Neues aus DNA, Genom und Forschungspools beim Prostatakarzinom

[Hvielemi]

Schön, dass du meinen kleinen Vopaux so mit deiner Ausführung verbindest.

Selen:
und weiter .......
http://www.agepal.org/index.php/fors...ebs-vorbeugung

OK, ich hab Prostatakrebs und möchte die Schulmedizinische Therapie "komplementär" unterstützen,
also bin ich deinem Link gefolgt und hab nachgelesen:

Die beobachteten Selenwirkungen lassen deshalb keine sicheren Aussagen über die Effekte bei mutierte Krebszellen zu.

Ja welche Krebszelle bitte ist denn nicht "mutiert"!?

Aber waren wir nicht eben noch bei der DNA und der diesbezüglichen Forschung der "Schule"?

Und nun sind wir bei der Versorgung mit Spurenelementen gelandet!
Ja, die ist bestimmt auch wichtig. Zur genügenden Versorgung mit Selen reicht es wohl,
sich nicht ausschliesslich veganisch zu ernähren.
War das nun der Gipfel "komplementärer" Medizin?


Let the good times roll!
Hvielemi


PS: Nicht einen Fauxpas hast Du begangen, sondern schlicht einen Fehler.

[Hans-J.]

Konrad schrieb:

Ja welche Krebszelle bitte ist denn nicht "mutiert"!?

Mutiert sind Krebszellen erst als dann anzusehen, wenn die Anhäufungen von Fehler in der DNA sich permanent fortsetzen und nicht repariert werden können. Dann erst spricht man von Mutation.

Bis dahin gilt:

Krebszellen zeigen entartetes, unkontrolliertes Wachstum. Deshalb ja auch der Pannendienst der DNA diesen Schaden zu reparieren.
Dieses ist immer das natürliche, primäre Ziel der DNA ZU REPARIEREN.

Geht das nicht, hält die DNA noch weitere Mechanismen bereit, die Reparatur erfolgreich zu gestalten.
Das hatte ich aber nun wirklich hinlänglich erklärt.

http://forum.prostatakrebs-bps.de/sh...rschung/page12

Geht das alles nicht, dann erst wird APOPTOSE induziert. Und dann wollen wir alle hoffen, dass der Tumorsuppressor p53 noch funktioniert und nicht durch bestimmte Einflussfaktoren wie z. B. UV, Oxidation, Chemotherapeutika ausser Kraft gesetzt wurde.
Gerade die Mutation von p53 aufzuheben, ist z. Z. weltweit - gerade bei der Pharma - Gegenstand starker Forschungsaktivität.

Dann noch von Apoptose zu sprechen wäre ein wirklicher Vopaux=Fauxpas oder ein frommer Wunsch.

Konrad schrieb:

Und nun sind wir bei der Versorgung mit Spurenelementen gelandet!
Ja, die ist bestimmt auch wichtig. Zur genügenden Versorgung mit Selen reicht es wohl,
sich nicht ausschliesslich veganisch zu ernähren.
War das nun der Gipfel "komplementärer" Medizin?

Die Zusammenhänge in Verbindung mit der DNA und der Wirkung an der DNA glaube ich doch sagen zu können, bei den Mitteln Selen, Retinsäure, Vitamin D3 dargelegt zu haben, man muss es auch sehen wollen.

Hans-J.

PS Ist ein Vopaux nicht u.a. ein Fehler?

[Hvielemi]

Mutiert sind Krebszellen erst als dann anzusehen, wenn die Anhäufungen von Fehler in der DNA sich permanent fortsetzen und nicht repariert werden können. Dann erst spricht man von Mutation.

ja, und dann erst sind es Krebszellen, wobei sich die DNA allerdings in Krebszellen zudem auch nicht mehr in korrekt geordneten Chromosomen befindet, sondern mehrfach vorhanden ist, oder auf gebrochenen, ja gar falsch verbundenen Chromosomen liegt.

Geht das alles nicht, dann erst wird APOPTOSE induziert. Und dann wollen wir alle hoffen, dass der Tumorsuppressor p53 noch funktioniert und nicht durch bestimmte Einflussfaktoren wie z. B. UV, Oxidation, Chemotherapeutika ausser Kraft gesetzt wurde.
Gerade die Mutation von p53 aufzuheben, ist z. Z. weltweit - gerade bei der Pharma - Gegenstand starker Forschungsaktivität.

