungsbogen aufbaust ;-) bin schon sehr gespannt und freue mich auf die Fortsetzung.


    Rudi

  3. #103
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    Zitat Zitat von Hans-J.
    Der Komplettlink ist ganz unten angefügt.
    Das soll wohl noch in der Fortsetzung passieren. Hier ist vorab der Link zur Doktorarbeit.

    Constanze Clara Elisabeth van Gemmeren, Retrospektive Analyse der Strahlentherapie ossärer Oligometastasen beim Prostatakarzinom, Freiburg 2016,
    https://d-nb.info/1136567070/34

    Georg

  4. #104
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    Zitat Zitat von Georg_ Beitrag anzeigen
    Das soll wohl noch in der Fortsetzung passieren. Hier ist vorab der Link zur Doktorarbeit.

    Constanze Clara Elisabeth van Gemmeren, Retrospektive Analyse der Strahlentherapie ossärer Oligometastasen beim Prostatakarzinom, Freiburg 2016,
    https://d-nb.info/1136567070/34

    Georg
    Nein Georg, da ich die Quellenangaben nicht genau dem Literaturverzeichnis zuordnen konnte, ist bei jedem Anklicken der Quelle der Link zu der Doktorarbeit ersichtlich und im Vorspann angekündigt sich des Literaturverzeichnisses zu bedienen.
    Aus dem Grunde ist auch die Vorwegnahme der Linkeinfügung in deinem Beitrag, keine substanzerhellende Bereicherung. Im Grunde genommen überflüssig.

    Beste Grüsse
    Hans-J.

  5. #105
    Rudi61 Gast
    Zitat Zitat von Georg_ Beitrag anzeigen
    Das soll wohl noch in der Fortsetzung passieren. Hier ist vorab der Link zur Doktorarbeit.

    Constanze Clara Elisabeth van Gemmeren, Retrospektive Analyse der Strahlentherapie ossärer Oligometastasen beim Prostatakarzinom, Freiburg 2016,
    https://d-nb.info/1136567070/34

    Georg

    Hallo Hans-J.
    Hallo Georg,


    wobei die Doktorarbeit von 2016 (kannte ich schon) weder den Frühzeitigen Einsatz von Zytiga,

    LATITUDE-Studie: Vorteile der 3-fach-Kombinationtherapie
    https://www.prostata.de/magazin/ther...atitude-studie


    noch von Frühzeitigen Einsatz von Docetaxel berücksichtigt.

    Paradigmenwechsel in der Therapie des metastasierten Prostatacarcinoms > CHAARTED-Studie
    https://www.uro.at/8-news/129-paradi...carcinoms.html


    Auch nicht die Auswirkungen einer radikalen Prostatektomie trotz Metastasierung

    Rolle der radikalen Prostatektomie bei metastasierenden Prostatakrebs (April 16, 2014) > Auszug aus den Münchner Krebsregister
    https://www.europeanurology.com/arti...14)00376-5/pdf
    Operation bei Prostatakrebs trotz Metastasen? - Prostata Hilfe Deutschland
    https://prostata-hilfe-deutschland.d...tz-metastasen/


    Rudi


    Aber gut zu wissen das die ständigen Bestrahlungen (vielleicht auch bei einer höheren Metastasenlast) doch noch etwas mehr an Lebenszeit bringen könnten.

  6. #106
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    Fortsetzung

    Durch neue, beschleunigte Methoden in der DNA-Sequenzierung ist es heute möglich, den molekularbiologischen Ursprüngen einer Metastase auf die Schliche zu kommen. Ein Tumor besteht aus einer sehr heterogenen Zellpopulation. Diese Heterogenität entsteht durch die hohe intrinsische Instabilität im Genom der Tumorzellen, das durch Chromosomenaberrationen und epigenetische Veränderungen einem stetigen Wandel unterzogen ist. Zellklone mit einem hohen Metastasierungspotential zeichnen sich durch eine besonders hohe genetische Instabilität aus.

    Durch intrinsischen Selektionsdruck innerhalb der Tumorzelle (zum Beispiel durch die Aktivierung von wachstumshemmenden Signalwegen) und extrinsischen Selektionsdruck außerhalb der Tumorzelle (durch die dem Tumor „feindliche“ Umgebung) werden besonders anpassungsfähige Zellklone innerhalb des Tumors selektioniert (Gupta/Massagué, 2006). Erlangen diese Zellklone die Fähigkeit, die Grenzen des Tumors zu überwinden, können sich Metastasen entwickeln. Die Anzahl der Metastasen ist zunächst begrenzt und relativ stabil. Treten in diesem Stadium im Genom der wenigen Metastasen jedoch erneut Instabilitäten auf, können die bestehenden Metastasen zum Herd für neue Metastasen werden. Gelingt es, die Zellklone im oligometastatischen Stadium zu zerstören, kann es theoretisch möglich sein, die Progression der Erkrankung zu stoppen und die Behandlung von einer palliativen in eine kurative zu verwandeln (Tree et al., 2013).

