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Neues aus DNA, Genom und Forschungspools beim Prostatakarzinom

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    #31
    Lieber Andi&Interssierte,

    wenn wir ernsthaft den Inhalt obiger Auszüge diskutieren wollen, brauchen wir neben Kongruenz in der Wiedergabe auch die Übereinstimmung mit dem Verfasser bzw. den arbeitsteilenden anderen Betroffenen. Zumindest müssen wir das klar zuordnen um die nötigen Rückschlüsse ziehen zu können.

    Das sind:
    das International Cancer Genome Consortium (ICGC)
    Derzeit sind im ICGC 35 Projekte aus 12 Ländern vertreten.
    Deutschland gehört dazu. Aus Deutschland beteiligt sind:
    Die Martini Klinik Hamburg Eppendorf, die Berliner MPI, mehrere Abteilungen im DKFZ Heidelberg mit unterschiedlichen Projekten, European Molecular Biology Lab (EMBL) u.a.

    Prof. Schlomm aus Hamburg und die anderen Partner aus Deutschland befassen sich um Sequenzierung auf die Analyse sehr früher Tumoren von jungen Patienten („early onset prostate cancer“)

    Die Analyse weit fortgeschrittener Tumore wird aus dem
    International Cancer Genome Consortium (ICGC) beigesteuert.

    Was ist der Zweck dieser Arbeitsteilung?

    Der Zusammenschluss zu einem internationalen Konsortium ermöglicht ein koordiniertes und standardisiertes Vorgehen der Projektpartner, so dass technische und finanzielle Ressourcen optimal genutzt, hohe und einheitliche Qualitätsstandards durchgesetzt und keine redundanten Fragestellungen bearbeitet werden.
    Das Know-how der einzelnen Projektpartner, beispielsweise im Bereich der Datenintegration, kann effizient verbreitet und gemeinsam genutzt werden. Ein standardisiertes Vorgehen gewährleistet auch die Vergleichbarkeit der Daten für weiterführende Analysen. Ein wichtiges Anliegen des ICGC ist es, die Ergebnisse schnellstmöglich der wissenschaftlichen Gemeinschaft zur Verfügung zu stellen, um die Tumorforschung voranzubringen und die Resultate in die klinische Anwendung zu überführen.

    Ohne Zweifel braucht das Zeit, trotzdem bin ich da sehr optimistisch, denn erste Erkenntnisse deuten in die Richtung, dass schon zugelassene Medikamente für andere Entitäten
    auf dem Markt sind und passen könnten. Das ist keine Vermutung sondern schon klar benannt worden. Andere könnten durch leichte Veränderungen zielführend werden.

    Wichtig ist, dass weiterführende Mutationen vermieden werden.

    In Anbetracht dieser Tatsachen lieber Andi, wird wohl überprüft werden müssen ob Pten, BRCA XYZ, BCL 2, u.a. Treiber in Zukunft noch die Bedeutung haben werden oder nur eine Teillösung darstellen. Dazu zählen auch die Biomarker. Wir werden das Kapitel Krebs mit der Genom Sequenzierung völlig neu definieren und die Erkenntnisse hieraus, werden ganz andere Therapieformen aufzeigen.

    Die Frage ist nur, wie wir uns als Betroffene verhalten sollen um Zeit zu gewinnen, Mutation durch aggressive Therapien vermeiden, die später weiterführende Therapien verbauen war mir immer ein Anliegen. Damit meine ich nicht nur P53, sondern besonders Mutation und Resistenz. Dieses wurde nicht von allen verstanden.

    Über die Vereinbarkeit mit den S3 Leitlinien mache ich mir zur Zeit wenig Gedanken, da diese bei uns Schwerbetroffene immer schon wenig brauchbares ergab.
    Bei den low risk Tumoren sieht das anders aus. Hier leiten sie wirklich.

    Überraschend ist die weltweite starke Präferenz in diesen Forschungspools, auch auf Europäische Ebene laufen viele derartige Forschungen, die wir im Forum so gut wie nicht wahrgenommen haben. Meine öfteren Versuche in dieser Richtung hatten kaum Resonanz. Pub Med dominierte, engt aber auch sehr ein, weil der focusierte Blickwinkel fast nur ausschließlich auf die Pharma ausgerichtet ist.

    Nicht zu unterschätzen ist die Power der jetzigen Forschungspools, getragen von der Absicht, Forschung nicht der Pharma alleine mehr zu überlassen. Auch die einzelnen Länder z. B. der EU steuern Forschungsgelder bei.

    Aus den Forschungsergebnissen können sich Studien ergeben, die in ihrem Austausch und der Arbeitsteilung zu Ergebnissen führen können, die bisherige Zeiten in den Schatten stellen wird. Es könnte sich Forschungswettbewerb einstellen zwischen der Pharma und den internationalen Forschungspools.

    Ob die derzeitigen verstärkten Aktivitäten der Pharma - durch Telomerase - die Verkürzung der DNA ( Telomere - siehe auch obige Beiträge ) entgegenzuwirken könnte für uns Fortgeschrittene ein ganz wichtiger Zeitaufschub bewirken. Dann nämlich, wenn es gelänge, die Differenzierung zu triggern in Richtung Diploidie. Es wäre somit gut, wenn hier auch andere ein besonderes Augenmerk legen könnten. Dabei sollte aber nicht die Lebensverlängerung durch Altwerden im Vordergrund stehen, sondern unsere Telomerverkürzung zu Anemploidie.

    Hans-J.
    Mein PK Verlauf unter: http://www.myprostate.eu/?req=user&id=96

    Kommentar


      #32
      Lieber Hans-Jürgen,
      ja, natürlich macht das Prof. Schlomm nicht alles alleine, das war eine rhetorisch bedingte Verkürzung Anknüpfend daran könnte man formulieren, dass Prof. Schlomm diese Unterstützung auch dringend nötig hätte, wenn man in ca. 10 Monaten, Ende 2015 mit der Arbeit fertig werden will. Schaut man sich auf den Seiten des ICGC um, werden die Ziele dort deutlich zurückhaltender formuliert:

      ...The ICGC facilitates communication among the members and provides a forum for coordination with the objective of maximizing efficiency among the scientists working to understand, treat, and prevent these diseases.
      Eine direkte Überführung der Studienergebnisse in therapeutische Ansätze ist nicht die Aufgabe des Konsortiums, sollte aber natürlich letztendlich das Ziel sein, was uns dann wieder interessiert. Wann es dazu kommt? Ich weiß es nicht.

      Auf dem Weg der Erkenntnis wird man allerlei Wirkungsmechanismen erkennen, oder entsprechende Hypothesen aufstellen. Für viele der Wirkungsmechanismen, da gebe ich dir recht, sind medikamentöse Ansätze vorhanden, die ein Versuch wert wären. Nun kannst du dem Ergebnis von Pilotstudien, wenn es für dich stichhaltig erscheint, vorgreifen, und diese Ansätze selbst schon jetzt durchführen. Bei den meisten Patienten dürfte das allerdings an den Kosten scheitern. Ein Ausweg wäre, sich selbst in eine entsprechende Studie einzubringen. Diese testen dann aber oft nur einen Weg von vielen, wo wir doch wissen, dass es gerade die Kombination unterschiedlicher therapeutischer Wege ist, die uns die größten Vorteile verschaffen könnten. Bisher sind solche Studien auch noch gar nicht skizziert worden, also brauchen wir wieder Gelduld.


      Tumoren bei jungen Patienten (Pediatric Cancer)

      Durch die noch nicht vorhandenen natürlichen Mutationen im Genom, die sich im Laufe des Lebens anreichern würden, treten die Krebsgene hier klarer zu Tage, was der Forschung hilft sie zu entdecken. Ein durchaus kluger Ansatz.

      Wenn Prof. Schlomm sich den Krebserkrankungen bei jungen Menschen annimmt, dann fallen einem natürlich sofort die dort dominierenden Leukämien ein.



      Ich erwähne das hier, weil die Behandlung im geschichtlichen Kontext doch irgendwie Parallelen mit der Prostatakrebstherapie zeigt. Damit meine ich nicht die eingesetzten Medikamente, sondern den systematischen Ablauf.

      Childhood Leukemia war noch 1950 eine immer tödlich verlaufende Krankheit, die auch noch ziemlich schnell zum Tode führte. Nach dem Aufkommen der ersten verfügbaren Chemotherapien, wurden diese auch an den erkrankten Kindern ausprobiert - mit wenig Erfolg. Dafür erhielten die Forscher harsche Kritik, wie sie denn todkranken, sterbenden Kindern die letzten Monate ihres Lebens noch mit toxischen Therapien verderben könnten, die kaum einen Überlebensvorteil bringen täten? Trotzdem forschte man weiter, und es wurden immer mehr Therapien für diese Krankheit erprobt. Die Onkologen Frei und Freireich nahmen nun ihren ganzen Mut zusammen und gaben den Kindern eine Kombinationstherapie: "VAMP" (Vincristine, Amethopterin (methotrexate), 6-MP, und Prednisone - jeweils in voller Dosierung!). Ein Sturm der Entrüstung brandete auf, denn die Kombination von Chemotherapien war damals ein völlig abwegiger Gedanke, und man fürchtete, dass nach einem unvermeidlichen Wiederauftreten der Krankheit man mit leeren Händen dastehen würde.