Dann noch von Apoptose zu sprechen wäre ein wirklicher ein frommer Wunsch.

Naja, UV wird ja nicht gerade das grösste Problem sein bei unserem Prostatakrebs.
Fakt ist, dass sich Zellen nicht mehr an das Apoptoseprogramm halten, sich unkontrolliert teilen
und gar aus dem Verband lösen und in anderer Umgebung ansiedeln.

Da geeignetes DNA-Stücke zu finden und dann auch noch zu aktivieren, ohne in Gesunden
Zellen ein Chaos anzurichten, ist ein hohes Ziel. Wie ich weiter oben schrieb:
Es ist gut, dass diese Forschung an den Schulen stattfindet. Pharma wird sich erst darum
kümmern, wenn Lösungsansätze gezeigt wurden und Wege, daraus Medikamente zu
entwickeln.
Ich werde Deine diesbezüglichen Hinweise weiterhin mit Interesse lesen.


Verzeih, lieber Hans-J., heute bin ich grantig und sollte wohl besser nix mehr schreiben.
Schlafprobleme lassen mich in erschöpfungsähnlichem Zustand hängen.
Morgen geht's hoffentlich besser, eine kleine Bergwanderung ist angesagt.

Carpe diem!
Konrad

[PS Ist ein Vopaux nicht u.a. ein Fehler?

Nun, "Vopaux" mag der französische Plural sein von Volkspolizist ;-)
Ein Fauxpas ist wörtlich ein Fehltritt, übertragen ein
unverzeihlicher Fehler, der aus Unwissen entstand.
Krasses Beispiel:
Von dem Couscous, das auf einem grossen Teller für die Gemeinschaft
angerichtet wurde, sich mit der linken Hand bedienen ...
Weniger krasses Beispiel:
Forenbeiträge verfassen, wenn man grantig ist ...

[Hans-J.]

ja, und dann erst sind es Krebszellen, wobei sich die DNA allerdings in Krebszellen zudem auch nicht mehr in korrekt geordneten Chromosomen befindet, sondern mehrfach vorhanden ist, oder auf gebrochenen, ja gar falsch verbundenen Chromosomen liegt.

Lieber Konrad,

nun signalisierst du mir eindeutig, dass du ja nun doch noch in den Zellzkyklus eingestiegen bist. Dann möchte ich dein Augenmerk nach G1 auf den Checkpoint lenken, welcher in der Lage ist, Proteine und Hormone zu aktivieren um die Reparatur erfolgreich durchzuführen, dabei auch die - hier so heftig angezweifelte DIFFERENZIERUNG möglich machen könnte.

Also, die aneuploiden TZ - verursacht durch Crosslinks u. a. Einflussfaktoren wie Chemotherapeutika - d. h. wenn die DNA Enden sich nach Trennung verwurschteln - wieder versuchen, sich im chromosomalen Chaos zusammenzufinden und zu ordnen.

Deshalb ist die S-Phase auch so wichtig.

Ja, sogar danach wird noch einmal geprüft, ob dieser Versuch erfolgreich war oder nicht - Checkpoint 2 - erst danach kommt die Entscheidung zur Apoptose oder Verhinderung der Apoptose weil Mutation vorliegt. Dann erst werden Chromosomen verbogen, mit der Folge, dass schadhafte DNA in Seneszenz und G0 geht. Tickende Zeitbomben also, die irgendwann und irgendwo im Körper wieder aktiv werden können.


Sieht man diese Abläufe einmal ohne Emotion, dann überkommt mich Ehrfurcht vor einem Regelmechanismus in meinem Körper, wie sie Mutter Natur nicht hätte besser machen können. Jahrmillionen Erfahrung steckt hierin, vorher in Pflanzen, im Wasser im Menschen, was erst jetzt langsam - oder nach der Entschlüsselung der DNA - seit ca. 25 Jahren ansatzweise verstanden wird.

Da wir ja beide Schwerbetroffene sind, ist und war es immer mein Anliegen weitere Therapiemöglichkeiten aufzuzeigen.

