Seite 3 von 18 ErsteErste 1234513 ... LetzteLetzte
Ergebnis 21 bis 30 von 171

Thema: Neues aus DNA, Genom und Forschungspools beim Prostatakarzinom

  1. #21
    Registriert seit
    10.02.2013
    Ort
    Südbaden, Efringen-Kirchen; Kreis Lörrach.
    Beiträge
    720
    Passend zu "p53 = Wächter Guardian des Genoms", von Harald_1933" und überhaupt, hierzu ein Auszug aus der Krebszeitung vom DKFZ-Heidelberg, Ausgabe 10. Mai 2012, Seite 10, letzter Artikel. (welche ich desöfteren lese.)

    http://www.krebszeitung.de/tag/krebs/page/10/

    In gesunden Zellen hat p53 die Aufgabe, nach Erbgutschädigung die Zellteilung aufzuhalten, so dass die Zelle Zeit gewinnt, DNA-Defekte zu reparieren. Sind die Schäden irreparabel, so sorgt p53 dafür, dass der Zelttod (Apoptose) eingeleitet wird, damit die geschädigte Zelle nicht bösartig entarten kann. Menschen, denen es aufgrund ererbter Gendefekte an intaktem p53 mangelt, erkranken oft im Laufe ihres Lebens an mehreren verschiedenen Krebsarten.

    Bei einer Untersuchung von unterdessen insgesamt 200 Medulloblastomen fanden wir bei allen Patienten mit einem ererbten p53-Defekt das als „Chromothripsis” bezeichnete Chromosomen-Chaos in den Krebszellen. Dieses Schadensbild unterscheidet sich von bisher bekannten Erbgutdefekten in Tumorzellen von Medulloblastomen. Dagegen weist keine Tumorprobe mit intaktem p53-Gen das Schadensmuster auf – der Zusammenhang ist hoch signifikant.
    Eine derartige Häufung von Chromothripsis bei einer einzelnen Krebsart war bislang nicht bekannt, ebenso wenig ein Zusammenhang zwischen Chromothripsis und einem bestimmten Gendefekt. Wir werden daher in Zukunft bei allen Patienten mit SHH-Medulloblastomen nach erblichen p53-Mutationen suchen. Liegt eine solche Mutation vor, so haben die Betroffenen, möglicherweise auch deren Angehörige, ein besonders hohes Krebsrisiko – ohne davon zu wissen. Entdecken wir einen erblichen p53-Defekt, so können wir engmaschige Früherkennungsuntersuchungen empfehlen, um mögliche Tumoren rechtzeitig in einem besser behandelbaren Stadium zu entdecken. Liegt eine erbliche p53-Mutation vor, so ist außerdem besondere Vorsicht bei der Wahl der Behandlungsmethoden geboten, denn Strahlentherapie und auch einige Zytostatika wirken, indem sie das Erbgut schädigen. Bei Menschen mit ererbtem p53-Defekt ist die DNA-Reparatur jedoch in allen Körperzellen beeinträchtigt, so dass therapiebedingte DNA-Schädigungen leicht zu weiteren Zeltentartungen führen könnten.

    Eine Serumsbestimmung des Markers anti-p53 erpfahl mir schon 2010 Prof. Vogl, Radiologie, Uniklinik Ffm., speziell für "AS´ler." Selbst hier im Forum wurde schon 2007 darüber diskutiert, im Kontext zu Prof. H. Bonkhoff,
    "Neue Entwicklungen in der pathologischn Forschung" 2005, bzgl. der Androgenresistenz.

    http://forum.prostatakrebs-bps.de/ar...hp/t-2073.html

    Gruß Helmut
    An alle PCa-Erstdiagnostizierten und deren Angehörige, sowie andere Interessenten.
    Bitte die 3 unten angeführen Links zur Kenntnis zu nehmen. Basisinfo zum PCa (Prostatakarzinom) OBERWICHICHTIG !


    http://www.prostatakrebs-bps.de/imag...erdam_2014.pdf
    http://www.prostatakrebs-bps.de/medi...frueherkennung
    http://www.prostatakrebse.de/informa...ster%20Rat.pdf

  2. #22
    Registriert seit
    12.03.2008
    Ort
    bei Köln/Bonn und rund ums Mittelmeer
    Beiträge
    1.351
    Lieber Helmut,

    schön, dass du dich mit diesem Thema so auseinandersetzt. Der Weg ist gut, wenn auch die Formulierung sehr, sehr vorsichtig ist.

