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Neues aus DNA, Genom und Forschungspools beim Prostatakarzinom

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    Ja, Georg, wichtig ist das Vorhandensein von BRACA2/1 - um das Wichtigste - vorab zu setzen. Dann wird es erstattet. Offenbar ist es nicht immer hilfreich, die weiteren Möglichkeiten aufzuzeigen. Du bist rein Leitlinienorientiert. Hier und da habe ich Hintergrundwissen und versuche es mit einzubinden. Was nicht immer hilfreich ist.

    Hans-J.
    Mein PK Verlauf unter: http://www.myprostate.eu/?req=user&id=96

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      Im zweiten Halbjahr 2021 sollen dann Daten kommen, ob Olaparib alleine oder in Kombination mit Abirateron etc. besser wirkt. Darauf bin ich ich gespannt und hoffe, dass hier für meinen Mann (BRCA2-Mutationsträger) verwertbare Erkenntnisse dabei sein werden.

      Danke für die laufenden Updates in diesem Thread!

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        @Franz
        „Mehrere unbeantwortete Fragen bleiben bestehen, darunter die folgende: Gibt es eine Rolle für die Immuntherapie bei Prostatakrebs - oder wird es sie jemals geben? In dieser Übersichtsarbeit wollen wir die Misserfolge und Versprechen der Immuntherapie bei Prostatakrebs hervorheben, den aktuellen Stand der Technik in Bezug auf Krebsimpfstoffe und monoklonale Immun-Checkpoint-Antikörper zusammenfassen und zukünftige Forschungsrichtungen bei dieser immunologisch "kalten" Malignität diskutieren.“
        Ja, selbst wenn die Schiene "Checkpoints Inhibitoren" über PD-L1; PD-1 und andere zur Zeit stagniert, ist es doch kein Ansatz der in die Tonne gehört. Es ist mehr als wahrscheinlich, dass in naher Zukunft es auf einem anderen Weg weiter geht in der Immuntherapie, wie wir doch bei dem Antikörperansatz über CC-1 eindrücklich zur Kenntnis nehmen müssen.

        Auch die derzeit noch nur Phase 1 hier, sollte uns doch nicht davon abbringen, diesen Ansatz weiter zu verfolgen, wie es in Phase II aussieht.

        @Net
        ich finde es gut, wie du für deinen Mann kämpfst und dich weiter in die Materie "Immuntherapie" einarbeitest. Behalte diese Ansätze im Auge, wie wichtig die Updates im Zeitablauf sind, hast du am Beispiel "Olaparib" gesehen.
        Und während wir hier uns darüber unterhalten, wird an der Weiterentwicklung durch "Rucaparib" gearbeitet.
        Da dein Mann BRACA2 positiv hat, steht euch eine weitere, ZUGELASSENE Therapie mit Olaparib zu. Zur Zeit wird die Monoeinnahme präferiert. Ob die Kombi mit Abi oder Enzl. bessere Ergebnisse liefert, würde ich zuerst sehr zurückhaltend sehen wollen.

        Ich wiederhole mich gerne, erst durch Druck und Nachfrage für weitere neue Ansätze in der Therapie des weit fortgeschrittenen PCa können Betroffene die Forschung anheizen und nicht durch Konsumieren von althergebrachten Therapieformen, welche nur palliativ wirksam sind.

        Wir müssen an die mRNA und DNA ran um das Grundübel der Entartung anzugehen und nicht durch Blockieren und Sublemieren u.a. von einzelnen Teillösungen, um später festzustellen, dass sich der Tumor andere aktivwege erschlossen hat.

        Gruss
        Hans-J.
        Mein PK Verlauf unter: http://www.myprostate.eu/?req=user&id=96

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          Verbesserung von Chemo und Bestrahlung durch FUS Hyperthermie

          Seit Jahren von mir immer wieder gerne vorgetragene Sensibilisierungen zur Bestrahlung und Chemo scheinen wohl nun in der Therapie angekommen zu sein. Weiteres im Link.

          https://biermann-medizin.de/neue-kre...d-bestrahlung/

          Hans-J.
          Mein PK Verlauf unter: http://www.myprostate.eu/?req=user&id=96

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            Hallo Hans-Jürgen,

            so gehts auf: https://biermann-medizin.de/neue-krebstherapie-mit-ultraschall-und-bestrahlung/

            Gruß Harald

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              Seit November 2020 ist ja der Wirkstoff Lynparza – Handelname Olaparib - auch für das kastrationsresistente Prostatakarzinom zugelassen.