    Noch weiter vor in die molekularbiologischen Tiefen des oligometastatischen Stadiums drangen Lussier et al.. Sie konnten zeigen, dass sich das Metastasierungspotential eines oligometastatischen Tumors anhand eines mikroRNA-Expressions-Musters voraussagen lässt. Sie untersuchten die Gewebeproben von Patienten, die sich im oligometastatischen Stadium mit maximal fünf Metastasen befanden und die an allen aktiven Manifestationen der Tumorerkrankung stereotaktisch bestrahlt worden waren. In der Studie von Lussier et al. unterschieden sich die Patienten, die in einem oligometastatsichen Erkrankungsstadium blieben (deren Tumor somit ein niedriges Metastasierungspotential hatte), anhand einer spezifischen mikroRNAExpression im Gewebe des Primärtumors und der Metastasen von den Patienten, die im weiteren Verlauf Polymetastasen entwickelten. Die Autoren schlagen aufgrund dieser Ergebnisse vor, oligometastatische Patienten anhand dieses spezifischen mirkoRNA-Musters im Gewebe für eine gezielte Therapie der Metastasen auszuwählen (Lussier et al., 2011).

    Zu den neuen Erkenntnissen zum oligometastatischem Tumorstadium kamen Neuerungen in der Bildgebung dazu, die es ermöglichen, Patienten mit wenigen Metastasen besser zu selektionieren.
    Ein wichtiger Nachteil speziell der Cholin-PET-CT ist die geringe Sensitivität und Spezifität in der Entdeckung von Tumorrezidiven bei niedrigen PSA Werten, unter anderem weil in diesen Fällen der Cholin-Stoffwechsel nicht immer erhöht ist (Picchio et al., 2011).

    Speziell für die Entdeckung von Rezidiven und Metastasen des Prostatakarzinoms gibt es eine neue vielversprechende PET-CT-Methode, die sich die Überexpression des Zelloberflä- chenproteins PSMA zu Nutze macht. Das prostataspezifische Membran-Antigen (PSMA) ist ein von Prostatakarzinomzellen verstärkt exprimiertes Membran-Antigen, dessen Expression besonders bei metastasierten und bei hormonrefraktären Tumoren hochreguliert ist (Chang, 2004). Bei der PSMA-PET-CT binden radioaktiv markierte PSMA-Liganden an dieses Ober- flächenprotein der Tumorzellen. In einer vergleichenden Studie konnten Afshar-Oromieh et al. zeigen, dass die Gallium-68-PSMA PET-CT für Manifestationen des Prostatakarzinoms eine statistisch signifikant bessere Erkennungsrate hat als die herkömmliche 18F-Fluormethylcholin PET-CT, insbesondere bei niedrigen PSA-Werten (Afshar-Oromieh et al., 2014).

    Einteilung des oligometastatischen Stadiums

    Ein oligometastatisches Stadium kann sich aus verschiedenen Situationen heraus entwickeln. Entsprechend unterscheidet man drei Gruppen. Zum einen Patienten, die bei der Erstdiagnose schon Oligometastasen haben. Zum zweiten Patienten, die ursprünglich multiple Metastasen hatten, die aber nach einer zytoreduktiven Therapie nur noch eine oligometastatische Anzahl von Metastasen haben. Diese Patientengruppe kann sich in Zukunft durch Verbesserungen in der systemischen Therapie vergrößern. Und drittens Patienten, die nach einer kurativen lokoregionalen Therapie ein oligometastatsiches Krankheitsrezidiv entwickeln (Tree et al., 2013).

    Letzteres Stadium wird von Niibe et al. als Oligorezidiv bezeichnet. Ist der Primarius kontrolliert, kann laut Niibe et al. durch eine gezielte Therapie aller Metastasen ein kurativer Ansatz verfolgt werden. Ist dies dagegen nicht der Fall, so ist das Therapieziel die Lebensverlängerung (Niibe/Hayakawa, 2010).

    Wann liegt ein oligometastatisches Stadium vor?

    Die Frage, wie viele Metastasen in einem oligometastatischen Stadium maximal vorliegen dürfen, wird in der Literatur kontrovers beantwortet. Einer der frühsten Vorschläge zur Stratifi- zierung von Knochenmetastasen stammt von Soloway et al.. Sie konnten in ihrer Studie mit 166 Prostatakarzinom-Patienten, die alle mit einer Hormontherapie behandelt wurden, zeigen, dass das Ausmaß der Knochenmetastasierung ein wichtiger prognostischer Faktor für den Therapieerfolg und für das Gesamtüberleben ist. Patienten mit maximal fünf Knochenmetastasen hatten ein signifikant besseres Gesamtüberleben als Patienten, die in verschiedenen Abstufungen mehr als fünf Metastasen hatten. Soloway et al. entwickelten daraufhin ein Klassfikationssystem, mit dem Patienten je nach „Extent of Disease“ (EOD) in fünf verschiedene Gruppen eingeteilt werden können. Ausgang für die Einteilung ist ein Knochenszinitgramm.