Wir nutzen doch beide die Schulmedizin, früh musste ich mir die Frage stellen, ob im metastasierten Zustand diese Therapieformen ausreichen oder wo es evtl. andere Möglichkeiten gibt die OS Zeit zu maximieren. Dabei bin ich im Zeitablauf auf die komplementäre M. gestossen, die ihre Historie aus der Alternativen Medizin ableitete.
Das ist doch nichts Schlimmes, wenn es uns hilft.
Deshalb auch meine Hartnäckigkeit, die komplementären Ansätze stärker mit einzubeziehen, dort wo die wissenschaftlichen Publikationen, Studien einen klaren Hinweis der Vorteile ergeben.

Diese auch z. T. sehr neuen und unbekannten Wege zu kommunizieren - um das Interesse bei anderen Mitbetroffenen zu wecken - stellt sich in der Tat als mitunter schwierig dar. Obwohl meine Intention nie auf Besserwissen oder Lehrmeisterei ausgerichtet war, sondern nur dem Umstand, mit meiner sehr früh diagnostizierten Metastasen so umzugehen, dass ich möglichst beschwerdefrei über eine lange Zeit LEBENSQUALITÄT behalte.

Die dabei gemachten Erfahrungen versuche ich lediglich mithilfe möglichst neuer wissenschaftlichen, verwertbaren Erkenntnisse umzusetzen. Dieses ist ein sehr einsamer Weg, glaube mir. Hierbei stochere ich jedoch nicht im Dunkeln, sondern versuche auch aerobe und anaerobe Verstoffwechselung bei Tumoren im Blickwinkel zu halten.

Wie anhand der Parameter, CGA, NO, antioxidative Kapazität, DNA Oxidation, Progesteron u.a. Hormone festzustellen ist, gibt es hier unzweifelhaft Abhängigkeiten, die bis hin zu einem verbesserten Blutbild reichen.
Das können bei mir keine Zufälle sein, das sich solche Veränderungen ergeben.

Die vielen Anfragen von Betroffenen, die sich einfach im Forum nicht trauen hier mit einzusteigen, möchte ich jetzt mit meinen Ausführungen auch ansprechen und bedienen, aber derart individuell wie gefordert, kann ich es nicht. Ich bin kein Arzt. Vielleicht sind die jetzt gemachten Ausführungen etwas hilfreich und geben mit den Parallelthreads, aerobe und anaerobe Verstoffwechselung von Tumoren und Optimierung von Standardtherapien bei Tumorstammzellen einen weitaus grösseren Sinn.

Zudem verdichtet sich bei mir immer mehr der Ansatz, dass alle Threads einschliesslich der Resistenzmechanismen bei Tumoren sehr eng verzahnt sind und mit dem DNA Mechanismus - dem erweiterten Zellzkyklus - also viel enger korrelieren als bisher angenommen wird.

Lieber Konrad, ich weiß, dass du sehr verunsichert bist, versuche die Ruhe zu bewahren, deinen Schlaf zu finden und gehe die Lymphknotenmetastase an. Verlasse dich nicht auf Xandi, sondern nutze die Zeit der PSA Ansprache die Tumorlast zu senken. Die PSA Ansprache wiegt dich in Sicherheit. Dieses wäre mein Rat und meine Meinung, die den Beipackzettel nicht ersetzt.

Grüsse
Hans-J.

PS Zu gegebener Zeit werde ich noch weitere Medis und Mittel mit DNA Potential einstellen.

[LowRoad]

Schon in 20 Jahren werden hoffentlich neue, bessere, nebenwirkungsärmere und zielgerichtete DNA-basierte Therapien am Markt zur Verfügung stehen...

Konrad,
ob wir schon in 20 Jahren DNA basierte Therapien bekommen halte ich persönlich für unwahrscheinlich, denn bisher zeigt sich da bei Prostatakrebs noch nichts Verwertbares. Selbst so simple Sachen wie die TMPRSS2-ERG Fusion, bekannt seit ca. 10 Jahren, sind bisher nicht in Ansätzen einer gezielten Behandlung zuführbar. So bleibt uns armen Betroffenen denn doch ab und zu nur die Chemo-Keule aus dem Sack zu holen. Dabei haben wir ja noch Glück, denn mit Docetaxel steht eben ein Medikament zur Verfügung, welches die DNA nicht weiter schädigt, und sogar BCL2, einen Apoptosesuppressor, abschwächt. Früher Einsatz kann lohnen, so haben neueste Studien zeigen können – 17 Monate Überlebensvorteil! Hans-J und MalteR wären wohl Kandidaten dafür gewesen. Bei mir war es eher grenzwertig, aber ich kann das ja noch nachholen. Hans-J und MalteR lehnen Chemo kategorisch ab, das ist ihr Recht und ihre freie Entscheidung, die ich nicht kritisieren möchte. Kritisieren muss ich aber so ein allgemeines Chemo-Bashing. Natürlich ist Chemo keine schöne Sache, aber dieses Chemo Bashing was hier manchmal stattfindet ist ziemlich daneben.