      ...Giving these kids four drugs all at once! As a Christian, I thought it was immoral because if they relapsed we would have no fallback. I thought Freireich was crazy...
      [James S. Olson, Ph.D., MD-Anderson-CC]

      Nun, Frei und Freireich waren nicht verrückt, und heute weiß man, dass man etwa 85% dieser Kinder mit Kombinationstherapien heilen kann. Bei leider teilweise lebenslang anhaltenden Nebenwirkungen, das muss man fairerweise anmerken.




      Early Onset of Prostate Cancer
      bedeutet, Prostatakrebs bei jungen Männern. Dieser ist bekanntlich erheblich seltener, aber dafür meist deutlich aggressiver. Viele argumentieren, dass diese Erkrankung doch nicht gleichbedeutend mit dem "Altmännerkrebs" ist, und somit auch nicht gleich behandelt werden sollte. Schulterzucken beim medizinischen Establishment! Man versucht nun über die Analyse der Mutationen herauszufinden, was denn bei den frühen Prostatakrebsen anders ist. Die TMPRSS2:ERG Fusion ist eines dieser Dinge. Andere Erkenntnisse werden folgen. Therapien ebenso, aber wann: auch das weiß ich nicht. Was ich aber weiß ist, dass es noch dauern wird.


      Differenzierung triggern...
      Oh je, hatten wir das nicht schon anderswo diskutiert?
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        #33
        Genetische Evolution des tödlichen, metastasierenden Prostatakarzinoms

        Zitat von Hans-J. Beitrag anzeigen
        Ohne Zweifel braucht das Zeit, trotzdem bin ich da sehr optimistisch, denn erste Erkenntnisse deuten in die Richtung, dass schon zugelassene Medikamente für andere Entitäten
        auf dem Markt sind und passen könnten...
        Ich möchte hier nochmal auf die von Hans-Jürgen vorhergesagten therapeutischen Möglichkeiten eingehen, die sich, seiner Meinung nach, aus dem International Cancer Genome Projekt und Prof. Schlomm vom UKE ergeben würden. Dazu gibt es eine ganz interessante Präsentation von Prof. Schlomm, welche es sogar geschafft hat als ‘Literatur des Monats‘ beim BPS aufgenommen zu werden, erstaunlich. Weniger erstaunlich ist aber, dass das offensichtlich niemanden interessiert. Meine Enttäuschung diesbezüglich hatte ich ja schon mehrfach kundgetan, aber raffe mich dann doch immer wieder auf, mir wichtig erscheinende Sachverhalte hier vorzutragen. So enpfinde ich das sogar in Deutsch verfasste Review Wert hier kommentiert zu werden.

        Grundlage der Besprechung von Prof. Schlomm war eine Gesamtgenomsequenzierung an 10 verstorbenen Prostatakrebspatienten. Natürlich hatten diese 10 Patienten mehr als jeweils eine Metastase, sondern neben dem Primärtumor noch Metastasen an verschiedenen Stellen. Man versuchte aus den gewonnenen Sequenzierungsdaten Aufschlüsse zu erlangen, welchen Weg die Metastasierung genommen hat, und, was noch wichtiger war, welche Mutationen notwendig waren, um diese Metastasierungen zu triggern.

        Prof. Schlomm beschreibt erst nochmals kurz die zwei sich gegenüberstehenden Metastasierungsmodelle, nämlich die sequenzielle und die parallele Metastasierung:

        Das sequenzielle Modell der Metastasierung geht davon aus, dass sich, ähnlich wie beim Hodentumor, die Metastasierung von einer Stufe zur nächsten „springt“, also z.B. vom Primärtumor in einen Lymphknoten, dann in den Nächsten, usw. In den Lymphknoten reift die Metastase dann weiter, akquiriert weitere Mutationen, so dass sie hier die Fähigkeit erst im Lymphknoten erlernt, in die Knochen oder die Organe zu metastasieren, was auch die Rationale für eine möglichst ausgedehnte Lymphadenektomie beim Prostatakarzinom darstellt.

        Dem gegenüber steht das Modell der parallel lymphogenen- und hämatogenen Aussaat, welches beschreibt, dass hämatogene Metastasen unabhängig bzw. nicht über den Schritt der lymphogenen Metastasierung entstehen können. Die Konsequenz dieses Modells wäre, dass mittels Lymphadenektomie eine parallele hämatogene Metastasierung nicht unbedingt zu beeinflussen wäre, die Entfernung des Primärtumors jedoch sehr wichtig ist…
        Bei der Gesamtgenomsequenzierung hat sich nun gezeigt, dass der Prostatakrebs schon von Beginn an sehr heterogen ist. Es konnte sowohl eine sequenzielle, als auch eine parallele Metastasierung nachgewiesen werden. Auch kommt ein reger Austausch von metastatischen Zellen vor, ja es findet sogar eine Re-Metastasierung in die Prostata statt!


        Soweit so schlecht, aber was hat das nun für eine “Bedeutung für den klinischen Alltag“?

        Aus unserer Sicht haben die vorgestellten Daten eine sehr hohe klinische Bedeutung.

        Die Daten unterstreichen deutlich den Stellenwert der Tumorzellreduktion bei fortgeschrittenem Prostatakarzinom, im Sinne einer ausgedehnten Lymphadenektomie sowie auch der Entfernung des Primärtumors…
        Nun, das ist wohl etwas der Institution (UKE) geschuldet, die sich halt auf die operativen Vorgehensweisen spezialisiert hat. Ich vermute aber mal, dass eine entsprechende Strahlentherapie, die die Lymphabflusswege mit einbezieht zumindest gleichwertige Ergebnisse zeigt. Wegen der geringeren Nebenwirkungen und der gleichzeitig durchgeführten Hormonblockade, wird dieser Ansatz allgemein sogar als höherwertig angesehen.

        Auch geht Prof. Schlomm noch auf das oligometastatische Setting ein, wo wir nur sehr wenige lokale, meist Knochenmetastasen haben. Ob hier eine trotzdem durchgeführte lokale Therapie vorteilhaft wäre, wird in Studien erforscht, Indizien sprechen momentan dafür.

        Will man dem metastasierten Krebs systemisch zu Leibe rücken, wird man immer an der Heterogenität der einzelnen Metastasen scheitern:

        Weiterhin haben die beschriebenen Daten große Bedeutung für das medikamentöse Management von metastatischen Prostatakarzinompatienten, da davon auszugehen ist, dass sich innerhalb der Metastasen selbst, sowie zwischen den Metastasen eine große Heterogenität besteht, welche die Effektivität einer systemischen Therapie die gegen einen gemeinsamen – in allen Metastasen vorkommenden – Mechanismus gerichtet ist, in Frage stellt.

        Effektiv kann eine solche Therapie aufgrund der beschriebenen Daten nur sein, wenn tatsächlich alle metastatischen Klone, welche in den Metastasen vorhanden sind, vor der Initiierung einer Therapie molekular-biologisch untersucht werden, was aber aus praktischen Gründen wahrscheinlich nie möglich sein wird. Die Untersuchung einer einzigen Läsion (z.B. der aggressivste Herd im Bereich des Prostatektomiepräparates) wird uns nicht helfen, den gemeinsamen Nenner aller Metastasen zu finden,…
        Das ist eine auch für mich sehr enttäuschende Tatsache, da ich bisher schon davon ausgegangen bin, dass die Biomarkeranalyse von Tumorgewebe meine therapeutischen Optionen leiten könnte – dies scheint nur sehr eingeschränkt möglich zu sein.

        Für Fatalismus liegt aber trotzdem kein Grund vor! Wenn uns weder die Biomarkeranalyse noch die Genomsequenzierung von Tumormaterial weiterhelfen, müssen wir uns momentan umso mehr auf die Bildgebung verlassen.

        Für Prof. Schlomm endet seine Aufgabe offensichtlich mit der Primärtherapie von metastasierten Patienten durch eine sehr weitreichende Tumormassereduktion. Warum sollte das in späteren Stadien nicht auch sinnvoll sein? Nehmen wir einmal an, es entwickelt sich eine kastrationsresistente Erkrankung nach langer systemischer Androgenblockade. Für diesen Fall hat die Gesamtgenomsequenzierung ergeben, dass sich diese Resistenz nicht systemisch bildet, was ja auch irgendwie wunderlich wäre, sondern relativ lokale Ausprägungen hat. Das gilt natürlich nicht nur für die Resistenzen einer Androgenblockade gegenüber, sondern sicherlich auch gegenüber Chemotherapien. Wären diese resistenten Metastasen erkennbar, könnte man sie, wenn erreichbar, auch nochmals lokal therapieren um die Krankheit ein Stück weiter in einen chronischen Verlauf zu bekommen. Ein Vorschlag den auch schon Prof. Wenz in Düsseldorf beim vom BPS mitorganisierten Symposium um das kastrationsresistente Prostatakarzinom vorgestellt hatte.