    Bei einem EOD Grad 0 liegen gutartige Knochenveränderungen vor, bei einem EOD Grad I maximal fünf Knochenmetastasen (die weniger als halb so groß wie die Hälfte eines Wirbelkörper sind), bei einem EOD Grad II 6-20 Knochenmetastasen, bei einem EOD Grad III > 20 Knochenmetastasen aber weniger als im „Superscan“-Stadium und bei einem EOD Grad IV liegt das „Superscan“- Stadium vor, in dem sich in mehr als 75 % von Rippen, Wirbel und Beckenknochen Metastasen befinden. Das „Extent of Disease“ korrelierte mit dem Gesamtüberleben der Patienten:

    Patienten mit einem EOD Grad I (mit einem 2-Jahres-Überleben von 94 %), die nach heutigem Verständnis oligometastatisch sind, unterschieden sich im 2-Jahres-Gesamtüberleben signifikant von den Gruppen II, III und IV (74 % bzw. 68 % bzw. 21 %) (Soloway et al., 1988). Auch Singh et al. ziehen in ihrer Studie die Grenze für ein oligometastatisches Stadium bei fünf Metastasen. Sie folgten in ihrer Studie dem Krankheitsverlauf von 369 ProstatakarzinomPatienten, die zu Beginn alle keine Fernmetastasen hatten. Im Verlauf entwickelten 20 % Metastasen. Singh et al. konnten zeigen, dass die Patienten mit maximal fünf Metastasen signifikant länger lebten, als Patienten mit mehr als fünf Metastasen (5-Jahres-Überlebensrate 73 % bzw. 45 %, 10-Jahres-Überlebensrate 36 % bzw. 18 %, p-Wert = 0,02). Fünf Knochenmetastasen war bei ihnen die niedrigste Grenzzahl, ab der sich ein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen feststellen ließ.

    Auch das metastasenfreie Überleben ab Erstdiagnose war in der Gruppe mit ≤ 5 Metastasen signifikant besser (45 % bzw. 21 % nach 5 Jahren, p-Wert = 0,02). Singh et al. folgern daraus, dass die Patienten mit multiplen Metastasen einen aggressiveren Tumor mit größerem metastatischem Potential und einer höheren Wachstumsrate haben. Die Ergebnisse der Studie sind für sie ein Appell, das Zeitfenster bei oligometastatischen Patienten für eine aggressive Therapie zu nutzen (Singh et al., 2004). Andere Arbeiten in der Literatur begrenzen das oligometastatische Stadium auf zwei bis drei Metastasen (Ewend et al., 2005) oder schlagen maximal vier Metastasen (Kavanagh et al., 2006) als Obergrenze vor. Die vorliegende Arbeit folgt der Definition von Singh et al. und schließt maximal fünf Knochenmetastasen in das oligometastatische Stadium ein.

    Gezielte Therapie der Metastasen

    Patienten mit Oligometastasen haben eine bessere Prognose als Patienten mit multiplen Metastasen. Durch eine gezielte Therapie der Metastasen kann die Prognose weiter verbessert werden, da auf diese Weise ein Progress der Erkrankung verhindert werden kann. Etablierte Methoden für die gezielte Therapie von Metastasen (in der englischsprachigen Literatur Metastasis-directed Therapy, kurz MDT, genannt) sind die chirurgische Resektion und die Strahlentherapie. Für Tumorentitäten wie das kolorektale Karzinom, das Sarkom oder das Nierenzellkarzinom ist die gezielte Therapie von Oligometastasen schon Standard. Die chirurgische Entfernung von oligometastatischen Leber- oder Lungenmetastasen hat sich beispielsweise beim kolorektalen Karzinom etabliert und geht mit einer verbesserten lokalen Kontrolle und mit einer Verbesserung des Gesamtüberlebens einher (Ost et al., 2015).

    Mittlerweile hat sich auch die stereotaktische Radiotherapie etabliert (im Englischen Stereotactic Body Radiotherapy (SBRT) genannt.) Tree et al. konnten in ihrem systematischen Review zeigen, dass die Behandlung von Oligometastasen mittels SBRT sicher und effektiv ist. Das Review schloß Studien ein, in denen extrakranielle Oligometastasen unterschiedlicher solider Primärtumoren stereotaktisch bestrahlt wurden. Es zeigte sich, dass die SBRT zu einer sehr guten lokalen Kontrolle der Metastasen führte (bei ca. 80 % der behandelten Metastasen) und dass 20 % der Patienten 2-3 Jahre nach der Bestrahlung noch immer ohne Krankheitsprogress waren.

    Die Nebenwirkungen der Bestrahlung waren in den meisten Studien moderat, in einigen Studien traten keine schwerwiegenden Nebenwirkungen ≥ Grad 3 auf. Rubin et al. vermuten sogar, dass die SBRT dabei langfristig effektiver sein könnte als chirurgische Methoden. Denn die SBRT ist mit einer geringeren Morbidität verbunden und lässt sich auch ambulant durchführen, was sie ökonomisch interessant macht (Rubin et al., 2006). Doch nicht jeder Patient mit Oligometastasen eignet sich für eine MDT. Entscheidend für den Erfolg einer gezielten Therapie von Oligometastasen ist, dass der Primärtumor kontrolliert ist. Auch ein guter Allgemeinzustand der Patienten ist ein wichtiger Faktor, der, wie in dieser Arbeit noch gezeigt, den Erfolg einer gezielten Therapie erheblich beeinflusst. Moreno et al. fordern in ihrem Review, den Allgemeinzustand als eines der Hauptkriterien für eine ablative Therapie bei oligometastasierten Prostatakarzinom-Patienten aufzunehmen (Moreno et al., 2014).

    Metastasis-directed Therapy, kurz MDT, genannt.