Weder Selen noch Retinsäure oder Vitamin-D wird aggressive Prostatakrebszellen irgendwie beeindrucken. Den Körper zu entgiften, ihn auf Normwerte bei Mikronährstoffen und Vitaminen hin zu optimieren ist immer eine gute Idee, ob mit Krebs oder ohne. Aber bitte nicht blind irgendwelche Sachen einwerfen, erst mal die Serumlevel prüfen, Endpunkte definieren und monitoren! Zu hohe Werte von Selen können DNA Schäden verursachen! Es wird wohl ein Serumlevel von etwa 100-140ng/ml angestrebt. Höhere Werte reduzieren das Gesamtüberleben:



Und sie können DNA Schäden induzieren: "At moderate, supranutritional doses, Se compounds inhibit cell growth and have a prooxidant activity, generating superoxide. At higher concentrations of mainly inorganic forms of Se compounds, acute toxicity due to DNA strand breaks occur..." [Lucia Letavayova: Selenium: From cancer prevention to DNA damage, Toxicology 227]


Für Retinoic Acid und Prostatakrebs gibt es sehr wenig Daten, ich kenne diese eher zur Vorsicht mahnenden:

"Dex (Dexamethason) treatment resulted in decreased tumor cells invasiveness, whereas exposure to EGF (epidermal growth factor) and RA (Trans retinoic acid) caused an increase in the invasive capacity of PC-3 cells..."
[Liu DF; Induction of urinary plasminogen activator by retinoic acid results in increased invasiveness of human prostate cancer cells PC-3]

"We conclude that ATRA is not active in HRPC. Failure of this agent in HRPC may be related to failure of drug delivery associated with enhanced mechanisms of ATRA clearance which occur within a few days of beginning ATRA ( all-trans-retinoic acid) treatment..."
[Trump & Kollegen; A phase II trial of all-trans-retinoic acid in hormone-refractory prostate cancer: a clinical trial with detailed pharmacokinetic analysis]


Die P53 Forschung läuft nun nicht darauf hinaus fixierte Mutationen des P53 Gens zu "reparieren", denn das wäre momentan praktisch unmöglich. Man beschränkt sich eher auf die Auswirkungen der Mutationen, die hoch- bzw. runterregulierten Signalwege. Lassen die sich wieder normalisieren, wäre der Gen Defekt in seiner Wirkung neutralisiert, so z.B. Kathryn T. Bieging und Kolegen in “Unravelling mechanisms of p53-mediated tumour suppression “ (NRC, May-2014, P359..):

"If the components that are crucial for p53-mediated tumour suppression are known, more reliable expression signatures that reflect functional p53 status can be used for diagnosis or prognostication. Moreover, identifying the key targets and pathways that are involved in the function of p53 in tumour suppression provides more flexibility for therapeutic intervention. As restoration of wild-type p53 function is not a trivial proposition, identifying a more targetable component or pathway downstream of p53 could be a key to attacking p53-deficient tumours."

Das ist ja praktisch das, was wir unter Biomarker gestützter Individualtherapie verstehen. Verfügbar und wirksam…

[Hvielemi]

Da wir ja beide Schwerbetroffene sind, ist und war es immer mein Anliegen weitere Therapiemöglichkeiten aufzuzeigen.

"Schwerbetroffen" find ich jetzt für meinen Fall reichlich pathetisch.
Mir geht es gut, mal abgesehen von diesen Hitzewallungen und dem
Blasen- und Schlafproblem, das ich aber auch schon lange VOR
der PCa-Diagnose und Therapie hatte. Vielleicht in diesen Tagen
wieder vermehrt ...