              Sofern jemand positiv Sequenziert ist und die Mutation vorliegt, eine weitere Option einer vielversprechenden Therapie. ( Immuntherapie )

              Ich habe – nach Sequenzierung – einer frischen Knochenmetastase die Mutation Chek2 positiv und entsprechend HRD – positiv.=( Wird weiter unten erklärt )
              Der Wirkstoff in Lynparza, Olaparib, hemmt die Wirkung von als humane Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP) bezeichneten Enzymen, die im Rahmen der Zellteilung an der Reparatur beschädigter DNA in den Zellen (sowohl in normalen als auch in Krebszellen) beteiligt sind. Krebszellen mit Mutationen wie BRCA1- oder BRCA2-Mutationen sind stärker von PARP abhängig, um ihre DNA reparieren und sich weiter teilen zu können. Wenn also die PARP blockiert wird, kann die beschädigte DNA in den Krebszellen nicht repariert werden. Dies hat zur Folge, dass die Krebszellen absterben.

              Die Prävalenz von Keimbahnmutationen in DNA-Reparaturgenen wird bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom auf 8–12 % geschätzt und liegt damit weitaus höher als bei solchen mit lokal begrenzten Tumoren (5 %) oder in der Gesamtbevölkerung (3 %).
              Am häufigsten waren in früheren Untersuchungen BRCA2 (5,3 %), CHEK2 (2 %), ATM (1,6 %) und BRCA1 (0,9 %) betroffen.

              Da meine Mutation am Ende der Checkpoints – hier 2 – liegt, also kurz vor der Mitosephase des Apoptosezyklusses hoffe ich auf ein Ansprechen und auf irreparable Doppelstrangbrüche. Mit der Folge das TZ richtig sterben können.

              Bei gesunden Zellen werden solche DNA-Doppelstrangbrüche durch die HR =(homologe Rekombination) repariert. Bei Krebszellen, denen funktionelle Komponenten der HR fehlen, können DNA-Doppelstrangbrüche nicht exakt bzw.nicht wirksam repariert werden. Denn bei Verlust der homologen Rekombination (homologe Rekombinationsdefizienz,= HRD),werden alternative, fehleranfällige Mechanismen aktiviert, was zu erhöhter genomischer Instabilität führt.

              Nach mehreren Replikationsrunden kann die genomische Instabilität so groß werden, dass die Krebszelle abstirbt, da Krebszellen im Verhältnis zu normalen Zellen ein höheres Vorkommen an DNA-Schäden aufweisen (Prinzip der synthetischen Letalität, siehe Abbildung.

              Neben BRCA-Keimbahnmutationen können auch Tumoren mit einer spontanen somatischen BRCA-Mutation oder einer Mutation anderer Gene wie beispielsweise RAD50, RAD51C, RAD51D, PALB2, CHEK2, MRE11A, BARD1, BRIP1, NBS1 oder ATM einen Defekt in der HR aufweisen. Demnach können auch Tumoren ohne nachweisbare BRCA 1/2 -Mutation auf eine Therapie mit PARP-Inhibitoren ansprechen(sogenannte BRCAness Tumoren).

              https://www.google.com/search?q=Grafik+Checkpoints+Apoptosekreislauf&tbm=isch&ved=2ahUKEwiHt_bdpdjuAhWGq6QKHe5bBokQ2-cCegQIABAA&oq=Grafik+Checkpoints+Apoptosekreislauf&gs_lcp=CgNpbWcQDFAAWABg1N8DaABwAHgAgAEAiAEAkgEAmAE AqgELZ3dzLXdpei1pbWc&sclient=img&ei=2SIgYMfmB4bXkgXut5nICA&bih=614&biw=1235#imgrc=WxV5b_NOU_GDxM


              Ich hoffe, dass es nicht zu kompliziert ist.

              Hans-J.
              Mein PK Verlauf unter: http://www.myprostate.eu/?req=user&id=96

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                Hans-J.,
                zum Thema passend, dieser nicht ganz einfach zu lesende link.



                Short abstract:

                “The FDA recently approved two poly‐ADP‐ribose polymerase (PARP) inhibitors for the treatment of biomarker‐positive metastatic castrate resistant prostate cancer. This review highlights non‐BRCA DNA damage repair gene alterations that may increase patient sensitivity to PARP inhibition alone or in combination with other therapies.”