    Die MDT beim metastasierten Prostatakarzinom

    In der Therapie des metastasierten Prostatakarzinoms ist die gezielte Behandlung von Oligometastasen ein relativ neuer Ansatz. Es gibt zahlreiche Studien, die belegen, dass eine MDT bei Oligometastasen des Prostatakarzinoms ein erfolgreiches Therapiekonzept ist. Trotzdem fehlt es an randomisierten und kontrollierten Studien, um die MDT als Standardtherapie bei Oligometastasen etablieren zu können. Die Studien sind heterogen in Hinblick auf die Studienkollektive, den Zeitpunkt des Auftretens der Oligometastasen (synchron mit dem Primärtumor oder metachron), die Lokalisation der Oligometastasen (Lymphknoten-, Knochen- oder viszerale Metastasen), die Therapiemodalität (Radiotherapie oder chirurgische Resektion) und auf die adjuvante Therapie (ablative Hormontherapie, Chemotherapie).

    In den meisten Studien handelt es sich bei den mittels MDT behandelten Oligometastasen um Lymphknotenmetastasen, gefolgt von Knochenmetastasen und viszeralen Metastasen. Die Heterogenität der Behandlungsmethoden wird in dem systematischen Review von Ost et al. deutlich. Hier wurde die aktuelle Studienlage zur Therapie von ProstatakarzinomPatienten, die nach einer kurativen Therapie des Primärtumors ein oligometastatisches Rezidiv entwickelt haben, analysiert. Die am häufigisten verwendete Methode war die Bestrahlung der Metastasen (bei zwei Drittel aller Patienten), bei einem Drittel der Patienten wurden die Metastasen operativ reseziert. Bei den Metastasen, die operativ reseziert wurden, handelte es sich immer um Lymphknotenmetastasen. Am häufigsten wurden Lymphknotenmetastasen behandelt (bei 78 % der Patienten), gefolgt von Knochen- (21 %) und viszeralen Metastasen (1 %). Als adjuvante Behandlung begleitend zur MDT erhielten 61 % aller Patienten eine ablative Hormontherapie. Insgesamt lag das progressionsfreie Überleben 1-3 Jahre nach der gezielten Behandlung der Oligometastasen bei 50 % (Ost et al., 2015).

    Vorteil MDT: Aufschub einer systemischen Therapie

    Die gezielte Bestrahlung oder Resektion der Metastasen in einem frühen Stadium kann den lokalen und systemischen Progress der Erkrankung aufhalten. Damit verbunden ist ein entscheidender Vorteil: Durch eine MDT kann die Notwendigkeit einer systemischen Therapie hinausgezögert werden und damit können neue systemische Therapiekonzepte für fortgeschrittene Krankheitsstadien aufgespart werden.

    Und drittens gibt es Vermutungen, dass eine ablative Hormontherapie zu einem Progress der Erkrankung beiträgt, indem sie eine epithelial-mesenchymale Transition (EMT) im Prostatakarzinomgewebe induziert (Sun et al., 2012). Durch die EMT erwerben epitheliale Zellen mesenchymale Eigenschaften, die sie zur Migration und Invasion befähigen:


    Eine EMT kann die Entstehung einer Kastrationsresistenz begünstigen und den Progress der Erkrankung fördern.

    Durch eine gezielte Behandlung von Oligometastasen kann der Beginn einer ablativen Hormontherapie mit ihren negativen Nebeneffekten erfolgreich hinausgezögert werden. In der Studie von Berkovic et al. konnte bei 24 Patienten mit einem oligometastatischen Rezidiv eines Prostatakarzinoms durch eine SBRT der Beginn einer ablativen Hormontherapie im Median um 38 Monate hinausgezögert werden (Berkovic et al., 2013). In der Studie von Decaestecker et al. konnte eine wiederholte stereotaktische Bestrahlung der Oligometastasen in Knochen, Lymphknoten oder Viscera den Beginn einer systemischen Therapie im Median um 25 Monate hinauszögern. Zu den neuen systemischen Therapien, deren Einsatz aufgespart werden kann, gehört die Behandlung mit Abirateron.

    Abirateron, ein steroidales Antiandrogen, blockiert ein Schlüsselenzym in der Androgensynthese (das CYP17A1-Enzym) und kann damit sowohl die gonadale als auch die extragonadale Androgenproduktion unterbinden und eine maximale Hormonsuppression bewirken. Das Antiandrogen ist zugelassen bei Männern mit einem kastrationsresistentem Prostatakarzinom, bei denen eine Chemotherapie noch nicht indiziert ist oder bei denen die Erkrankung während und nach einer Chemotherapie mit Docetaxel progredient ist (AWMF et al., 2016).

    Hintergrund für die Zulassung war eine eine große randomisierte Studie, die zeigte, dass Abirateron in der Kombination mit Prednisolon bei CRPC-Patienten, bei denen es trotz einer Docetaxel-Chemotherapie zu einem Krankheitsprogress gekommen war, das mediane Gesamtüberleben signfikant verlängert (15,8 Monate vs. 11,2 Monate in der Placebo-plus-Prednisolon-Gruppe, p-Wert < 0,0001) (Fizazi et al., 2012).