Wir nutzen doch beide die Schulmedizin, früh musste ich mir die Frage stellen, ob im metastasierten Zustand diese Therapieformen ausreichen oder wo es evtl. andere Möglichkeiten gibt die OS Zeit zu maximieren. Dabei bin ich im Zeitablauf auf die komplementäre M. gestossen, die ihre Historie aus der Alternativen Medizin ableitete.
Das ist doch nichts Schlimmes, wenn es uns hilft.

Nein, schlimm ist das beileibe nicht. Ich seh nur keine Hinweise.
Schulmedizinische Hilfe seh ich,
aber das "Komplementäre" bleibt in Ankündigungen stecken ...

Lieber Konrad, ich weiß, dass du sehr verunsichert bist, versuche die Ruhe zu bewahren, deinen Schlaf zu finden und gehe die Lymphknotenmetastase an. Verlasse dich nicht auf Xandi, sondern nutze die Zeit der PSA Ansprache die Tumorlast zu senken. Die PSA Ansprache wiegt dich in Sicherheit. Dieses wäre mein Rat und meine Meinung, die den Beipackzettel nicht ersetzt.

Nein, ich bin keineswegs verunsichert.
Xtandi hat innert kürzester Frist (8 Tage) den PSA auf 20% gesenkt
und das wird wohl noch so weitergehen. Klar ist, dass nicht ein
tiefer PSA-Wert das Ziel ist, sondern, dass die Metastasen im
nächsten MRT deutlich kleiner sind. Wenn das nicht der Fall sein sollte,
könnte "Theranostics" die nächste Stufe sein, zusammen mit Xtandi.

Zu gegebener Zeit werde ich noch weitere Medis und Mittel mit DNA Potential einstellen.

Da bin ich ja gespannt. Vielleicht gar ist was für mich dabei ...

Carpe diem!
Hvielemi / Konrad


PS@LowRoad
Danke für die Einordnung von Selen und derlei sowie den 'Hoffnungen' auf DNA-Therapien.
Deinen Beitrag hab ich erst nach dam Senden des meinen gesehen.

[Ulf-Wilhelm]

Lieber Hans-Jürgen, lieber Andi,

vielen Dank für die sehr interessanten Ausführungen und Links. Es ist immer wieder gut für mich zu sehen, was noch an Möglichkeiten in der Pipeline ist und wie viel von den Zusammenhängen wissenschaftlich erwiesen oder reine Theorie ist.

Das Thema Genetik ist hoch interessant, zeigt viele Ansatzpunkte und zeigt mir, dass auch hier die Komplexität zuschlägt. Aber ich erkenne auch, dass allein Genetik als Angriffspunkt nicht ausreicht, sondern nur die Kombination mit anderen Bereichen außerhalb der Genetik.

Ich würde gerne einmal für mich eine Zusammenfassung geben.

Meiner Meinung nach gibt es drei Handlungsfelder, die ich als Betroffener versuche, bestmöglich einzustellen:

1. Umfeld
2. Ernährung
3. Medikation/Therapien

Unter Umfeld verstehe ich Sport, Bewegung, Knochen- / Muskelstärkung, gute Luft, warme Strände, guten Gemütszustand etc..

Unter Ernährung verstehe ich eine ausgewogen Kost mit vielen Nährstoffen (der Körper weiß hier wohl am besten, was er sich aus dem Angebot in welcher Dosis heraussucht ). Zusätzlich nutze ich das aus dem Forum ermittelte Wissen, wo ich meinem Körper ein wenig mehr anbiete (z.B. Broccoli-Samen, D3, K2 etc)..

Unter Medikation/Therapien verstehe ich die heute angebotenen Standard-Medikamente und -Therapien und zusätzlich Optionen, die nicht im S3-Leitfaden angeboten werden, ich jedoch nach intensivem „Studium“ der Meinung bin, dass diese auch helfen könnten (z.B. in deutschen oder amerikanischen Forum benannte Medikamente, komplementäre Medizin, neue Entwicklungen die für mich schlüssig sind).

Zu all dem kommt auch noch die individuelle Entscheidung wann und in welcher Reihenfolge ich welche Medikamente/Therapien durchführen möchte. Und zum Schluss auch das Erlangen der eigenen bewussten Entscheidung mit Abwägung des Risikos und der Wille, sich mit der Materie zu beschäftigen (nicht zu wenig und nicht zu viel Lebenszeit zu investieren).