                „Die FDA hat kürzlich zwei Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP)-Inhibitoren für die Behandlung von Biomarker-positivem metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs zugelassen. Diese Übersichtsarbeit hebt Nicht-BRCA-DNA-Schadensreparatur-Genveränderungen hervor, die die Empfindlichkeit der Patienten gegenüber einer PARP-Inhibition allein oder in Kombination mit anderen Therapien erhöhen können.“


                Implications for Practice:
                “The treatment potential of PARP inhibition has been well characterized in patients with BRCA1 and BRCA2 mutations, but there is compelling evidence for expanding the use of PARP inhibitors to mutations of other non‐BRCA DNA damage repair (DDR) genes. This could increase the percentage of patients that may benefit from treatment with PARP inhibitors alone or in combination with other therapies. Understanding the significance of PARP inhibitor‐sensitizing alterations in other common non‐BRCA DDR genes will help guide clinical decisions to provide targeted treatment options to a wider population of patients.”

                Das Behandlungspotenzial der PARP-Inhibition ist bei Patienten mit BRCA1- und BRCA2-Mutationen gut charakterisiert, aber es gibt überzeugende Beweise für die Ausweitung des Einsatzes von PARP-Inhibitoren auf Mutationen anderer Nicht-BRCA-DNA-Schadensreparaturgene (DDR). Dies könnte den Prozentsatz der Patienten erhöhen, die von einer Behandlung mit PARP-Inhibitoren allein oder in Kombination mit anderen Therapien profitieren können. Das Verständnis der Bedeutung von PARP-Inhibitor-sensibilisierenden Veränderungen in anderen häufigen Nicht-BRCA-DDR-Genen wird dazu beitragen, klinische Entscheidungen zu treffen, um einer breiteren Patientenpopulation gezielte Behandlungsoptionen zu bieten."


                Das Thema PARP-Inhibitoren bleibt spannend.

                Franz

                Kommentar


                  In Europa wurde Olaparib nur für BRCA1 und BRCA2 Mutationen zugelassen. Dies geschah deshalb, da die jetzt vorliegenden Daten zur Verlängerung des Gesamtüberlebens durch Olaparib nur für diese beiden Mutationen einen Vorteil ausweisen. Hier die Grafik zu der Auswertung nach Gen-Mutation in der diese beiden Mutationen rot markiert sind. Nur für diese zwei Mutationen zeigt sich eine Verlängerung des Gesamtüberlebens:

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                    Hallo Franz,

                    danke für die Ergänzung bzw. anderer Sichtweise, welche die weiteren Entwicklungen Rechnung tragen.

                    Neben BRCA-Keimbahnmutationen können auch Tumoren mit einer spontanen somatischen BRCA-Mutation oder einer Mutation anderer Gene wie beispielsweise RAD50, RAD51C, RAD51D, PALB2, CHEK2, MRE11A, BARD1, BRIP1, NBS1 oder ATM einen Defekt in der HR aufweisen. Demnach können auch Tumoren ohne nachweisbare BRCA 1/2 -Mutation auf eine Therapie mit PARP-Inhibitoren ansprechen(sogenannte BRCAness Tumoren).
                    Ja, Franz, ein sehr spannendes Feld, wobei wahrscheinlich das Zusammenspiel der Mutationen in der Steuerung zur Apoptose - z.B. ATM u.a. p53 wieder aktivieren können.

                    @Georg

                    bei den Studien - der Damen für ihre Entitäten - wurden weitergehende Mutationsdriver mit Focus "Prostatakarzinom" zu wenig berücksichtigt als eigenständige Entität. Die Probbandenanzahl in den einzelnen Drivers war zu gering.
                    Deshalb ergaben sich zu wenige Probanden für eine weiterführende Zulassung.
                    Die retrograde Betrachtung beim PCa durch den GB-A, EU wurde - wie schon - siehe oben - überrollt.

                    Wissentschaftliche Erkenntnisse dokumentieren dies sehr eindeutig aus Übersee und zeigen klar auf, wie Betroffene mit Prostatakarzinom hier nachgelagert behandelt werden.
                    Ich gehe einmal davon aus, dass sich der BPS hier kräftig dafür einsetzt, dass dieser vermeintliche Dissenz sich bald auflöst.

                    Hans-J.

                    PS
                    Bist du Gottes Sohn so hilf dir selbst
                    Mein PK Verlauf unter: http://www.myprostate.eu/?req=user&id=96

                    Kommentar


                      Hier noch ein Bericht über Immuntherapien bei der Behandlung von Prostatakrebs, unter anderem auch über Olaparib.