        Die fokale Therapie reduziert nun die Tumorzellanzahl und damit die Wahrscheinlichkeit, dass eine Zelle zu einem metastatischen Klon entartet. Aufgrund der heute bestehenden Daten können wir davon ausgehen, dass die Wahrscheinlichkeit einer metastatischen Entartung linear mit der Anzahl der eliminierten Zellen gesenkt werden kann. Das bedeutet, wenn wir mit der fokalen Therapie die Anzahl der Tumorzellen in einem Tumorfokus um den Faktor 1000 verringert haben, so haben wir auch das Risiko für eine weitere metastatische Entartung um den Faktor 1000 verringert.
        Leider ist es bei diesem einen Symposium geblieben, schade aber es ist nun mal eine Tatsache, dass beim BPS mehr die neu diagnostizierten Männer im Vordergrund stehen. Ein Grund mehr für uns Fortgeschrittene für uns selbst aktiv zu werden!
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          #34
          Zitat von LowRoad
          Leider ist es bei diesem einen Symposium geblieben, schade aber es ist nun mal eine Tatsache, dass beim BPS mehr die neu diagnostizierten Männer im Vordergrund stehen. Ein Grund mehr für uns Fortgeschrittene für uns selbst aktiv zu werden!
          Lieber Andi,

          es ist gut für das Forum, dass Du Dich immer wieder aufraffst, solche bemerkenswerten Forschungsergebnisse für uns aufzuschlüsseln resp. verständlich zu machen. Ich verfolge mit großem Interesse ohnehin Deine eigenen Aktivitäten, dem PCa die Stirn zu bieten.

          Will man dem metastasierten Krebs systemisch zu Leibe rücken, wird man immer an der Heterogenität der einzelnen Metastasen scheitern
          Damit müssen sich Betroffene wohl abfinden.

          Effektiv kann eine solche Therapie aufgrund der beschriebenen Daten nur sein, wenn tatsächlich alle metastatischen Klone, welche in den Metastasen vorhanden sind, vor der Initiierung einer Therapie molekular-biologisch untersucht werden, was aber aus praktischen Gründen wahrscheinlich nie möglich sein wird. Die Untersuchung einer einzigen Läsion (z.B. der aggressivste Herd im Bereich des Prostatektomiepräparates) wird uns nicht helfen, den gemeinsamen Nenner aller Metastasen zu finden,…
          So ist es nun mal.

          Zitat von LowRoad
          Für Fatalismus liegt aber trotzdem kein Grund vor! Wenn uns weder die Biomarkeranalyse noch die Genomsequenzierung von Tumormaterial weiterhelfen, müssen wir uns momentan umso mehr auf die Bildgebung verlassen.
          Und hier wird immer noch mit Verbesserungen zu rechnen sein.

          Das Leben muss weiter gehen und es geht weiter.

          "Mögest du immer Rückenwind haben und stets Sonnenschein im Gesicht. Mögen die Schicksalsstürme dich hinauftragen, auf dass du mit den Sternen tanzt"
          (George Jung)

          Herzliche Grüße

          Harald

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            #35
            Dann bleibt zu hoffen, dass die mit verbesserter Bildgebung erkannten Metastasen auch lokal zu therapieren sind - vielleicht sogar minimalinvasiv ?

            Wie immer - das wird in jedem Einzelfall wieder anders sein.

            Grüße

            Uwe
            http://de.myprostate.eu/?req=user&id=550&page=data

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              #36
              Zitat von LowRoad Beitrag anzeigen
              ...es ist nun mal eine Tatsache, dass beim BPS mehr die neu diagnostizierten Männer im Vordergrund stehen...
              Per mail hat mir der Vorstand des BPS gestern mitgeteilt, dass er es absolut nicht so sieht, dass beim BPS die neu diagnostizierten Männer mehr im Vordergund stehen!

              So unterschiedlich kann die Wahrnehmung sein.
              Who'll survive and who will die?
              Up to Kriegsglück to decide

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                #37
                Lieber Andi,

                Genetische Evolution des tödlichen, metastasierenden Prostatakarzinoms
                zuerst einmal meinen großen Dank, dass du dich mit der Thematik der DNA, Genome, Sequenzierung so befasst hast. Hier hast du sehr viel Input gegeben, welches gewürdigt wird. Wir nähern uns an, unverkennbar, was auch eine neue Basis der Diskussion zulässt und wo ich mich denn gerne wieder aufraffe aktiver zu sein.

                Differenzierung triggern...
                Oh je, hatten wir das nicht schon anderswo diskutiert?
                Lassen wir das einfach einmal so stehen und die Wissenschaft reifen. Wir kommen mit Sicherheit noch einmal darauf zurück, wenn bei Immunmodulation, Genomsequenzierung, Medikamente gefunden werden, welche die natürliche Apoptose im Zellzyklus anstoßen und so Triggern, dass der nekrotische Tod mit der Folge von Entzündungsgewebe vermieden wird.

                Die Differenzierung kann auch wieder eine Androgensensibilität zulassen, die mit einfachen und weitaus nebenwirkungsarmen Medikamente in einen möglichst langen chronischen Krankheitsverlauf übergehen können.

                Das heißt natürlich auch, die Tumorlast so weit zu reduzieren, dass die Belastung des Immunsystems nicht kippt.
                Das heißt auch, dass das Immunsystem und die mitochondriale Achse laufen muß, die Apoptosesuppressoren arbeiten und nicht durch permanente Intervenierung der Schulmedizin lahmgelegt werden. Das versucht der Tumor ohnehin.

                Schaut man genauer hin, welche Maßnahmen der Tumor ergreift um seine Feinde lahmzulegen, so muß doch auffallen das der Tumor

                das Immunsystem lahmlegt
                auf Hypoxie umswitcht
                saures Milieu
                den Apoptosezyklus stört
                den derzeitigen Therapien mit Resistenzen antwortet
                u.a.

                Was nun?
                So weitermachen?
                Zum Wohle der Wirtschaft?
                Wo bleibt der Betroffene, was sind die NW, wie die OS und um welchen Preis?

                Somit werbe ich um die Beachtung und Wichtung neuerer Erkenntnisse aus der Wissenschaft mit verwertbaren Ergebnissen bei den Betroffenen, die aus den Leitlinien wenig oder gar keinen Benefit ziehen. Nämlich die der Schwerbetroffenen.
                Eine kleine Gruppe, mit hohem monetären Einsatz, die auch unzweifelhaft Begehrlichkeiten weckt.

                Die Schulmedizin sollte zur Kenntnis nehmen, dass die immer wieder vorgetragenen systemisch, wirkenden Zytostatika den geringen kurzfristigen Benefit an OS nicht rechtfertigen welche die NW und die LQ des Betroffenen so stark beeinträchtigen.

                Es sollten die wissenschaftlichen Erkenntnisse - welche sich aus der Überschrift dieses Threads in Zukunft herleitet - flott umgesetzt werden.
                Sonst läuft die Schulmedizin Gefahr, dass sich vermehrt Betroffene abwenden und ihre eigenen Wege suchen.

                Es zeigt sich offenbar, dass sie damit immer mehr Erfolg haben und dieses ist nicht meiner eigenen Wahrnehmung geschuldet.

                Andi, noch einmal meine Anerkennung, ich glaube, dass wir eine gemeinsame Basis haben zum diskutieren.

                Gruss
                Hans-J.
                Mein PK Verlauf unter: http://www.myprostate.eu/?req=user&id=96

                Kommentar


                  #38
                  Prostatakrebs: Wie bösartig ist der Tumor? - Neuer Biomarker könnte Hinweise auf den Verlauf der Erkrankung geben.

                  Liebe Mitbetroffene und Interessierte der DNA Sequenzierung.

                  Zur Erinnerung:
                  ICGC – weltweite Vernetzung im Kampf gegen Krebs

                  Im Internationalen Krebsgenom-Konsortium (International Cancer Genome Consortium, ICGC) arbeiten weltweit Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler daran, die 50 häufigsten Krebserkrankungen genetisch zu untersuchen, um neue verbesserte Ansätze zu Prävention, Diagnose und Therapie zu finden. Derzeit gibt es drei deutsche ICGC-Beteiligungen, eines der Projekte untersucht die Genome von früh entstehenden Prostatatumoren. Es wird dabei vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) mit einem Gesamtbudget von rund acht Millionen Euro über einen Zeitraum von fünf Jahren gefördert. Die beiden anderen Projekte untersuchen die molekularen Ursachen kindlicher Hirntumore und maligner Lymphome. Mehr zum ICGC und zu den deutschen Beteiligungen lesen Sie hier.
                  Das Ziel war für 2015 10.000 Prostatakarzinome zu sequenzieren. Gute 7500 wurden im August erreicht mit folgendem Ergebnis.
                  Hintergrund:
                  Die wirklich aggressiven und zur Metastasierung neigenden PCa zu selektieren, dabei wurde der Biomarker BAZ2A eindeutig identifiziert.