    Oligometastasen des Knochens: Aktuelle Therapieansätze

    Alle Therapiekonzenpte sind palliativ. Durch eine perkutane Bestrahlung, die Gabe von systemischen Radionuklide oder osteotropen Medikamente können jedoch mit Knochenmetastasen verbundene Komplikationen, die Skeltal-related Events, verhindert werden (AWMF et al., 2016).

    wird fortgesetzt
    hierzu werden die Informationen die mir der ehemalige Leiter der Forschungsgruppe "Steriotaktische Bestrahlung" in Heidelberg am 25.01.19 in Bad Godesberg gab mit einfließen.

  7. #107
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    Bezüglich der Auswirkungen einer radikalen Prostatektomie bei Metastasierung kann man auf die Ergebnisse der prospektiven randomisierten "TRoMbone" Studie gespannt sein, die offenbar inzwischen auf den Weg gebracht wurde:
    http://www.isrctn.com/ISRCTN15704862
    https://www.cancerresearchuk.org/abo...bone#undefined
    uromj17-trombone-v2.pdf

  8. #108
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    Zitat Zitat von Hans-J. Beitrag anzeigen
    Diese Ausarbeitung bezieht sich auf einer Doktorarbeit, welche veröffentlicht und frei als PDF zur Verfügung steht....
    Ja, und zwar diese hier. Beim zitieren wissenschaftlicher Texte gibt es schon eine recht große Freiheit, aber unendlich dehnbar ist das Copyright auch wieder nicht!
    prepare for the unexpected and expect to be unprepared

  9. #109
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    Fortsetzung der Veröffentlichung von Constanze van Gemmeren, Retrospektive Analyse der Strahlentherapie ossärer Oligometastasen beim Prostatakarzinom

    Perkutane Radiotherapie
    In den letzten Jahren hat es in dem Bereich der perkutanenRadiotherapie große Fortschritte gegeben. Befeuert wurden diese Fortschrittedurch die rasanten Entwicklungen in der Computertechnologie und in denBildgebungsmethoden. Immer feiner kann bei der Bestrahlungsplanung das Zielvolumen unter Berücksichtigung der gesunden Nachbarorgane definiert werden und immer genauer werden Dosisberechnung und - applikation. Je exakter dieBestrahlung auf den Tumor begrenzt werden kann, desto höher kann die Bestrahlungsdosis gewählt werden (auch Dosiseskalation genannt).
    Heute gibt es eine Vielzahl an Methoden. Im folgenden sollen die gängigsten kurz vorgestellt werden, mit besonderem Schwerpunkt auf der stereotaktischen Radiotherapie. Anschließend werden aktuelle Studien zur Strahlentherapie bei Oligometastasen vorgestellt.

    Die stereotaktische Bestrahlung (SBRT) ist laut Definitionder American Society for Radiation Oncology (ASTRO) eine Form der perkutanen Strahlentherapie, bei der eine hohe Strahlendosis in einer einzigen Fraktionoder in einigen wenigen Fraktionen mit hoher Präzision extrakraniell appliziertwird (Potters et al., 2010). Hauptmerkmal der SBRT ist die hohe Einzeldosierung, die millimetergenau appliziert werden kann. Damit das möglich ist müssen die Voraussetzungen der Patientenlagerung und deren Reproduzierbarkeit, sowie eine angemessene Lagekontrolle (z.B. mittels ConeBeam CT, mehrdimensionale Röntgenaufnahmen) gewährleistet sein (Timmerman etal., 2007).

    Durch einen steilen Dosisabfall außerhalb des Zielvolumens wird das umliegende gesunde Gewebe geschont. Dadurch können höhere Bestrahlungsdosen pro Fraktion appliziert werden (Milanoet al., 2008). Zwischen der Bestrahlungsdosis und der Tumorkontrolle gibt es einen klaren positiven Zusammenhang (Timmerman et al., 2007). Ist die einzelne Dosis ausreichend hoch, kann eine gute lokale Kontrolle der Metastasen sogar durch eine einzige Bestrahlungsfraktion erreicht werden, unabhängig von der Histologie des Primärtumors und unabhängig vom Zielorgan.
    Dies konnten unter anderem Greco et al. für die stereotaktische Single-Dose IMRT für extrakranialeMetastasen zeigen (Greco et al., 2011). Aktuell empfiehlt die ASTRO die SBRT bei Metastasen der Wirbelsäule oder für paraspinale Metastasen (Lutz et al.,2011).


    Für Prostatakarzinom-Patienten im oligometastatischen Stadium stellt die Bestrahlung eine Möglichkeit der Behandlung derKnochenmetastasen dar. Für die Radiotherapie der Knochenmetastasen gibt es jedoch kein einheitliches Behandlungskonzept. In dem Review von Moreno et al.wird deutlich, dass es in Hinblick auf die Wahl der Radiotherapie-Technik (vonder CT basierten 3D-konformalen Radiotherapie, über IMRT und SBRT), des Fraktionierungsschemas und der begleitenden systemischen Therapie in der Literatur eine Vielzahl unterschiedlicher Ansätze gibt (Moreno et al., 2014).