Vielleicht hilft dies auch dem einen oder anderem Leser dieses Threads.

Viele Grüße
Ulf-Wilhelm

Beim Lesen dieses Threads kommt mir der Gedanke an die Begeisterung eines Ingenieurs über neue zukünftige Materialien, die z.B. Brücken oder Züge noch sicherer oder schneller machen, während er im alten IC über die Kölner Brücke fährt und nur das nutzen kann, was vorhanden ist.
Aber die Zukunft begeistert – und es macht auch Spaß, darüber nachzudenken und dabei viel zu lernen und Zusammenhänge zu erkennen.

[Hans-J.]

Lieber Ulf-Wilhelm,

etwas Verspätet meine Antwort, aber sie kommt.
Mit etwas Schmunzeln habe ich dein Statement gelesen. Es dürfte deinem Erkrankungsstatus geschuldet sein.

[/QUOTE]Beim Lesen dieses Threads kommt mir der Gedanke an die Begeisterung eines Ingenieurs über neue zukünftige Materialien, die z.B. Brücken oder Züge noch sicherer oder schneller machen, während er im alten IC über die Kölner Brücke fährt und nur das nutzen kann, was vorhanden ist.
Aber die Zukunft begeistert – und es macht auch Spaß, darüber nachzudenken und dabei viel zu lernen und Zusammenhänge zu erkennen.
[/QUOTE]
Ich pflichte dir bei, metastasiert Betroffene müssen sich aber schneller bewegen, können sich nicht im Schlafwagenabteil ein Nickerchen gönnen und tatenlos mitansehen, wie der Zug im Schneckentempo sich zum nächsten Therapiezentrum hin bewegt und hoffen, dass sich die Metastasen auch ein Nickerchen gönnen.

Aussitzen können das Leichtbetroffene, mit niedrigen Proliferationraten, gut differenzierten TZ. Unzweifelhaft können die von dir genannten Handlungsfelder da sehr helfen.
Deshalb werden sie ja auch gleichermaßen von Schwerbetroffene genutzt und so gar noch mit allen möglichen Synergieeffekten. Das eint uns in diesem Punkt.
Aber wir Schwerbetroffene haben Handlungsdruck, die derzeit erreichbaren Medi's haben Nebenwirkungen mit bescheidenen Überlebenszeiten.

Diese Erfahrungen lassen einen dann im Schlafwagenabteil nicht zur Ruhe kommen, immer auf der Suche nach neuen, wissenschaftlichen Erkenntnissen, worauf sich zukünftige Therapien gründen könnten. Viele neue Erkenntnisse decken dann auch noch die unzureichenden Wirkungsweisen der bestehenden Therapieformen auf.
Was nun?
Sich im Schlafwagenabteil zurück lehnen und weiterschlafen in der Hoffnung durch Mediation die Metastasen in Seneszenz zu versetzen?
Nein, Ulf, ich möchte dich nicht lächerlich machen, aber für die Situation der Betroffenen werben, die Handlungsdruck haben. Alle möglichen Ressourcen ausloten, die Lebenszeit UND Lebensqualität haben.

Deshalb habe ich ja auch diesen Thread aufgemacht. Sicherlich ist dieser kein Renner, dafür ist er zu anspruchsvoll, die Zielgruppe zu gering, aber auch mit Sicherheit wegweisend für die Zukunft.

Vielleicht hast du Lust auch auf nachfolgendes.

Reparatur der DNA und Wirkungsmechanismus bei Tumoren.
Bei allen Reparaturmechanismen ist die Doppelstrangstruktur der DNA sehr wichtig. Dank der Doppelstrangstruktur können Defekte in einem Strang repariert werden. Dabei wird der zweite, intakte Strang als Vorlage verwendet. Ausserdem macht dieDoppelstrangstruktur den DNA-Faden stabiler. Wenn er an einer Stelle bricht, hält der zweite Faden ihn noch zusammen (solche Ausfälle werden enzymatisch repariert).

• Defekt nur in einem Strang (sehr häufig)
  
  • 1-Strang-Bruch
  • Basenmodifikation
  • Basendeletion
  • Bildung von Dimeren in einem Strang (z. B. T T)
  • Falsche Paarung der Basen ( = miss matching)
    Bei all diesen Gendefekten wird der intakte Partnerstrang als Matrize für die Reparatur verwendet.
  