                  BAZ2A: Gradmesser für die Bösartigkeit

                  Den auffälligsten Unterschied ermittelten die Forscherinnen und Forscher für das Protein BAZ2A. Es lag in Prostatakrebszellen in deutlich höherer Konzentration vor als in gesunden Zellen. In gesunden Zellen unterdrückt das Protein BAZ2A die Aktivität von Ribosomen, den Proteinfabriken der Zelle. So hemmt BAZ2A das Zellwachstum. In Zellen von metastasierendem Prostatakrebs bewirkt BAZ2A jedoch genau das Gegenteil. Schalteten die Wissenschaftler BAZ2A in Prostatakrebszellen aus, verlangsamte sich ihr Wachstum. Höhere Konzentrationen von BAZ2A steigerten die bösartigen Eigenschaften der Prostatakrebszellen, etwa ihre Beweglichkeit oder die Fähigkeit, in umgebendes Gewebe einzudringen, also Metastasen zu bilden.

                  Diesen Einfluss nimmt BAZ2A, indem es die epigenetischen Muster der Prostatakrebszellen verändert. Diese veränderten Muster wiederum drosseln die Aktivität einer Reihe von krebsbremsenden Genen. „Deshalb lag die Vermutung nahe, dass sich die BAZ2A-Überproduktion direkt auf die Bösartigkeit von Prostatakrebs auswirkt und daher ein Indikator für den Verlauf der Erkrankung sein könnte“, erläutert Plass.

                  Hypothese bestätigt

                  zum weiterlesen der ganze Link:


                  zum querlesen:


                  mit sehr kritischen Tönen zum PSA Testes des Mannes, welcher ihn erfunden hatte.

                  Und bitte macht weiter in der Forschung, damit es zu verwertbaren Ergebnissen bzw. umsetzbaren Ergebnissen führt, welche Mutation, Deletation besser erkennt und auch die - bei PCa geringen - Genombeteiligung weiter beforscht.
                  Wir brauchen die Medi's die schon passen, bekannt sind, wenn auch für andere Entitäten zugelassen.

                  Gruss
                  Hans-J.
                  Mein PK Verlauf unter: http://www.myprostate.eu/?req=user&id=96

                  Kommentar


                    #39
                    Lieber Hans-Jürgen,

                    der nachfolgende Link beschäftigt sich auch mit dem von Dir eingestellten Thema:



                    "Es ist gut, wenn man reich ist, und es ist gut, wenn man stark ist, aber noch besser ist es, wenn man von vielen Freunden geliebt wird"
                    (Euripides)

                    Gruß Harald

                    Kommentar


                      #40
                      Eine Schädigung der menschlichen DNA, die aus mehr als drei Milliarden Basenpaaren und rund 30 000 Genen besteht, durch verschiedene exogene oder endogene Einflüsse dazu führt, dass eine Reihe von DNA-Reparaturmechanismen gestartet werden, um entstandene Defekte der betroffenen DNA-Sequenz wieder rückgängig zu machen ist mittlerweile wissenschaftliches Basiswissen.


                      Bereits genannte Fehler in der Replikation, aber auch verschiedene Stoffwechselvorgänge in den Zellen und dabei produzierte endogene, reaktive Sauerstoffradikale oder exogene Auslöser wie ionisierende Strahlung, ultraviolette Strahlung, verschiedene mutagene Chemikalien, Pflanzentoxine, Viren oder Chemotherapeutika sind als Schadensquellen zu nennen.



                      Ionisierende Strahlung führt zu Einzelstrang- und Doppelstrangbrüchen der DNA, Verlust von einzelnen Basen und DNA-DNA oder DNA-Protein Cross-links. Diese auftretenden Schäden in den DNA-Sequenzen, die die genetische Information enthalten, bedürfen einer Reparatur durch eine Vielzahl von Reparaturenzyme.

                      DNA-Reparatur
                      Die Zellen aller Organismen besitzen normalerweise einen umfangreichen DNA-Reparaturmechanismus. Man könnte also Mutationen auch als Effekt mangelhafter DNA-Reparatur auffassen.
                      Die Mechanismen der DNA-Reparatur sind inzwischen ganz gut erforscht. Man fand sie u.a. bei Bakterien, Pilzen, Fischen, Amphibien, Säugetieren und dem Menschen.
                      Sie dienen der Vermeidung des Zelltods, von Mutationen, Replikationsfehlern, dauerhaften DNA-Schäden und Genom-Instabilitäten.
                      Fehler in diesen Prozessen führen zu Krebs und Alterung.


                      Die Bedeutung der DNA-Reparatur kann man an der Tatsache ablesen, daß die DNA das einzige Molekül ist, das spezifisch repariert wird, alle anderen werden ausgetauscht.
                      Mehr als 100 Gene sind daran beteiligt, sogar bei Organismen mit kleinen Genomen.


                      Es ist eine gesicherte Erkenntnis, dass sich der DNS-Gehalt des therapieresistenten Prostatakarzinoms signifikant von den Karzinomen unterscheidet, die günstig auf die Therapie reagieren. Ist die Behandlung des Prostatakarzinoms erfolgreich, findet sich in der DNS-Zytophotometrie ein signifikanter Abfall des Ploidiegrades von der Aneuploidie in Richtung Diploidie, d.h. eine Linksverschiebung. Bleibt die Aneuploidie dagegen unter der Therapie unverändert, kann ein schlechter klinischer Verlauf vorausgesagt werden, unabhängig von der jeweils angewandten Therapie, wie aus dem DNS-Histogramm der Fälle 1 bis3 zu ersehen ist……..siehe nachfolgender Link http://prostata-shg-bretten.de/Aktue..._Symposium.pdf

                      Durch eine mangelhafte Funktion der verschiedenen Signal- und Reparaturwege, die normalerweise infolge der DNA-Schädigung eingeleitet werden, kann es so weit kommen, dass die DNA in ihrer Aufgabe, die in der Steuerung der Zellteilung und Zellvermehrung besteht, eingeschränkt ist, was zu einer Anhäufung von strukturellen Schäden im Erbgut und somit zu einer genetischen Instabilität führt.

                      Wenn an bestimmten Genomlokalisationen Schäden entstanden sind, kann dies zu potentiellen Mutationen führen, welche auch in der Tumorentstehung eine gewisse Rolle spielen können. Sobald sich in einer Zelle eine beträchtliche Menge an DNA-Schäden angesammelt hat und sie nicht mehr im Stande ist, weitere auftretende Läsionen zu reparieren, fällt sie entweder in einen

                      - irreversiblen Ruhezustand, in dem sie zu keiner weiteren Zellteilung befähigt ist, ( G0 )

                      - es wird der programmierte Zelltod eingeleitet
                      - oder sie verfällt in den Zustand der unkontrollierten Zellteilung.


                      Gruss
                      Hans-J.


                      Mein PK Verlauf unter: http://www.myprostate.eu/?req=user&id=96

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                        #41
                        Ein neuer therapeutischer Ansatz die Immunkontrolle wieder herzustellen

                        wie ich finde bemerkenswerte Erkenntnisse mit neuen Therapieansätzen.

                        Krebszellen können Makrophagen so umprogrammieren, dass diese das Tumorwachstum fördern, anstatt die Krebszellen abzutöten. Forscher versuchen, diese Umprogrammierung zu verhindern, um Chemotherapien wirksamer zu machen.


                        Tumore können wachsen, weil sie sich der körpereigenen Immunabwehr entziehen – daher suchen Forscher nach Wegen, die Strategien der Krebszellen aufzuklären und zu überlisten. Eine Arbeitsgruppe an der Universität Frankfurt hat jetzt herausgefunden, wie Tumore es schaffen, Abwehrzellen des Immunsystems umzuprogrammieren und in ihre Dienste zu stellen. Was genau dabei vor sich geht und wie Abwehrzellen gegen diesen Einfluss des Tumors gestärkt werden könnten, soll helfen, in Zukunft die Entwicklung gefährlicher Metastasen zu verhindern. Die Erkenntnisse, die die Gruppe um Bernhard Brüne und Andreas Weigert jetzt schon erlangt hat, verbessern potenziell auch die Wirkung einer Chemotherapie.

                        Tumore bestehen aus entarteten, bösartigen Zellen, aber auch aus gesunden Zellen in ihrer unmittelbaren Umgebung. Hierzu zählen körpereigene Fresszellen, sogenannte Makrophagen. Sie gehören zur Immunabwehr und greifen Tumorzellen an, um sie mit Hilfe weiterer Immunzellen unschädlich zu machen. Diese natürliche Kontrolle dient dem Schutz des Körpers vor Tumorwachstum.

                        Doch Tumorzellen können dieser Kontrolle ausweichen: Sie erziehen Makrophagen durch molekulare Botschaften um, sodass diese das Tumorwachstum fördern anstatt es zu blockieren. Diese Strategie ist als Reprogrammierung oder Polarisierung von Makrophagen bekannt.
                        Dabei stellen Tumorzellen, die nach einem Angriff von Makrophagen sterben, mit ihrer Zerstörung eine fettähnliche Substanz her, das Lipid Sphingosin-1-Phosphat. Dieses Lipid dient als Überträger einer Programmierungsinformation und bindet an ein Zielmolekül auf den aktiven Makrophagen, wie ein Schlüssel in ein Schloss passt.

