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Thema: Neues aus DNA, Genom und Forschungspools beim Prostatakarzinom

  1. #111
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    Franz und Rudi hatten ja auf dieses Video hingewiesen. Dort wurde über Prof. Wolf aus Köln berichtet, der überregional Genanalysen für Lungenkrebserkrankungen anbietet. Dieses Angebot wird von vielen Kliniken genutzt. Er sagt:

    "Prof. Jürgen Wolf von der Uniklinik Köln forscht seit vielen Jahren an schonenderen, zukunftsweisenden Behandlungsmethoden. Er setzt sich dafür ein, in Deutschland jeden Krebspatienten genetisch zu untersuchen. "Die Voraussetzung für die neuen Therapien ist eine DNA-Analyse. Ohne diese wissen wir nichts über den Tumor.""

    Ich denke, das könnte auch für Prostatakrebs realisiert werden. Vielleicht auch im Labor von Prof. Wolf.

    Georg

  2. #112
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    Hallo Georg,

    natürlich wird in vielen Laboren geforscht und ich bedaure diesen Umstand, denn eine Bündellung - wie nachfolgend noch einmal beschrieben - könnte mit Power zielführender sein.

    Schau noch einmal auf Seite #28 hier im Thread vom 04.02.2015, passt immer noch, auch wenn Prof. Schlomm jetzt in Berlin ist.

    Gesamtgenomsequenzierung zum Verständnismolekularer Grundlagen von Krebs

    Der Cancer Genome Atlas (TCGA) und das International Cancer Genome Consortium (ICGC) sind die beiden größten internationalen Krebsforschungsprojekte mit dem Ziel, eine große Anzahl aller bedeutenden Tumortypen mit Next Generation Sequencing zu untersuchen.

    Bis Ende 2015 erwarten wir, dass ca.28.000 individuelle Tumoren komplett genomisch analysiert sind. In diesen und anderen Projekten wurden bis heute mehr als 300 Prostatakarzinome
    analysiert.

    Komplementiert werden diese Studien durch Daten zu Genexpression und Genkopiezahl sowie chromosomaler und epigenetischer Veränderungen, die Einblicke in die molekularen Veränderungen des Prostatakarzinoms in einzigartiger Detailfülle erlauben.

    Unsere Gruppe in Hamburg fokussiert sich im ICGC in Kooperation mit dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und dem European Molecular Biology Lab (EMBL) in Heidelberg sowie dem Max Planck-Institut(MPI) in Berlin auf die Analyse sehr früher Tumoren von jungen Patienten („early onset prostate cancer“) und im TCGA in Kooperation mit den US-amerikanischen Kollegen um die Entschlüsselung besonders fortgeschrittener Tumoren.

    Es ist zu erwarten, dass sich durch integrative Analysen der unterschiedlichen Datentypen ein immer präziseres Bild der molekularen Entstehung und der Progressiondes Prostatakarzinoms abzeichnen wird. Aus diesen Erkenntnissen werden zudem sowohl neue Kandidatengene zur Prognoseabschätzung als auch zur Therapie von fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung hervorgehen.

    Erste Ergebnisse aus den großen Sequenzierstudien zeigen weiterhin, dass das Prostatakarzinom nicht durch Mutationen in einzelnen Genen, sondern durch eine komplexe Unordnung des Genoms– so genannte strukturelle Variationen(Deletionen, Translokationen, Rearrangements,Genfusionen) – charakterisiertist.

    Technische Revolution der Gensequenzierung wird die Onkologie fundamental verändern:

    Es ist zu vermuten, dassnach Beendigung der großen akademischen Sequenzierprojekte Ende nächsten Jahres alle wichtigen genomischen Mechanismen onkologischer Erkrankungen entschlüsselt sind. Es ist z. B. jetzt schon abzusehen, dass es nur wenige tumorrelevante zelluläre Pathways gibt. Diese spielen jedoch bei nahezu allen Tumoren in unterschiedlicher Ausprägung eine relevante Rolle. Das „Krebs-Alphabet“ besteht also nur aus wenigen Buchstaben. Mit diesen kann man aber unendlich viele Wörter in unterschiedlichen Sprachen schreiben. So kann z. B. jeder Pathway an zahlreichen verschiedenen Stellen (Genen) auf verschiedenen molekularen Ebenen (DNA, RNA, miRNA, Methylom, Protein etc.) gestört sein und wiederum sehr komplex mit anderen Pathways interagieren.