    Ein Beispiel für die Bestrahlung oligometastatischer Knochenmetastasen mittels der klassischen konformalen Bestrahlung ist die Studie von Wu et al. Hier erhielten die Patienten entweder eine Kurzzeit-Radiotherapie (mit einer EQD2von 28 Gy oder 36 Gy) oder eine Langzeit-Bestrahlung (mit einer EQD2 von 40 Gy,41 Gy oder 50 Gy). Bei Wu et al. lag die lokale Kontrolle der bestrahlten Metastasen nach zwei Jahren bei 86 % (Wu et al., 2016). Vor allem die SBRT findet in der Literatur zunehmend Anwendung, da sie mit einer sehr guten lokalen Kontrolle und gleichzeitig einer geringen therapiebedingten Toxizität einhergeht. In der Studie von Muacevic et al. wurden die oligometastatischen Knochenmetastasen von Prostatakarzinom-Patienten stereotaktisch bestrahlt. Nach zwei Jahren lag die lokale Kontrolle der bestrahlten Metastasen hier bei 95,5 %(Muacevic et al., 2013).


    Selektionskriterien

    Einschlusskriterium
    Alter bei Bestrahlungsbeginn ≥ 18 und ≤ 86Jahre
    Mindestens eine und maximal fünfKnochenmetastasen 3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PerfomanceStatus 0 oder 1 4. Ausreichende Leistung des Knochenmarks beiBestrahlungsbeginn (Hämoglobin-Konzentration > 10 g/dl, Thrombozytenzahl ≥100 000/µl) 5 Ausgangsbildgebung vor Beginn der RT der Knochenmetastasenvorhanden.

    Für die Studie sind die Patientenakten von 200 Patienten untersucht worden, die in der Klinik für Strahlenheilkunde des Universitätsklinikums Freiburg zwischen dem 01.01.2006 und dem 31.12.2012bestrahlt worden sind.

    Ausschlusskriterien für die retrospektiveAnalyse:
    Prostatakarzinom und Begleiterkrankungen.

    Mehr als fünf Knochenmetastasen 2.Viszerale Metastasen oder Lymphknotenmetastasen in abdomineller oder pelviner Bildgebung, die nicht inguinal sind und sich oberhalb des Promontoriums befinden. Pathologisch vergrößerte abdominelle Lymphknoten. Pathologischvergrößerte Lymphknoten und aktive, nicht behandelte Lymphknotenmetastasen, diesich inguinal befanden oder sich auf das kleine Becken beschränkten, stellen kein Ausschlusskriterium dar 3. HIV-Infektion oder chronische Hepatitis B- oderHepatitis Infektion in der Anamnese 4. Aktive Infektion bei Bestrahlungsbeginn(> Grad 2 der CTCAE, Version 4.03) 5. Weitere Fernmetastasen 6.Organtransplantation in der Anamnese 7. Dialysepflicht bei Bestrahlungsbeginn8. Weitere aktive Tumorerkrankung zum Zeitpunkt der Bestrahlung 9. Andereschwerwiegende Erkrankungen, wie zum Beispiel Herzinsuffizienz Grad III oder IVnach der Klassifikation der New York Heart Association, Morbus Crohn, ColitisUlcerosa oder Knochenmarksdysplasie

    Vorbehandlung vor der RT derKnochenmetastasen 1. Targeted Therapy zur Behandlung des CRPC 2.Vorausgegangene RT für Manifestationen des Prostatakarzinoms mit Ausnahme vonBestrahlungen der Prostataloge und/oder Lymphknotenherden in kurativer Absicht.Die bestrahlten Lymphknotenherde müssen sich zum Zeitpunkt der RT derKnochenmetastasen in kompletter Remission befinden. 3. Systemische Therapie mitRadionukliden (z.B. Strontium-89, Samarium-153, Rhenium-186, Rhenium-188 oderRadium-223- Chlorid) zur Behandlung der Knochenmetastasen 4. AutologeKnochenmarkstransplantation oder StammzellenRescue innerhalb von vier Wochenvor Bestrahlungsbeginn 5. Einnahme von Biological Response Modifiern wieGranulozytenKolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) innerhalb der drei Wochen vorBestrahlungsbeginn 6. Medikamentöse Therapie im Rahmen einer Studie innerhalbder vier Wochen vor Bestrahlungsbeginn.
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    Die Geschäftsstelle für GuteWissenschaftliche Praxis, Charité Berlin, 2. Januar 2017 empfiehlt folgendes:
    Sollte es sich um komplette Übernahmen vonDatensätzen, Grafiken oder längeren Abschnitten oder ganzen Kapiteln handelt,muss dies durch entsprechende Anmerkungen entsprechend ersichtlich sein:
    Des Weiteren muss aus der Literaturlistedie entsprechende Quelle hervorgehen, die bei den im Internet veröffentlichtenPromotionen wie folgt zitiert wird: „Autor: Titel des Dokuments.Erscheinungsdatum im Internet. Internetadresse (URL). Abrufdatum“

    Quelle:
    Constanze Clara Elisabeth van Gemmeren, „RetrospektiveAnalyse der Strahlentherapie ossärer Oligometastasen beim Prostatakarzinom“, vorgelegt 2016, https://d-nb.info/1136567070/34,Abrufdatum 24.01.2019

    Literaturverzeichnis:
    Seite 109-117 der url. , https://d-nb.info/1136567070/34

    Meinen besonderen Dank an Frau Constanze van Demmeren für diese hervorragende Analyse.
    Hier werden nicht nur Betroffene mit 1-3Metastasen, sondern auch bis zu 6 erfasst, sondern auch Betroffene unter ADTund hormoninsensitive.
    Gleiche Kohorten einer Feinanalyseunterzogen und mit den Aussagen mehrerer Literaturverfasser verglichen.
    Daraus eine Standardabweichung hergeleitet um die Aussagen zu plausibilisieren und zu objektivieren.
    Ich hoffe, dass hieraus viele Betroffene einen Nutzen können.