                        Krebszellen nutzen Tricks aus der Wundheilung

                        Das Andocken des Lipids löst Veränderungen in der Fresszelle aus: Die Zelloberfläche des Abwehrkörpers wird verändert, bildlich gesprochen öffnet der Schlüssel ein Haus, das anschließend umgebaut wird. So bekommt die Fassade – die Zelloberfläche – ein anderes Aussehen, die Innenbereiche erhalten andere Funktionen. Danach verhält sich die Fresszelle völlig anders als von Natur aus vorgesehen: Sie fördert nun das Tumorwachstum. Diese Strategie der Umerziehung ihrer natürlichen Feinde sichert der Tumorzelle das Überleben: Sie kann weiter wachsen und auch Metastasen bilden.

                        Wie es scheint, handelt es sich bei diesem Trick der Krebszellen um einen sehr urtümlichen Mechanismus, der in der Evolution eigentlich für die Heilung und Regeneration von verletztem Gewebe genutzt wird. Die Krebszellen missbrauchen also eine Technik, die für die Heilung von Wunden gedacht ist. Deshalb bezeichnet man Tumore auch als Wunden, die nicht heilen.

                        Wie Tumorzellen im Körper wandern

                        Was genau zwischen Fresszellen und von sterbenden Tumorzellen produzierten Lipiden vor sich geht, haben die Frankfurter Forscher um Bernhard Brüne und Andreas Weigert jetzt aufgeklärt. Dabei konnten sie auch zeigen, dass die Umprogrammierung von Makrophagen vor allem die Ansiedelung von Tochtertumoren an anderen Stellen im Körper ermöglicht.

                        Der Lipidrezeptor auf Makrophagen spielt hierbei eine wichtige Rolle für den Anschluss an das Blut- und Lymphsystem. Über Lymph- und Blutbahnen wandern einzelne Krebszellen in weit entfernt liegende Organe, wachsen dort an und werden zu den gefürchteten Metastasen. Zuvor helfen ihnen dabei die vom Ausgangstumor umprogrammierten Makrophagen. Diese schütten nach ihrer Veränderung neue Signalsubstanzen, sogenannte Zytokine, aus. So schließen sie den Primärtumor an das Lymphsystem an, so dass von dort Krebszellen in die Lymphbahnen einwandern können.

                        Metastasen verhindert

                        Die Frankfurter Forscher wollen ihre Erkenntnisse jetzt für die Entwicklung neuer Tumortherapien nutzen. Sie haben in Experimenten sowohl auf Zellen im Labor als auch bei Mäusen den Lipid-Rezeptor auf der Oberfläche von Makrophagen blockiert. Wie sich zeigte, konnte der Tumor danach nicht an das Lymphsystem angeschlossen werden. Das verhinderte die Verteilung von Tumorzellen im Körper und deren Ansiedelung in der Lunge.

                        Auch Chemotherapie-Studien bei Mäusen, die Krebsgeschwüre hatten, wurden bereits durchgeführt. Diesen Mäusen fehlte der Lipidrezeptor auf Makrophagen. Die Wissenschaftler fanden dabei heraus, dass der Lipidrezeptor grundsätzlich nötig ist, damit die Fresszellen überhaupt ihrer ursprünglichen Aufgabe nachkommen und gegen Tumorzellen vorgehen.

                        Weitere Experimente sollen nun zeigen, wie sich Makrophagen bei Chemotherapie verhalten. Eine Chemotherapie hat nach wie vor starke Nebenwirkungen und belastet die Patienten sehr. Daher ist es wichtig, ihre Wirksamkeit zu verbessern und die Behandlungsdauer zu verkürzen. Das könnte mit Hilfe von Fresszellen gelingen, die durch Chemotherapie so aktiviert werden, dass sie den Kampf gegen Tumore wieder aufnehmen.

                        Ein anderer Weg wäre die Veränderung der Rezeptoren bei Fresszellen, die bereits neu programmiert wurden. „Wir wollen im nächsten Schritt auch versuchen, die Lipid-Rezeptoren auf Makrophagen so zu verändern, dass die Botschaften der Krebszellen gar nicht erst ankommen“, so Bernhard Brüne.

                        „Das würde die Chemotherapie effizienter machen“. „Auf jeden Fall sind wir sicher, setzt der Leiter der Arbeitsgruppe fort, „dass die Rolle von Makrophagen in der Umgebung von Tumorzellen für das Verständnis von Tumorbildung und –wachstum große Bedeutung für zukünftige Therapieentwicklungen hat.“

                        Das Frankfurter Team bemüht sich jetzt darum, seine Forschungsergebnisse schnell für die konkrete Behandlung von Patienten nutzbar zu machen. Dies könnte in Zukunft in Kombination mit Chemotherapie der Fall sein.

                        Die Wilhelm Sander-Stiftung hat dieses Forschungsprojekt mit rund 187.000 Euro unterstützt. Stiftungszweck ist die Förderung der medizinischen Forschung, insbesondere von Projekten im Rahmen der Krebsbekämpfung. Seit Gründung der Stiftung wurden insgesamt über 220 Millionen Euro für die Forschungsförderung in Deutschland und der Schweiz bewilligt. Damit ist die Wilhelm Sander-Stiftung eine der bedeutendsten privaten Forschungsstiftungen im deutschen Raum. Sie ging aus dem Nachlass des gleichnamigen bayerischen Unternehmers hervor, der 1973 verstorben ist.

                        Originaltitel des Forschungsprojekts:
                        Die Hemmung oder Elimination des Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptors 1 auf Tumor-assoziierten Makrophagen verbessert die Tumortherapie bei Einsatz von Chemotherapeutika.

                        (Wilhelm Sander-Stiftung/ms)

                        Gruss
                        Hans-J.
                        Mein PK Verlauf unter: http://www.myprostate.eu/?req=user&id=96

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                          #42
                          Ein neuer Ansatz für Schwerbetroffene

                          immer weiter dringen klinische Studien in die Therapierbarkeit des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC) vor. Bei austherapierten Patienten, die bereits Chemotherapie und in den meisten Fällen auch Abirateron und/oder Enzalutamid erhalten hatten, konnte eine multizentrische Phase-II-Studie ein gutes Ansprechen unter einem PARP-Inhibitor nachweisen – besonders bei den Patienten, die Mutationen in Genen für DNA-Reparaturenzyme hatten. Also ist diese Studie auch auf dem Weg in Richtung personalisierte Krebstherapie einen Schritt weitergekommen.

                          Olaparib bei mCRPC

                          Hohe Ansprechraten bei DNA-Reparaturdefekten

                          16.12.2015
                          Modell der Poly-ADP-Ribose-Polymerase 1 (mit DNA), die von Olaparib gehemmt wird. Grafik: molekuul.be
                          Bei austherapierten Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC), die Defekte in DNA-Reparaturgenen hatte, führte die Substanz Olaparib zu einer hohen Ansprechrate.
                          Olaparib ist ein Inhibitor der Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP). Es wird bisher eingesetzt bei Frauen mit Eierstockkrebs aufgrund vererbter Mutationen in den Tumorsuppressorgenen BRCA1 und BRCA2, wenn die Patientinnen bereits drei oder mehr Chemotherapie-Linien hinter sich haben.

                          Auch bei einem Teil der Prostatakarzinome können Mutationen in DNA-Reparaturenzymen nachgewiesen werden. Dr. Joaquin Mateo und Kollegen vom Institute of Cancer Research in London/Großbritannien vermuteten daher, dass Olaparib auch austherapierten mCRPC-Patienten helfen könnte, bei denen eine solche Mutationen vorliegen.

                          In einer multizentrischen Phase-II-Studie schlossen sie 50 Patienten ein, die alle eine Chemotherapie mit Docetaxel erhalten hatten; 49 (98%) waren mit Abirateron oder Enzalutamid behandelt worden und 29 (58%) hatten sich einer Zweitlinien-Chemotherapie mit Cabazitaxel unterzogen. Die Patienten erhielten zweimal täglich 400 mg Olaparib in Tablettenform.

                          Eine Response wurde folgendermaßen definiert: objektive Response gemäß den Response-Evaluationskriterien bei soliden Tumoren, Version 1.1, PSA-Reduktion um mindestens 50 Prozent oder Verminderung der zirkulierenden Tumorzellen pro 7,5 ml Blut von ≥5 auf <5.
                          16 der 49 Patienten, deren Daten ausgewertet werden konnten, hatten eine solche Response (33%, 95%-KI: 20–28%). Zwölf dieser Patienten hatten die Medikation über mehr als sechs Monate erhalten.

                          Alle Patienten mit BRCA2-Verlust sprachen an

                          Mittels genanalytischer Methoden wurden in Tumorbiopsien von 16 der 49 Patienten homozygote Deletionen oder schädliche Mutationen in DNA-Reparaturgenen gefunden. 14 von diesen 16 Patienten (88%) hatten auf das Medikament angesprochen, darunter alle sieben mit BRCA2-Verlust und vier von fünf Patienten mit Abweichungen in der Serin-Protein-Kinase ATM (Ataxia telangiectasia mutated).

                          Unerwünschte Effekte der Schweregrade 3 und 4 betrafen hauptsächlich Anämie (20%) und Fatigue (12%); diese Werte stimmen laut den Autoren mit früheren Olaparib-Studien überein.

                          (ms)

                          Publikation:
                          Mateo J, Carreira S, Sandhu S et al. DNA-Repair Defects and Olaparib in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med 2015 Oct 29;373(18):1697-708. doi: 10.1056/NEJMoa1506859.