    Es zeichnet sich ab, dass durch die Kombination klassischer, histologischer und validierter molekularer Marker Verbesserungen in den Prognose abschätzungen beim Prostatakarzinom zu erwarten sind, die zukünftig für mehr Patienten ein „active surveillance“als realistische Therapieoption erscheinen lassen. Weiterhin werden bei vielen Prostatakarzinomen molekulare Veränderungen gefunden, die darauf hinweisen,dass zielgerichtete molekulare Therapien beim metastasierten Prostatakarzinom wirksam sein könnten. Als Konsequenz wird die Routinesequenzierung von Prostatakarzinomen vor jeglicher Therapieentscheidung in wenigen Jahren Standard sein.

    Der komplette Link zur Vertiefung.
    https://www.martini-klinik.de/filead...omm_online.pdf
    Gruss
    Hans-J.

  3. #113
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    Personalisierte molekulare Therapie am Beispiel Prostatakarzinom

    AutorIn: Zoran Culig • Focus: Personalisierte Therapie in der UroonkologieSU 01|2019 • 25.03.2019


    Die antiandrogene Therapie beim Prostatakarzinom führt zu Resistenzen.
    Spezifische Mutationen wurden auch nach der Behandlung mit Enzalutamid entdeckt.
    Die Entwicklung einer personalisierten endokrinen Therapie des Prostatakarzinoms könnte nur mit der Analyse von mehreren Biopsien und bioinformatischen Kenntnissen durchgeführt werden.



    Die Therapie des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms basiert auf der Wirkung von nichtsteroidalen Blockern des Androgenrezeptors (AR). Experimentelle Studien wurden in der Vergangenheit mit den Antiandrogenen Hydroxyflutamid und Bicalutamid durchgeführt. Zu diesem Zeitpunkt war „personalisierte Medizin“ noch kein Begriff. Es wurden jedoch die Punktmutationen des AR entdeckt. Diese Punktmutationen befinden sich in Regel in der ligandenbindenden Domäne des Rezeptors. Die Tatsache, dass einige Mutationen zu Beginn der Therapie mit Hydroxyflutamid nicht detektierbar waren, führt zu Fragen über die Langzeitbehandlung mit diesen Substanzen.



    Nach der Veröffentlichung von mehreren vorklinischen und klinischen Studien beim Prostatakarzinom hat sich in den letzten Jahren die Therapie mit dem nichtsteroidalen Antiandrogen Enzalutamid in der Klinik etabliert. Enzalutamid verhindert die Ligandenbindung und die anschließende Stimulation der Expression von androgensensitiven Proteinen.
    Aus theoretischer Sicht ist es sinnvoll, die Therapie mit Enzalutamid nach dem Auftreten einer Punktmutation des AR zu unterbrechen. Die praktische Durchführung von solchen Untersuchungen ist aber aus ethischen Gründen schwierig bis unmöglich. Es müssten multiple metastatische Läsionen eines Patienten biopsiert werden, da sich die AR-Struktur in einer Knochenmetastase vom AR in einer anderen metastatischen Läsion unterscheiden kann. Eine typische Mutation, die nur bei Patienten unter einer Enzalutamid-Therapie beschrieben wurde, ist AR F876L AR. In solchen Fällen kann es zu einer agonistischen Stimulation des Tumorwachstums nach der Behandlung mit Enzalutamid kommen.


    Die F876L-Mutation könnte als Tumormarker für eine Enzalutamid-Resistenz verwendet werden. Aus diesem Grund werden neue Substanzen wie z. B. „Binding function“-(BF3-)Inhibitoren untersucht und in der Therapie des Enzalutamid-resistenten Prostatakarzinoms in der Vorklinik (experimentelle Studien) verwendet. Für die individualisierte Therapie des Prostatakarzinoms wurde auch Darolutamid (ODM-201) entwickelt. Diese Substanz zeigte effektive Tumorinhibition in mehreren Modellen. Die Inhibition des normalen und mutierten AR mit Darolutamid zeigt noch eine Möglichkeit, Enzalutamid-resistente Prostatakarzinome zu behandeln.