  
• Defekt in beiden Strängen (ziemlich selten)
  
  • Bruch in beiden Strängen ( = Doppelstrangbruch), das Molekül fällt auseinander
  • Beide komplementären Basen eines Paares mutieren
  • „cross - linking“ = kovalente Bindung zwischen beiden Strängen. Normalerweise sind die beiden Stränge nur durch eine schwache H-Brücke gebunden. Durch Mutation kann nun an Stelle einer schwachen H-Brücke eine starke kovalente Bindung entstehen. Die Reparaturenzyme können die beiden Stränge nicht mehr trennen.

Doppelstrangbrüche sind meist Zell-letal, das heisst sie führen zum Tod der Zelle, da sie nicht repariert werden können. Da es sich im Normalfall nur um eine von Milliarden Zellen handelt, wird dieserZ elltod von uns gar nicht wahrgenommen. Auch nicht, wenn es sich um einen Doppelstrangbruch in Keimzellen handelt. Diese Zellen sterben, bevor sie sich mutagen auswirken können.

Defekte in einem Strang sind deshalb schlimmer. Der Defekt wirkt nichtzell-letal. Wenn es zu einem Reparaturdefekt kommt, wird er weitervererbt!!
Die Reparatur der DNA ist ein äusserst effizienter Mechanismus. Weniger als 1 von 1000 Basensubstitutionen oder-deletionen führen zu einer Mutation. Das sind weniger als eine Promille.

Das menschliche Genom hat n = 3 x 109 Basenpaare / haploides Genom. Das entspricht ca. 1 m DNA in 23 Chromosomen.
Die geschätzte Fehlerrate für DNA-Replikationen: ˜ 10-10 Mutationen pro Basenpaar / Zellgeneration. Das sind nur 0.3 Mutationen pro Zellzyklus (von 3 Replikationen des ganzen Körpers gibt es nur einen Fehler.
Vergleichsbeispiel: Wir stellen uns 1.2 Mio. Buchseiten mit 2500 Buchstaben pro Seite vor. Das entspricht 3000 Büchern mit je 400 Seiten (ca. 4 cm dick). Wenn wir die Bücher in einer Reihe aufstellen würden,gäbe das eine Bücherreihe von 120 m.
Wenn wir nun alle diese Bücher abschreiben würden, dürften wir nicht einmal ganz einen Fehler pro Abschrift machen (pro dreimal Abschreiben einen Fehler!!), wenn wir die Genauigkeit der DNA-Replikation erreichen wollten.
Ohne effiziente Reparaturmechanismen wäre Leben nicht möglich. Alle Lebewesen schützen sich mit aktiven Reparaturmechanismen (so hat z. B. nur schon Hefemehr als 50 verschiedene Gene mit Reparaturfunktion). Nur gerade eine Promille der genetischen Fehler kann nicht repariert werden.
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Jetzt wir es ernst:

Umwelteinflüsse wie ionisierende Strahlung, grosse Hitze oderbestimmte chemische Substanzen beschädigen die DNA fortlaufend. Nur dank effizienter Reparatursysteme können Mutationen –Veränderungen in der DNA –weitgehend verhindert werden. Zu den gefährlichsten aller DNA-Schäden zählen die sogenannten Crosslinks. Dabei handelt es sich um kovalente Quer-Vernetzungen beider Stränge der DNA-Doppelhelix.

Crosslinks blockieren die Vervielfältigung der DNA und können dadurch zum Tod einer Zelle führen.Ausserdem kann ihre fehlerhafte Reparatur die Entstehung von Tumoren auslösen.

Die Reparatur von Crosslinks ist hochkomplex und wird heute erst ansatzweise verstanden. Krebsforscher unter der Leitung von Alessandro Sartori von der Universität Zürich decken jetzt interessante Details auf, wie Zellen Crosslink-Schäden erkennen. In ihrer kürzlich in «Cell Reports»veröffentlichten Studie weisen die Wissenschaftler nach, dass für die fehlerfreie Reparatur von Crosslink-Schäden das Zusammenspiel von zwei spezifischen Proteinen ausschlaggebend ist.

Reparaturprotein erkennt Crosslink-Schäden mit Hilfe eines Signalproteins.