                          Gruss
                          Hans-J.
                          Mein PK Verlauf unter: http://www.myprostate.eu/?req=user&id=96

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                            #43
                            Fortsetzung von Olaparib beim Prostatajarzinom

                            Erster Schritt zur Stratifizierung beim Prostatakarzinom: PARP-Inhibitor besonders wirksam bei DNA-Reparatur-Defekt

                            Dr. Susanne Heinzl
                            Interessenkonflikte|09. November 2015 Erstmals konnte bei Patienten mit Prostatakarzinom gezeigt werden, dass eine Untergruppe von Patienten mit genetischen Defekten in der DNA-Reparatur auf die molekular gezielte Therapie mit dem PARP-Inhibitor Olaparib besser anspricht als Patienten ohne diese Gendefekte. Dies ergab die Phase-2-Studie TOPARP-A, die von einer internationalen Forschergruppe im New England Journal of Medicine publiziert wurde [1].


                            „Unsere Studie bedeutet einen signifikanten Fortschritt in der Therapie des Prostatakarzinoms. Sie zeigt, dass Olaparib bei Männern mit Defekten in der DNA-Reparatur ihres Tumors hoch wirksam ist. Sie beweist auch, dass wir Prostatakarzinome mit spezifisch angreifbaren Mutationen mit Hilfe der DNA-Sequenzierung entdecken und den Männern eine präzisere Behandlung zukommen lassen können, die davon am meisten profitieren“, so Studienleiter Prof. Dr. Johann de Bono, Institute of Cancer Research, London, in einer Pressemitteilung.


                            Defektes BRCA-Gen ermöglicht Angriff mit PARP-Hemmern



                            Was bei Brust-, Lungen- oder Darmkrebs heute schon üblich ist, wird beim Prostatakarzinom noch nicht routinemäßig durchgeführt, nämlich die Stratifizierung der Patienten nach dem molekularen Untersuchungsergebnis. Aber auch das Prostatakarzinom ist durch eine Vielzahl von molekularen Veränderungen gekennzeichnet. So liegen beim metastasierten, hormonresistenten Prostatakarzinom Genomveränderungen vor, die sich auf die DNA-Reparatur auswirken. Einige dieser Aberrationen sind mit einer erhöhten Empfindlichkeit auf Platinderivate und Poly-ADP-Ribose-Polymerase(PARP)-Hemmern assoziiert.


                            Die Familie der PARP ist an der Reparatur von Einzelstrangbrüchen der DNA beteiligt. Die zelluläre DNA ist ständig schädigenden Einflüssen ausgesetzt, deren Auswirkungen durch Reparaturenzyme wieder beseitigt werden können. An der homologen Rekombination sind u.a. auch Tumorsuppressorproteine wie BRCA1 und BRCA2 beteiligt. Die verschiedenen Reparaturmechanismen können sich gegenseitig ersetzen, fällt ein Mechanismus aus, können DNA-Schäden normalerweise durch andere Mechanismen wieder repariert werden. Wird jedoch PARP in Zellen mit mutierten BRCA1- oder -2-Genen gehemmt, gibt es für die Zelle keinen Ausweg mehr, sie stirbt ab.

                            Unsere Studie bedeutet einen signifikanten Fortschritt in der Therapie des Prostatakarzinoms. Prof. Dr. Johann de Bono

                            TOPARP-A: Olaparib beim Prostatakarzinom
                            Der PARP-Inhibitor Olaparib, der seit Dezember 2014 in der EU für die Erhaltungstherapie bei Frauen mit Ovarialkarzinom mit BRCA1- oder -2-Mutation zugelassen ist, hatte in ersten Studien bei Männern mit metastasiertem, hormonresistentem Prostatakarzinom und BRCA2-Mutationen eine anhaltende Antitumorwirkung gezeigt. Daher untersuchten nun de Bono und seine Kollegen in der einarmigen Phase-2-Studie TOPARP-A (Trial of PARP-Inhibitor in Prostate Cancer) die Wirksamkeit von Olaparib (400 mg 2-mal täglich) bei 50 Patienten mit metastasiertem hormonresistentem Prostatakarzinom, deren Erkrankung nach einer oder 2 Chemotherapie-Regimen fortgeschritten war.
                            Die Patienten nahmen den PARP-Inhibitor bis zur radiologisch nachgewiesenen Progression, bis zur eindeutigen klinischen Progression, bis zum Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen oder bis zum Widerruf des Einverständnisses.
                            Von den 49 auswertbaren Patienten standen Gewebeproben zur DNA-Sequenzierung zur Verfügung. In den DNA-Reparaturgenen von 16 Patienten (33%) konnten schädliche Mutationen nachgewiesen werden.


                            Primärer Endpunkt der Studie war die Ansprechrate, die anhand der RECIST-Kriterien, der Senkung des Prostata-spezifischen Antigen-Spiegels um mindestens 50% oder als Abfall der zirkulierenden Tumorzellen von ≥ 5/7,5 ml Blut auf ≤ 5/7,5 ml Blut definiert war.
                            16 der 49 auswertbaren Patienten (33%) sprachen auf die Olaparib-Behandlung an. Sie waren im Median 40 Wochen behandelt worden. In adjustierten und nichtadjustierten Analysen sprachen von den 16 Patienten mit Störungen in der DNA-Reparatur 14 (88%) auf den PARP-Inhibitor an. Ddie Ansprechrate war damit in der Biomarker-positiven Gruppe signifikant höher als bei den 33 Biomarker-negativen Patienten mit 6%. Das radiologische progressionsfreie Überleben war mit 9,8 versus 2,7 Monaten signifikant länger als in der Biomarker-negativen Gruppe.

                            Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass eine Untergruppe von metastasierten Prostatakarzinomen für die Behandlung molekular stratifiziert werden kann. Prof. Dr. Johann de Bono und Kollegen

                            Wenngleich die Biomarker-positiven Patienten mit Olaparib länger lebten als die Biomarker-negativen Patienten, erlauben die Ergebnisse jedoch nicht die Schlussfolgerung, dass Olaparib bei diesen Patienten das Überleben verlängert.
                            Häufigste Grad-3/4-Nebenwirkungen waren Anämie (20%), Fatigue (12%), Leukopenie (6%) und Thrombozytopenie und Neutropenie (jeweils 4%).


                            DNA-Sequenzierung verbessert gezielte Behandlung
                            „Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass eine Untergruppe von metastasierten Prostatakarzinomen für die Behandlung molekular stratifiziert werden kann. Diese Untergruppe ist durch Defekte in der DNA-Reparatur charakterisiert und macht etwa 25 bis 30 Prozent aller sporadischen, hormonresistenten Prostatakarzinome aus“, so die Schlussfolgerung der Autoren.
                            Sie sind der Ansicht, dass die DNA-Sequenzierung von Tumorbiopsien das Verständnis zum Therapieansprechen verbessern kann. „Weitere Studien sind erforderlich, um festzustellen, ob DNA-Reparaturdefekte bei unbehandelten Patienten mit hormonresistentem Prostatakarzinom ähnlich häufig sind wie bei vorbehandelten Patienten.“

                            REFERENZEN:
                            1. Mateo J, et al. NEJM 2015;373:1697-1708
                            MEHR





                            Gruss
                            Hans-J.
                            Mein PK Verlauf unter: http://www.myprostate.eu/?req=user&id=96

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                              #44


                              Molekularbiologische Aspekte des Prostatakarzinoms



                              Seit 1928 ist aus den Arbeiten von Bauer bekannt, dass Krebs eine Erkrankung auf der
                              Grundlage von Mutationen somatischer und germinaler Zellen ist (Bauer KH, 1963).
                              Normales gesundes Gewebe unterliegt einem Gleichgewicht zwischen Zelltod (Apoptose) und
                              Zellteilung.
                              Dagegen weisen maligne transformierte Gewebe Veränderungen auf, die ihnen


                              ein autonomes Wachstum ermöglichen. Wichtige Merkmale maligner Zellen sind Verluste der
                              Kontakthemmung zwischen Zellen, eine reduzierte Apoptose, erhöhte Proliferationsraten
                              aufgrund entkoppelter Zellzykluskontrolle, Dissemination in die gesunde Umgebung,
                              Neigung zur Invasion und Metastasierung und Entzug aus der immunologischen Abwehr.

                              Die Mehrschrittkarzinogenese ist ein Zusammenspiel von verschiedenen Faktoren. Unter anderem


                              sind initiierende und promovierende Mutationen beteiligt (Weinberg, 1989).
                              Die schrittweise Akkumulation genetischer Veränderungen in Onkogenen,
                              Tumorsuppressorgenen und Reparaturgenen der DNA führt schließlich zur Karzinogenese
                              und Tumorprogression. Genotypische Veränderungen treten vor phänotypischen
                              Veränderungen auf. Im Gegensatz zu zytologischen oder histologischen Verfahren sind
                              molekulargenetische Untersuchungen in der Lage, diese Veränderungen zu erfassen.