    Hans-J.




  10. #110
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    Zu Olaparib.

    Offenbar wird der Optimismus bei der genetischen Veränderung zu hoch eingeschätzt. Deshalb die Veröffentlichung der Martini Klinik in voller Länge. Die besonders schwerwiegende Ausführung habe ich abgesetzt. Es sind nicht nur die genetischen Mutationen, sondern auch bei den PCa Betroffenen, die keine oder unzureichende Mutationen haben, die die Sequenzierung so aufwändig gestalten.

    Ich wünschte mir auch ein besseres Ergebnis, muß aber feststellen, dass andere Entitäten offenbar besser präferiert werden.

    Literatur des Monats Oktober 2016 Olaparib
    DNA-Reparaturfehler und Olaparib bei metastasiertem Prostatakrebs Auswahl und Kommentar von Prof. Dr. Thorsten Schlomm DNA-Repair Defects and Olaparib in Metastatic Prostate Cancer Autoren: J.Mateo et. al New England Journal of Medicine 2015 Hintergrund Prostatakrebs ist eine genetisch sehr heterogene Erkrankung, trotzdem richten sich unsere derzeitigen Therapiestrategien nicht nach der molekularen Charakterisierung des Tumors. Es ist zu vermuten, dass metastatsierte, kastrationsrefraktäre Prostatakarzinome mit DNA-Reparaturdefekten auf eine systemische Therapie mit poly(adenosine diphosphate (ADP)-ribose) polymerase (PARP) Inhibitoren, wie Olaparib, ansprechen. Methoden Es wurde eine Phase II-Studie durchgeführt, in der Patienten mit metastasierten kastrationsrefraktären Prostatakarzinomen mit Olaparib-Tabletten (400 mg 2 x pro Tag) behandelt wurden.

    Der primäre Endpunkt war Ansprechen auf die Olaparib Therapie, entweder definiert anhand der RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) oder anhand einer mindestens 50%-igen PSA-Reduktion oder Reduktion der zirkulierenden Tumorzellen. Zusätzlich wurde von allen Metastasen ein next-generation Gen Sequencing durchgeführt. Ergebnisse Insgesamt wurden 50 Patienten in der Studie behandelt. Im Vorfeld wurden alle Patienten (100 %) mit Docetaxel, 49 (98 %) zusätzlich mit Abiraterone oder Enzalutamid und 29 (58 %) mit Cabazitaxel behandelt. Insgesamt waren 49 der 50 Patienten auswertbar. 16 Patienten (33 %) zeigten ein Ansprechen auf die Olaparib-Therapie.
    Von diesen 16 Patienten wurden 12 Patienten länger als sechs Monate mit Olaparib behandelt. Die Komplettsequenzierung Martini-Klinik • Literatur des Monats Oktober 2016 2 der Tumor-DNA (Next-Generation Sequencing) identifizierte homozygote Deletionen, inaktivierende Mutationen oder beides in DNA-Reparatur-Genen (BRCA1/2, ATM, Fanconi’s anemia genes und CHEK2) in 16 von 49 Patienten (33 %). 14 von diesen 16 Patienten mit molekularen Schäden in DNA Reparaturgenen (88 %) zeigten ein Ansprechen auf Olaparib incl. aller 7 Patienten mit einer BRCA2 Veränderung ( Breast Cancer Gene 2) und 4 von 5 mit ATM Genveränderungen.

    Die Spezifität der untersuchten Gen-Signatur für das Ansprechen von Olaparib betrug 94 %. Anämie (20 %), und Fatigue (12 %) waren die am häufigsten auftretenden Grad 3 oder Grad 4 Nebenwirkungen der Therapie. Schlussfolgerung Die Therapie von metastasierten kastrationsrefraktären Patienten mit Refraktärität gegen die Standardtherapie zeigten ein gutes Ansprechen auf eine Therapie mit dem PARP Inhibitor Olaparib, wenn die Tumoren im molekularen Profil einen Defekt von DNA-Reparatur-Genen aufzeigten. Kommentar
    Wir haben diese Studie ausgewählt, da sie das erste Mal eindrücklich zeigt, dass beim Prostatakarzinom – wie auch schon bei vielen anderen Tumorentitäten – eine molekulare Charakterisierung vor Initiierung einer Therapie sehr effektiv ist. In vielen Tumorentitäten wird diese sogenannte „Theranostic’s“ schon durchgeführt.