                      Interessant vielleicht auch der Hinweis auf eine Studie mit Cabozantinib und Atezolizumab, einem PD L1 Inhibitor

                      The combination of cabozantinib and atezolizumab showed clinically meaningful activity in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer.


                      Gruß Reiner
                      PK Historie auf : "https://myprostate.eu/?req=user&id=1050"

                      Kümmere Dich selbst , informiere Dich und lerne !

                      Kommentar


                        Eine kurze Übersicht zur PROfound-Studie mit Anmerkungen von Dr. Mateo u. Dr. de Bono:



                        Study Details

                        “PROfound enrolled patients with metastatic castration-resistant prostate cancer who experienced disease progression on prior enzalutamide or abiraterone and had mutations in at least one qualifying HRR gene. Patients were divided into two cohorts: cohort A (n = 245) included men with cancer harboring BRCA 1, BRCA 2, or ATM genes; cohort B (n = 142) included men with other genetic alterations in HRR. At ESMO 2020, Dr. Mateo reported the final overall survival analysis of the trial.”

                        PROfound nahm Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs auf, bei denen die Krankheit unter einer vorherigen Behandlung mit Enzalutamid oder Abirateron fortgeschritten war und die Mutationen in mindestens einem qualifizierenden HRR-Gen aufwiesen. Die Patienten wurden in zwei Kohorten eingeteilt: Kohorte A (n = 245) umfasste Männer mit Krebs, der die Gene BRCA 1, BRCA 2 oder ATM enthielt; Kohorte B (n = 142) umfasste Männer mit anderen genetischen Veränderungen im HRR. Auf dem ESMO 2020 berichtete Dr. Mateo über die endgültige Gesamtüberlebensanalyse der Studie.“


                        Survival Endpoint Met
                        “As of the data cutoff in March 2020, median overall survival with olaparib was significantly longer than with physician’s choice of enzalutamide or abiraterone in cohort A: 19.1 months vs 14.7 months (P = .0175), representing a 31% reduction in the risk of death…”
                        “…In cohort B, no significant difference in survival was observed between the two treatment arms; median overall survival was 14.1 months with olaparib vs 11.1 months for controls….

                        "Zum Zeitpunkt des Datenschnitts im März 2020 war das mediane Gesamtüberleben mit Olaparib signifikant länger als mit Enzalutamid oder Abirateron nach Wahl des Arztes in Kohorte A: 19,1 Monate vs. 14,7 Monate (P = .0175), was einer 31%igen Reduktion des Sterberisikos entspricht..."
                        "...In Kohorte B wurde kein signifikanter Unterschied im Überleben zwischen den beiden Behandlungsarmen beobachtet; das mediane Gesamtüberleben betrug 14,1 Monate mit Olaparib vs. 11,1 Monate für die Kontrollen....
                        ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

                        Anmerkung v. mir
                        14,1 vs 11,1 sind immerhin auch 3 Monate bei der sehr inhomogenen Gruppe B.


                        --------------------------------------------------------------------------------------------------------------
                        Dazu äußern sich Dr. Mateo u. Dr. de Bono unter
                        “Questions Remain”

                        Cohort B is an exploratory exercise,” Dr. Mateo continued. “Patients with many different genetic alterations may have a different biological explanation. It is difficult to interpret cohort B as a whole. It will be key to scrutinize data from prospective registries on these subsets. By restricting olaparib to patients with BRCA1/2 mutations, you will leave underrepresented patients behind.”

                        “Dr. de Bono weighed in on the discussion of genetic selection: “As a patient advocate, I am concerned that some men with non-BRCA alterations may be sensitive to PARP inhibitors. There are undoubtedly men with other genetic alterations who will respond to these drugs. We must not fail these men who have limited options.”

                        "Kohorte B ist ein Experiment", fuhr Dr. Mateo fort. "Patienten mit vielen verschiedenen genetischen Veränderungen können eine andere biologische Erklärung haben. Es ist schwierig, Kohorte B als Ganzes zu interpretieren. Es wird entscheidend sein, die Daten aus prospektiven Registern zu diesen Untergruppen zu untersuchen. Wenn man Olaparib auf Patienten mit BRCA1/2-Mutationen beschränkt, lässt man unterrepräsentierte Patienten zurück."