                              Genetik des Prostatakarzinoms

                              Obwohl das Prostatakarzinom zu den häufigsten Tumoren gehört, sind aufgrund der
                              Heterogenität des Tumors die molekulargenetischen Mechanismen, die zur Entstehung des
                              Prostatakarzinoms führen, weitgehend unerforscht. Dennoch ist ein Mehrschritt-Modell der
                              Krebsentstehung für das Prostatakarzinom wahrscheinlich (Bott et al., 2005). Die Entstehung
                              einer Tumorzelle geschieht nicht nach dem Alles oder Nichts Prinzip, sondern ist eine
                              Anhäufung von multiplen genetischen Veränderungen. Diese führen zu unkontrolliertem
                              Wachstum, Blockierung der Differenzierung, Störung des normalen programmierten
                              Zelltodes (Apoptose) und letztendlich zur Tumorzellinvasion und Disseminierung. Die
                              Transformation der Zellen erfolgt dabei durch die Aktivierung von Onkogenen (meist durch
                              Mutation oder Genamplifikation), gepaart mit Verlust oder Inaktivierung von
                              Tumorsuppressor-Genen.


                              Mutationen kennzeichnen Gene, die signifikant dazu beitragen, dass eine Zelle entartet.
                              Inaktivierende (loss-of-function) Mutationen definieren Tumor-Supressor-Gene, dem
                              gegenüber charakterisieren aktivierende (gain-of-function) Mutationen Onkogene. Mutationen
                              in Onkogenen und Tumorsuppressorgenen des Prostatakarzinoms konnten zwar nachgewiesen
                              werden, jedoch nicht die entscheidenden Gene, welche die zentralen regulatorischen
                              Signalwege in der Prostata kontrollieren.

                              Genetische Veränderungen, die beim Prostatakarzinom beobachtet werden, sind hauptsächlich
                              Verluste von chromosomalen Regionen wie z.B. des kurzen Armes des Chromosom 8, des
                              langen Armes des Chromosom 16 und des Chromosom 17p, wobei Verluste etwa fünfmal
                              häufiger beschrieben sind als Zugewinne (Isaacs et al., 1994). Während Verluste von
                              genetischem Material in früheren Stadien des Prostatakarzinoms vorherrschen (Dong, 2001),
                              werden Zugewinne vorwiegend in fortgeschrittenen Stadien des Prostatakarzinoms gefunden

                              (Nupponen & Visakorpi, 1999). Die häufigsten chromosomalen Veränderungen finden sich

                              in abnehmender Reihenfolge auf Chromosom 8 (Nupponen & Visakorpi, 2000), 13 (Hyytinen
                              et al., 1999), 7 (Alers et al., 2000), 10 (Leube et al., 2002).



                              Zytogenetische Daten aus Chromosomenanalysen und CGH -Untersuchungen berichteten von
                              einem Zugewinn von 7q. Auch eine Zunahme von genetischem Material in Form ganzer
                              Chromosomen oder Chromosomenabschnitte (7, 8q) und Amplifikation z.B. des
                              Androgenrezeptorgens wurden in Prostatakarzinomen nachgewiesen (Haapala et al., 2007;
                              Roylance et al., 1997; Visakorpi et al., 1995a). Diese Befunde unterstreichen die komplexen
                              genetischen Mechanismen, die bei der Entstehung und Progression von Prostatakarzinomen,
                              ähnlich den bei anderen Karzinomen, bedeutsam sind. Häufige DNA-Sequenz-
                              Amplifikationen von Chromosom 7, 8q und 11q deuten möglicherweise auf die Lokalisation
                              von Onkogenen hin. El Gedaily et al. fanden zusätzliche Amplifikationen in den
                              Chromosomen 1, 10 und 17 (El Gedaily et al., 2001).

                              In frühen Tumoren wurden vor allem Verluste der Chromosomenarme 6q, 13q und 8p gefunden, die mit der Entstehung des


                              Prostatakarzinoms assoziiert werden (Alers et al., 2001; He et al., 1997; Macoska et al.,

                              In fortgeschrittenen und metastasierten Tumoren konnten vorwiegend Zugewinne auf
                              den Chromosomen 1q, 7q, 8q und Xq nachgewiesen werden (Alers et al., 2001; van Dekken
                              et al., 2003).

                              Rolle des Zugewinns auf Chromosom 8q
                              Ein Zugewinn auf 8q stellt sich in unserer Arbeit als Hinweis auf eine sehr schlechte
                              Prognose dar, da diese chromosomale Veränderung in der Gruppe der hormonablatierten
                              Patienten wesentlich häufiger bei Patienten mit einem progredienten Verlauf vorkommt. Um
                              diese Hypothese zu unterstützen, wurden in der Gruppe der prostatektomierten Patienten die
                              Falle, die im Verlauf nicht nur einen PSA-Anstieg als Zeichen für einen Progress zeigten,
                              sondern insbesondere die Falle, die im Verlauf Metastasen entwickelten, betrachtet. Dabei
                              fielen 3 der 4 metastasierten Fallen mit einem Zugewinn auf 8q auf. Auch bestätigte sich der
                              Verdacht, dass Patienten mit schlechteren prognostischen Ausgangswerten wie z.B. einem
                              PSA-Wert über 100 ng/ml häufiger Zugewinne auf 8q aufweisen. So konnte bei beiden

                              Patienten der RPX-Gruppe mit PSA-Werten über 100 ng/ml ein Zugewinn von 8q festgestellt
                              werden und wie zu erwarten, kam es im weiteren Verlauf zur Metastasierung dieser beiden
                              Patienten.



                              Schon 2000 lief ein Zugewinn auf Chromosom 8q in Verbindung mit einer raschen
                              Progredienz ein Onkogen auf 8q im Bereich 8q21 vermuten (Kim et al., 2000). 2001 wurde
                              eine Arbeit publiziert, die CGH-Profile von lokal begrenzten Prostatakarzinomen mit denen
                              fortgeschrittener Tumoren verglich und als Aggressivitätsmarker angesehene Veränderungen,
                              wie Zugewinne auf dem Chromosom 7 und 8, sowohl in fortgeschrittenen als auch in frühen
                              Karzinomen erfasste (Alers et al., 2001). Ähnlich sind die eigenen Daten dieser Arbeit zu
                              interpretieren. Speziell bei Patienten mit einer schnelleren Tumorausdehnung und
                              Metastasierung ist häufiger ein Zugewinn auf 8q nachzuweisen. Spätere Arbeiten der
                              Literatur bestätigten die Assoziation des Nachweises eines Zugewinns auf 8q mit einem
                              rascheren progredienten Verlauf und schlechteren Überlebenschancen. Diese Tatsache lässt
                              auf dem Chromosom 8q spezielle Progressionsmarker vermuten (van Duin et al., 2005). Diese
                              Hypothese gab wiederum nicht nur uns den Anlass durch den Nachweis eines Zugewinnes auf
                              8q zusätzliche Informationen für die individuelle Prognosevorhersage noch vor
                              therapeutischen Entscheidungen zu gewinnen. 2006 konnte Ribeiro zeigen, dass nach
                              erfolgter Prostatastanzbiopsie zusätzliche prognostische Informationen durch eine CGH und
                              Nachweis eines Zugewinnes auf 8q gewonnen werden können (Ribeiro et al., 2006).



                              Auch in unserer Arbeit lässt sich hinsichtlich des Nachweises eines Zugewinnes auf
                              Chromosom 8q schlussfolgern, dass diese Information ein Hinweis für eine schlechte
                              Prognose ist.
                              In der RPX-Gruppe hatten insgesamt 12 von 25 Patienten ein Zugewinn auf 8q. Bei 8
                              Patienten mit einem Zugewinn auf 8q konnte im Verlauf ein Progress des Prostatakarzinoms
                              festgestellt werden, das entspricht 80% der Patienten mit Progress. Bei 3 Patienten war dies
                              nicht nur mit einem PSA-Anstieg, sondern mit einer Metastasierung verbunden, das entspricht
                              25% der Patienten mit einem Zugewinn auf 8q insgesamt.



                              In der hormontherapierten Gruppe konnte bei 9 von 28 Patienten einen Zugewinn auf 8q
                              detektiert werden. 70% der progredienten Patienten hatten einen Zugewinn auf 8q und bei
                              13% der Patienten ohne Progress konnte ebenfalls ein Zugewinn auf 8q nachgewiesen
                              werden. 4 der 5 metastasierten Falle zeigten einen Zugewinn auf 8q.

                              Rolle des Verlustes auf Chromosom 8p Unter Berücksichtigung der Ergebnisse dieser Arbeit und der Daten einzelner Publikationen
                              der letzten Jahre stellte sich eine weitere wichtige Frage hinsichtlich des Verlustes auf
                              Chromosom 8p. Inwieweit ist der Verlust auf Chromosom 8p ein Indikator für eine zu
                              erwartende schlechte Prognose beim Prostatakarzinom?