    Das beste Beispiel sind z. B. HER2 positive Mammakarzinome oder B-RAF mutierte Melanome. Zur Zeit werden über 50 verschiedene Tumorentitäten in den beiden großen internationalen GenKonsortien – ICGC (International Cancer Genome Consortium) und TCGA (The Cancer Genome Atlas) – analysiert. Die ersten der ICGC Pan-Cancer Analysen – ein Vergleich aller Tumorentitäten auf genetischer Ebene – weisen darauf hin, dass es wahrscheinlich nur wenige relevante molekulare Pathways gibt, die z.B. für die Metastasierung von Tumoren verantwortlich sind. Diese Pathways sind nicht spezifisch für einen bestimmten Tumortyp, sondern spielen bei vielen, wahrscheinlich allen, Krebsarten eine wichtige Rolle. So finden wir z.B. Prostatakarzinome, die Mammakarzinomen, Kolonkarzinomen oder Bronchialkarzinomen genetisch viel ähnlicher sind als anderen Prostatakarzinomen. Deshalb ist es wahrscheinlich, dass wir in Zukunft auch Prostatakarzinome immer häufiger nicht entitätenspezifisch, sondern genspezifisch behandeln müssen. Der DNA-Reparatur Pathway ist einer der am häufigsten in Tumoren veränderte Mechanismus.

    Beim Prostatakarzinom gehen wir mittlerweile davon aus, dass 25 % bis 30 % aller Tumore einen Defekt der DNA-Reparatur aufweisen. Die DNA-Reparatur kann man sich wie ein Rechtschreibkorrekturprogramm vorstellen. Ist es teilweise defekt oder fällt es komplett aus, können Fehler, die bei der Eingabe gemacht werden, nicht verbessert werden. Schreibt man einen Text nun häufig ab und es entstehen neue Fehler, können sich genetische Schäden mit jeder Zellteilung in den Zellen akkumulieren, ohne dass die Zelle diese reparieren kann.

    Hierbei kommt es zu einer starken sogenannten genetischen Instabilität – genetische Schäden werden nicht mehr repariert – und zum raschen Tumorprogress. Viele dieser sekundären Veränderungen sind dann auch für eine Metastasierung der Zellen verantwortlich. Wichtige Gene in der DNA-Reparatur sind z. B. das BRCA- 1 oder BRCA-2 Gen, welche jüngst durch die Schauspielerin Angelina Jolie der breiten Öffentlichkeit bekannt geworden sind und bisher mit einem erhöhten Auftreten von Mammakarzinomen und Ovarialkarzinomen assoziiert waren.
    Doch auch beim Prostatakarzinom sind diese Gene häufig durch Mutationen oder andere genetische Veränderungen inaktiviert. Beim Ovarialkarzinom werden Patientinnen mit BRCA-Gen Veränderungen oder aber auch anderen Veränderungen in DNA-Reparatur-Genen sehr erfolgreich mit sogenannten PARP-Inhibitoren therapiert. PARP ist ein Enzym, das eigentlich die Aufgabe hat, DNA-Einzelstrangbrüche zu reparieren, die in der DNA ständig zufällig auftreten. Wird PARP inhibiert, führen die Einzelstrangbrüche während der Zellteilung zu Doppelstrangbrüchen. Bleiben letztere ohne Reparatur stirbt die Zelle.

    PARP-Inhibitoren wirken deshalb gezielt in den Tumorzellen, in denen durch Mutation oder andere genetische Schäden die Gene für die Doppelstrangreparatur abgeschaltet werden (z. B. die BRCA-Gene). So stellt ein eigentlich aggressives Merkmal des Tumors einen erfolgreichen Therapieansatz dar.

    In der hier vorgestellten Studie handelt es sich nicht um eine klassische Medikamentenstudie, wo Medikament A gegen Medikament B oder gegen Placebo getestet wird, sondern eigentlich um eine Biomarker-Studie. Alle Patienten haben das gleiche Medikament bekommen und hinterher wurde geschaut, welche genetischen Veränderungen prädiktiv für ein Ansprechen der Therapie waren. Bei nahezu allen Patienten mit mindestens einer Veränderung in einem DNA-Reparatur-Gen hat die Olaparib-Therapie gewirkt, während nahezu alle Patienten ohne eine solche Veränderung nicht auf Olaparib angesprochen haben.


    Fazit
    Die vorgelegte Studie zeigt eindrücklich, dass wir gerade bei der Therapie des Prostatakarzinoms umdenken müssen hin zu einer gezielteren Therapie anhand von genetischen Markern, wie es bei vielen Tumorentitäten, wie z. B. dem Melanom, dem Kolonkarzinom, Lungentumoren oder auch gynäkologischen Tumoren schon seit Jahren Standard ist. Viele aktuelle Daten zeigen, dass wahrscheinlich jedes dritte Prostatakarzinom einer Therapie mit einem genspezifischen Medikament, welches schon bei anderen Tumorentitäten eingesetzt wird, zugänglich ist. Erste Studien hierzu sind bereits initiiert.
    Als Fazit für die aktuelle Praxis gilt leider jedoch immer noch, dass solche genspezifischen Therapien heutzutage nur in Studien möglich sind, da die genetische Auswertung – gerade mit Gesamtsequenzierung und anschließender aufwendiger bioinformatischer Analyse der Ergebnisse – einer hohen Expertise bedarf und weil natürlich auch die Medikamente, die aufgrund dieser genetischen Analysen verabreicht werden, für das Prostatakarzinom nicht zugelassen sind und deshalb nur in einer Studiensituation verabreicht werden dürfen bzw. finanziert werden können.

    Quelle:
    Martini-Klinik am UKE GmbH Martinistraße 52, Gebäude O 46 20246 Hamburg info@martini-klinik.de www.martini-klinik.de/fuer-aerzte

    Hans-J.

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