    Enzalutamid-resistente Zellen können auch eine höhere Expression des kurzen AR aufweisen. Diese ARs können auch ohne Androgen aktiviert werden. Das bedeutet, dass die Moleküle, welche den N-Terminus des AR angreifen – wie EPI 001 – in einer Subgruppe von Prostatakarzinompatienten möglicherweise eingesetzt werden können. Von allen kurzen ARs wurde die Variante V7 sehr häufig untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die Substanz EPI 001 Enzalutamidresistente Zellen erfolgreich inhibieren könnte.
    Es werden auch andere potenzielle neue Antiandrogene nach Auftreten der Enzalutamid-Resistenz getestet. Zurzeit ist jedoch schwierig zu entscheiden, welche Patienten auf eine neue Antiandrogentherapie reagieren werden. Auch die Expression des AR könnte sich während der Therapie mit Enzalutamid ändern. Hochregulation und auch Amplifikation des AR wurden beschrieben.


    Tumorbanken: Für eine optimale personalisierte Behandlung von Prostatatumoren ist daher die Etablierung von Tumorbanken für die Untersuchung von mehreren Proben eines Patienten die Voraussetzung. Die Analyse von molekularen Signalwegen, welche dann geändert werden können, wird womöglich mit der Expertise eines bioinformatischen Teams durchgeführt.
    Folgende Signalwege sind für die personalisierte Intervention von besonderem Interesse:



    1. Wnt (Stammzellen)
    2. PI3-Kinase (Überleben der Zelle)
    3. NF kappa B (Entzündung)



    Die Entwicklung des Stammzellphänotyps ist ein besonderes Hindernis in der Therapie des Prostatakarzinoms. Obwohl verschiedene Ziele für die Therapie detektiert wurden, ist eine effiziente Behandlung von Stammzellen kaum möglich. Daher ist überlegenswert, Substanzen, welche die Entwicklung des Stammzellphänotyps begünstigen, möglichst früh in der personalisierten Medizin auszuschalten.




    Quelle:
    AutorIn: Univ.-Prof. Dr. Zoran Culig
    Experimentelle Urologie, Universitätsklinik für Urologie,Medizinische Universität Innsbruck

    Hans-J

  4. #114
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    Ein bemerkenswerter Forschungsansatz in den ersten Studien

    Freiburg als Forschungsschmiede ist unbedingt mit führend.

    https://biermann-medizin.de/epigenet...C+23.+Mai+2019

    Hans-J.

  5. #115
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    Danke Hans-J.,
    für deinen Hinweis auf diesen lesenswerten Text zum "Stopp-Schalter für therapieresistenten Prostatakrebs".
    Daraus zwei Zitate:

    "Besonders vielversprechend ist, dass die Blockade auch bei Prostatakrebszellen wirkt, die gegen alle herkömmlichen Therapien resistent sind ...."

    und

    "
    .... könnte künftig vor allem bei hormonresistenten Tumoren von Bedeutung sein. "

    Franz

  6. #116
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    Lieber Franz,

    du hast alles verstanden, worauf es ankommt. # 115. Danke für das Feedback.
    Aber es geht weiter in der Wissenschaft. Die Bestrahlungsresistenzen durch Hypoxie herabsetzen mithilfe eines Moleküles ist Gegenstand im weiteren Link.
    Ein hochinteressanter Ansatz, weil der unvollständige Repair an der DNA wieder neue Mutationen hervorruft. Ob es klappt, wir werden es hoffentlich noch erleben.
    Eines scheint mir immer wahrscheinlicher, das RT's erst nach Sequenzierung und Kenntnisse über Resistenzmechanismen die Zukunft der RT stark unterstützen und die Rezidivsituation erheblich verbessern werden.
    Es wäre den Betroffenen zu wünschen.

    https://www.medica.de/de/News/Redakt...onen_aktiviert

    Hans-J.

  7. #117
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    Reduzierte Immunantwort - Ursache gefunden

    Als Antwort auf Tumore oder manche Virusinfektionen schaltet das Immunsystem auf einen Zustand mit reduzierten Funktionen um, in dem die Krankheit nicht mehr ausreichend bekämpft wird. Münchner Forscher konnten den entscheidenden molekularen Schalter identifizieren, der die reduzierte Immunantwort auslöst. Das könnte künftig ein gezieltes Ab- oder Umschalten ermöglichen.