                              Jenkins untersuchte 1998 Prostatakarzinome im Stadium T3 und kam zu der Erkenntnis, dass
                              Patienten mit Aberrationen auf 7q und 8p eine deutlich schlechtere Prognose haben als andere
                              Prostatakarzinompatienten (Jenkins et al., 1998). In einer Pilotstudie untersuchte 2006 eine
                              Arbeitsgruppe die Korrelation zwischen dem Verlust auf Chromosom 8p und der Prognose
                              beim Prostatakarzinom und filterte speziell Patientenfälle, die innerhalb von 5 Jahren
                              verstorben waren, heraus (Dvorackova & Uvirova, 2006). In einer kombinierter Studie kamen
                              Sun et al. zu dem Ergebnis, dass sowohl in fortgeschrittenen Tumoren als auch in lokalisierten
                              Tumoren am häufigsten ein Verlust auf Chromosom 8p zu verzeichnen ist und Zugewinne am
                              häufigsten auf 8q vorkommen (Sun et al., 2007).



                              Die eigenen Ergebnisse bezüglich des Verlustes des Chromosoms 8p unterscheiden sich in
                              den beiden untersuchten Gruppen voneinander. So fanden sich bei 12 Patienten (48%) der
                              hormontherapierten Gruppe Verluste auf Chromosom 8p. 5 der Patienten mit Verlusten auf 8p
                              entwickelten im Verlauf einen Progress, das entspricht 50% der Patienten mit Progress.



                              Patienten (47%) wiesen trotz des Verlustes auf 8p keinen Progress auf, so dass man in dieser

                              Gruppe eine niedrigen Sensitivität bezüglich des Verlustes auf Chromosom 8p und dem
                              Auftreten eines Progresses annehmen muss. Auch kann man anhand dieser Zahlen keine hohe
                              Spezifität erwarten. Bei 6 Patienten konnte kein Verlust auf Chromosom 8p nachgewiesen
                              werden, obwohl im Beobachtungszeitraum ein Rezidiv des Prostatakarzinoms aufgetreten
                              war. Ein Patient mit progredientem Verlauf hatte keine nachweisbaren Aberrationen. Damit
                              zeigt sich bei fehlendem Nachweis eines Verlustes auf Chromosom 8p für 55% der Patienten
                              mit Progress ein falsch negatives Ergebnis.



                              Hinsichtlich unserer Daten kann das alleinige Vorhandensein oder Nichtvorhandensein des
                              Verlustes auf Chromosom 8p nicht als eindeutiger therapieentscheidender prognostischer
                              Parameter gewertet werden.
                              Trotzdem scheinen Patienten mit einer wesentlich schlechteren Prognose häufiger einen
                              Verlust auf Chromosom 8p zu haben, wie sich auch in dieser Gruppe anhand der 5 Patienten
                              mit Metastasen vor Therapiebeginn darstellen lässt. So konnte bei 4 von den 5 metastasierten
                              Patienten ein Verlust auf Chromosom 8p festgestellt werden.

                              Rolle der kombinierten Veränderung von Chromosom 8q und 8p
                              Bei der Betrachtung der Aberrationen einzelner Chromosomen kann eine Korrelation
                              zwischen dem Auftreten der Chromosomenveränderungen und der Progress Häufigkeit
                              formuliert werden. Um ein genetisches Muster des Prostatakarzinoms formulieren zu können,
                              wollten wir noch weitere Zusammenhänge zwischen dem Auftreten eines Progresses und dem
                              gleichzeitigen Verlust auf Chromosom 8p und Zugewinn auf 8q prüfen. In der aktuellen
                              Literatur werden weitere Vermutungen geäußert, die Veränderungen des Chromosoms 8
                              betreffen. So stellte 1999 die Arbeitsgruppe um Virgin fest, dass der Zugewinn auf 8q mit
                              dem Verlust auf 8p assoziiert ist (Virgin et al., 1999). 2002 berichtete Tsuchiya über die

                              klinische Bedeutung des Chromosoms 8 und stellte dar, dass nicht nur ein Verlust auf 8p mit
                              einer schlechten Prognose beim Prostatakarzinom einhergeht, sondern dass es zu einer
                              weiteren Prognoseverschlechterung kommt, wenn zusätzlich dieser 8p-Verlust mit einem
                              Zugewinn auf 8q kombiniert ist (Tsuchiya et al., 2002).

                              Eindeutigere Ergebnisse werden in der hormonablatierten Gruppe erzielt. Hier ist ein
                              kontinuierlicher Anstieg der prozentualen Häufigkeiten der genetischen Veränderung
                              spezieller Chromosomen mit zunehmenden PSA-Werten zu erkennen. Ebenso nimmt die
                              Anzahl der Aberrationen je Tumor mit steigendem PSA-Wert zu. Bei PSA-Werten größer 100
                              ng/ml kann zu 83% sowohl ein Zugewinn auf 8q als auch ein Verlust auf 8p detektiert
                              werden. In dieser Gruppe kann bei PSA-Werten unter 20 ng/ml kein Zugewinn auf
                              Chromosom 8q nachgewiesen werden.

                              Wie schon erwähnt, weisen die Ergebnisse in dieser Gruppe ebenfalls auf einen

                              Zusammenhang zwischen dem Zugewinn auf Chromosom 8q und dem Verlust auf 8p hin.
                              Besonders die hormontherapierte Gruppe sticht mit nachvollziehbaren Zusammenhängen
                              zwischen 8q-Zugewinnen und 8p-Verlusten und der Hohe des PSA-Wertes heraus. Auffällig
                              ist in dieser Gruppe nicht nur eine zunehmende Häufigkeit bei steigenden PSA-Werten
                              generell, sondern vor allem ein fehlender Nachweis eines Zugewinnes auf Chromosom 8q bei
                              PSA-Werten unter 20 ng/ml. 11 Patienten fallen in diesen Bereich. Nur 3 Patienten mit PSA-
                              Werten unter 20 ng/ml hatten einen progredienten Verlauf und demzufolge keinen Zugewinn
                              auf 8q. Trotz 27% aufgetretener Rezidive ohne 8q-Zugewinn, kann auch unter Betrachtung
                              des individuellen PSA-Wertes und dem Auftreten von Rezidiven der Zugewinn auf
                              Chromosom 8q in unserer Arbeit als Aggressivitätsmarker des Prostatakarzinoms bezeichnet
                              werden.

                              Ein Zugewinn auf Chromosom 8q ist ein Progressionsmarker, wie auch in unserer Arbeit
                              deutlich gezeigt werden konnte.

                              Auszüge unter anderem aus:
                              http://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DerivateServlet/Derivate-11310/Dissertation%20Max%20Hornstein.pdf

                              Gruss
                              Hans-J.
                              Mein PK Verlauf unter: http://www.myprostate.eu/?req=user&id=96

                              Kommentar


                                #45
                                Magnetische Hyperthermie gegen Krebszellen UND Tumorstammzellen möglich?

                                Endlich kommen die Europäischen Forschungspools weiter in der Forschung.
                                Eindeutig gehen aber neuere Verfahrensweisen klar zu selektiven Behandlungen bei den Tumoren. Ob nun durch Trojaner, Farbstoffe, Radiopharmakone wie z.B. Neodym u.a. Der Trend zu selektiver Behandlung - mit entsprechendem geringen NW Potential - ist unverkennbar.


                                Die Nanopartikel von MULTIFUN zeichnen sich vor allem dadurch aus, dass sie zu Krebsstammzellen dirigiert werden können, die mit Medikamentenresistenzen und Rezidiven assoziiert sind.

                                Lest selber weiter:
                                http://cordis.europa.eu/result/rcn/92514_de.html


                                Hoffnung durch Elektroporation
                                Neues Verfahren zerstört Tumorzellen: Wie Strom den Krebs töten soll

                                Irreversible Elektroporation (IRE) nennt sich die Methode, die mit sehr kurzen, sehr starken elektrischen Impulsen die Membran von Tumorzellen durchlöchert. Diese verlieren dadurch ihre Stabilität, begeben sich in den freiwilligen Zelltod (Apoptose) und werden – wie jede abgestorbene Zelle – vom Körper entsorgt. Der Krebs löst sich in Nichts auf. Und das Beste an IRE: Andere Gewebestrukturen, etwa Nerven, Blutgefäße und angrenzendes, gesundes Gewebe bleiben unberührt von den Stromstößen. Das bedeutet weniger Nebenwirkungen. Die Patienten erholen sich schneller.
                                Weiteres im nachfolgenden Link

                                http://www.focus.de/gesundheit/ratge...d_1117945.html


                                Die Radiofrequenzablatio

                                Wo früher traumatisch operiert werden musste, kann heute von außen mit einer Nadel eine Metastase oder ein Tumor bildgesteuert punktiert werden. Anschließend gibt man Laser- oder Radiofrequenz auf die Nadel und verkocht so den Tumor. Diese Verfahren haben den Vorteil, dass durch die Zerstörung des Tumors, Tumormaterial aus dem zerstörten Tumorgewebe an das Immunsystem gegeben wird. Diese Information reicht dem Immunsystem aus, um passende monoklonale Antikörper gegen die Tumorzelloberfläche zu bilden und eine neue Ära der Tumorabwehr einzuleiten. Meist ist die Wende zur erfolgreichen Therapie damit geschafft.

                                Weiteres im nachfolgen Link, welcher noch viele Erläuterungen hat.

                                http://www.medizin-welt.info/aktuell...egen-Krebs/139

                                Gruss
                                Hans-J.


                                Mein PK Verlauf unter: http://www.myprostate.eu/?req=user&id=96

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