Für ihre Studie untersuchten die Forscher mit Hilfe vongenetisch manipulierten und unveränderten Zellen den «Fanconi-Anemia-Signalweg»,der die komplexe Reparatur von Crosslinks koordiniert. Sartori und Kollegenwollten wissen, ob und wie der Signalweg und das Reparaturprotein «CtlP»miteinander interagieren. «Wir können zeigen, dass CtlP Crosslinks mit Hilfedes Fanconi-Anemia-Signalwegs, genauer dem -Protein, effizient erkennt und repariert», erläutert Sartori.

Die Wissenschaftler haben zudem entdeckt, an welcher Stelle sich «FANCD2» an das «CtlP»-Protein anlagert. Das Zusammenspiel der beiden Proteine ist gemäss den Forschern notwendig für die fehlerfreie und reibungslose Reparatur von Crosslink-Schäden. Es verhindert Chromosomenbrüche und Verlagerungen von ganzen Chromosomenabschnitten an eine andere Position(siehe Abbildung). Der als chromosomale Translokation bezeichnete Vorgang ist eine der Hauptursachen für die Entstehung von Krebs.

In der Krebs- bzw. Chemotherapie werden heute Substanzen eingesetzt, die bei den Krebszellen gezielt Crosslink-Schäden auslösen. Die neuen Erkenntnisse sind sowohl für das Verständnis für die Entstehung von Krebs als auch im Hinblick auf die weitere Entwicklung von verbesserten Medikamenten wichtig.

Literatur:
Olga Murina, Christine von Aesch, Ufuk Karakus, Lorenza P. Ferretti, Hella A.Bolck, Kay Hänggi, and Alessandro A. Sartori. FANCD2 and CtIP Cooperate to Repair DNA InterstrandCrosslinks. Cell Reports (2014). May 1, 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2014.03.069

Nachfolgender Link dürfte wohl als ein Höhepunkt anzusehen sein. Grafisch stellt er eindrucksvoll dar, wo, was und wie an/eingreift.
Alle Synonyme sind schon irgendwann und irgendwo gefallen im Thread.

Mein herzliches DANKE nach D’dorf.
http://www.uniklinik-duesseldorf.de/fileadmin/Datenpool/einrichtungen/institut_fuer_molekulare_medizin_id55/dateien/zellzyklus_25.01.05_c.pdf

Hans-J.

[Harald_1933]

Moin Hans-Jürgen,

in der Tat eine beeindruckende Darstellung p53 = Wächter „Guardian“ des Genoms

und nicht nur das von mir Herauskopierte. Kaum vorstellbar, dass da noch Forscher den Überblick behalten. Zumindest ich blicke nur wenig durch.

"Je mehr man schon weiß, je mehr hat man noch zu lernen. Mit dem Wissen nimmt das Nichtwissen in gleichem Grade zu , oder vielmehr das Wissen des Nichtwissens"
(Friedrich Schlegel)

Gruß Harald

[LowRoad]

...Selbst so simple Sachen wie die TMPRSS2-ERG Fusion, bekannt seit ca. 10 Jahren, sind bisher nicht in Ansätzen einer gezielten Behandlung zuführbar....

Ist dies so noch haltbar? In einem Beitrag auf PLOS-ONE[1] beschreibt Said Rahim und Kollegen ein etwas sperrig klingendes small molecule mit der Bezeichnung YK-4-279, welches, erstmal nur in Mausstudien, genau gegen diese Mutation Wirkung zeigt.

Implantiert man entsprechende Zellkulturen mit TMPRSS2-ERG Fusion (LNCaP-luc-M6) so bilden sich innerhalb von einigen Wochen z.B. Lungenmetastasen bei den Mäusen. Dies kann durch Einsatz von YK-4-279 unterbunden werden, ja es kommt sogar zu einer Rückbildung des Tumors. Anders bei TMPRSS2-ERG negativen Zellen (PC-3M-luc-C6). Hier hat YK-4-279 keinen Einfluss auf den Krankheitsprozess.

Nun ist es deutlich zu früh von einer Therapieoption zu sprechen, aber man sollte es im Auge behalten.

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[1]: PLOSONE; A Small Molecule Inhibitor of ETV1, YK-4-279, Prevents Prostate Cancer Growth and Metastasis in a Mouse Xenograft Model