    Bei einer Virusinfektion gerät das Immunsystem in maximale Alarmbereitschaft. Unterschiedliche Immunzellen, wie T- oder B-Zellen, werden aktiv, vermehren sich stark und kämpfen aggressiv gegen infizierte Zellen. Schafft es das Immunsystem jedoch nicht, die Viren zu beseitigen, treten typischerweise Immunzellen auf, die stark eingeschränkte Funktionen haben. Diese reduzierte Immunantwort wird durch die dauerhafte Aktivierung durch die Viren ausgelöst. Für den Körper ist das auch gut, weil dauerhaft starke Immunantworten zu einer großen Belastung für Zellen und Gewebe werden. Tumore dagegen können durch das Abschalten von Immunantworten massiv weiterwachsen.


    Auf der Suche nach dem Mechanismus


    Erklärtes Ziel in der Tumor- und Infektionsforschung ist es daher, diese Abschaltung kontrolliert zu überwinden oder zu verhindern. Dietmar Zehn, Professor für Tierphysiologie und Immunologie am Wissenschaftszentrum Weihenstephan der Technischen Universität München (TUM), interessiert sich seit Jahren für solche chronischen Immunantworten und die zugrunde liegenden molekularen Abschaltmechanismen.


    „Diese funktional reduzierten Immunantworten sind ein Kompromiss des Körpers zwischen den Schäden, die eine andauernd starke Immunreaktion verursachen würde und der eigentlichen Krankheit. Für uns sind diese Antworten aus mehreren Gründen spannend: sie treten neben chronischen Infektionen auch bei Tumoren auf und der Nobelpreis für Medizin 2018 wurde für die Erkenntnis vergeben, das ein Überwinden dieser reduzierten Funktionszustände zu starken Immunantworten gegen Tumore führt. Trotzdem blieben die zugrunde liegenden Mechanismen bisher noch wenig verstanden“, erklärt er die Bedeutung des Gebiets. „Vor allem die Übertragung unserer Ergebnisse in die Klinik bei chronischen Hepatitis-C-Infektionen durch Kolleginnen und Kollegen des Universitätsklinikums Freiburg unterstreicht die medizinische Relevanz der gemachten Beobachtungen.“


    Protein Tox sorgt für reduzierte Immunantwort


    Bis jetzt war es nicht bekannt, wie der Körper diese reduzierten Immunantworten anschaltet und reguliert. Zehn und sein Team fanden nun, zeitgleich mit zwei Gruppen aus den USA, den entscheidenden Faktor. Die Studie wurde im Fachjournal Nature veröffentlicht.
    Das Protein Tox ist der wichtige molekulare Schalter. Mit Hilfe von Maus- und Zellkulturmodellen sowie Patientenproben fanden die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler heraus, dass es im Zellkern wirkt. Es schaltet dort ein genetisches Programm an. Das führt dazu, dass auf der Zelloberfläche der Immunzellen negativ regulierende Rezeptoren auftreten. Sie werden dadurch empfänglich für hemmende Signale und sorgen dafür, dass die Zelle „ermüdet“, weniger effektiv arbeitet oder sogar abstirbt.


    Nutzbar für unterschiedliche Therapien


    „Es ist unglaublich wichtig, dass wir diese molekularen Abläufe nun endlich entschlüsselt haben. Nur so lassen sie sich auch gezielt therapeutisch verändern. Über eine Kontrolle von Tox könnten sich überschießende Immunreaktionen wie in Autoimmunerkrankungen bremsen oder schwache Immunreaktionen wieder aktivieren lassen, was zum Beispiel bei der Tumorbekämpfung interessant wäre“, sagt Zehn.
    Via
    Originalpublikation: Alfei F et al. Nature, June 17, 2019.
    Quelle
    Technische Universität München


    Hans-J.

  8. #118
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    Klingt gut.....wan ist damit zu rechnen, dass Medikamente, die Tox beeinflussen, beim Patienten ankommen ?

  9. #119
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    Danke Hans-J.,

    immer wieder äußerst interessant.

    WernerE

  10. #120
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    Zitat Zitat von uwes2403 Beitrag anzeigen
    Klingt gut.....wan ist damit zu rechnen, dass Medikamente, die Tox beeinflussen, beim Patienten ankommen ?
    Uwe,
    wenn daraus eine therapeutische Option abgeleitet werden könnte, wird es noch etwa 20 Jahre dauern bis es in der Praxis ankommt. Allerdings zerplatzen 99.9% aller Petrischalen-Träume auf dem Weg in die Parxis.
    prepare for the unexpected and expect to be unprepared

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