                        "Dr. de Bono mischte sich in die Diskussion um die genetische Selektion ein: "Als Patientenfürsprecher bin ich besorgt, dass einige Männer mit Nicht-BRCA-Veränderungen empfindlich auf PARP-Inhibitoren reagieren könnten. Es gibt zweifelsohne Männer mit anderen genetischen Veränderungen, die auf diese Medikamente ansprechen. Wir dürfen diese Männer, die nur begrenzte Optionen haben, nicht im Stich lassen."
                        --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

                        Deshalb weiterforschen!


                        Franz
                        Hervorhebungen bei "Questions remain" von mir.

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                          Hallo Franz,

                          ganz großen Dank für die Fleißarbeit, meine Ausführungen nicht nur ergänzt, sondern auch in der Tiefe erklärt zu haben. Ich glaube, dass es für viele Mitbetroffene die Zusammenhänge verständlich widergibt.

                          Das gerade - der zweitwichtigste Mutationsdriver - hier Chek2 - in die B Kohorte angesiedelt wurde, ist halt so, aber nicht zu ändern.
                          Es ist nicht nur meiner subjektiven Wahrnehmung geschuldet, aber in der Immuntherapie kann ein harmonisches Konzert nur entstehen, wenn alle Komponenten zusammenspielen.
                          Ein Accord kommt nur vollständig zu Gehör wenn die Harmonie stimmt. Z.B. ein unvollständiger Septimenaccord klingt schlecht, wenn Mitspieler fehlen.
                          ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
                          Hier erinnere ich mich an das Blockieren der T-Reg Gedächtniszellen bei den Dendridischen Zellen um das überschäumende Immunsystem zu blockieren in Vorvorjahren.
                          Bei den mRNA Vaccinen heute bis hin zu Corona eine ganz wichtige Erkenntnis, Immunität durch Schlüssel/Schloß Prinzip und Erlernen/Trainieren des Immunsystems auf die Entität zu schärfen.

                          Dieser Weg ist durchaus auch bei Krebs anwendbar.

                          Als Link beigefügt der Zellzyklus zur Kenntnisnahme, worauf ich später noch einmal zurückkomme, denn er spielt bei der Immuntherapie eine sehr wichtige Rolle, weil er der Schlüssel zu den Mutationsdriver darstellt, wenn fehlerhaft reparariert wird, Nekrose, Apopthose oder TZ in G0 gehen.



                          @Reiner, danke für deinen Beitrag, der nicht genau in das Schloß passte.

                          Würde ich jetzt noch auf PD1 und PD L1 eingehen, würde das den Thread überfordern. Dieses wäre ein neues Thema.

                          @Georg, auch dir danke ich für deine Grafiken, die sehr deutlich die Mutation von Chek2 neben BRCA1/2 darstellt und der mittig placierter Punkt in Verbindung mit der Wirksamkeit gesehen werden muß.


                          Gruss
                          Hans-J.
                          Mein PK Verlauf unter: http://www.myprostate.eu/?req=user&id=96

                          Kommentar


                            Hans-J.,

                            ich will Dich mit der folgenden Grafik nicht ärgern aber ich denke sie ist sehr wichtig für Deine CHEK2 Mutation. Danach wirkt Olaparib bei CHEK2 nicht, die Patienten in der Kontrollgruppe haben länger gelebt. Du kannst Dir also die Nebenwirkungen von Olaparib ersparen:

                            Kommentar


                              Anmerkung v. mir 14,1 vs 11,1 sind immerhin auch 3 Monate bei der sehr inhomogenen Gruppe B.
                              Franz,

                              wenn das Ergebnis nicht signifikant ist, so ist die Wahrscheinlichkeit zu groß, dass es sich um ein zufälliges Ergebnis handelt. Das haben die Autoren mit statistischen Verfahren errechnet. Wenn das bekannt ist, sollte man solche Ergebnisse nicht herausgreifen und sich daran orientieren.

                              Georg

                              Kommentar


                                Zitat von Georg_ Beitrag anzeigen
                                wenn das Ergebnis nicht signifikant ist, so ist die Wahrscheinlichkeit zu groß, dass es sich um ein zufälliges Ergebnis handelt. Das haben die Autoren mit statistischen Verfahren errechnet. Wenn das bekannt ist, sollte man solche Ergebnisse nicht herausgreifen und sich daran orientieren.
                                Georg,
                                ich habe nicht die statistische Auswertung angezweifelt. Mir ist lediglich aufgefallen, dass bei der Gruppe B ein (für mich deutlicher) Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarmen erkennbar ist.

                                Dieser Unterschied scheint wohl auch Dr. de Bono u. Dr. Mateo aufgefallen zu sein.

                                Franz


                                Kommentar

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