    Liegt eine erbliche p53-Mutation vor, so ist außerdem besondere Vorsicht bei der Wahl der Behandlungsmethoden geboten, denn Strahlentherapie und auch einige Zytostatika wirken, indem sie das Erbgut schädigen. Bei Menschen mit ererbtem p53-Defekt ist die DNA-Reparatur jedoch in allen Körperzellen beeinträchtigt, so dass therapiebedingte DNA-Schädigungen leicht zu weiteren Zeltentartungen führen könnten.
    Zeigt die Wissenschaft ab 2012 denn auf, wie die Mutation evtl. rückgeführt werden kann?
    Proteine und Telomere die DNA Triggern, die Verkürzung der Basenpaarenden entgegenwirken?
    Hier habe ich mehr die DNA Ploidie im Blick als das Aufhalten des Alterns.

    Wie korreliert letzteres mit Aneuploidie?
    Wenn die Chromosomenenden sich sowohl verkürzen und verheddern und dies - nach dem derzeitigen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse - zur Aneuplodie beim PCa führt, wäre doch Lebenszeit zu gewinnen, wenn es gelänge, hier einzugreifen.

    @Harald, danke dass du noch einmal P53 herausgehoben hast.

    @Andi, hochinteressanter Ansatz, weltweit im Gespräch.
    Implantiert man entsprechende Zellkulturen mit TMPRSS2-ERG Fusion (LNCaP-luc-M6) so bilden sich innerhalb von einigen Wochen z.B. Lungenmetastasen bei den Mäusen. Dies kann durch Einsatz von YK-4-279 unterbunden werden, ja es kommt sogar zu einer Rückbildung des Tumors. Anders bei TMPRSS2-ERG negativen Zellen (PC-3M-luc-C6). Hier hat YK-4-279 keinen Einfluss auf den Krankheitsprozess.
    Jedoch muß auch festgestellt werden, dass die Vergleichbarkeit von Mausstudien immer mehr sich von menschlichen Studien entfernen.

    Zum Querlesen:
    http://www.mpg.de/6331771/prostatakr...IB_BM-IFB_BM-M
    Genome-wide DNA methylation events in TMPRSS2:ERG fusion negative prostate cancers implicate an EZH2 dependent mechanism with miRNA-26a hypermethylation


    Gruss
    Hans-J.

  3. #23
    Registriert seit
    13.11.2010
    Ort
    Hessen
    Beiträge
    1.874

    p53 suppresses cancer through transcriptional activation

    Zitat Zitat von Hans-J. Beitrag anzeigen
    Zeigt die Wissenschaft ab 2012 denn auf, wie die Mutation evtl. rückgeführt werden kann?
    Ganz klar: NEIN! Fixierte Mutationen von P53 sind nicht mehr rückführbar, sonst wären sie ja nicht "fixiert"!

    Auch ist P53 kein direkter Tumorsuppressor, sondern eher der Manager sehr unterschiedlicher Vorgehensweisen bei der Unterdrückung der Tumorentstehung. Sind diese gestört, kann sich Krebs eher entwickeln. Wir könnten aber bei Bedarf versuchen in diese Signalwege einzugreifen, was auch schon schwierig genug ist:



    p53 suppresses cancer through transcriptional activation, by regulating diverse biological processes through transactivation of target genes.

    Quelle: Bieging, Mello & Attardi: Unravelling mechanisms of p53‑mediated tumour suppression; NRC MAY-2014-P359..

  4. #24
    Registriert seit
    12.03.2008
    Ort
    bei Köln/Bonn und rund ums Mittelmeer
    Beiträge
    1.351
    Zitat Zitat von LowRoad Beitrag anzeigen
    Ganz klar: NEIN! Fixierte Mutationen von P53 sind nicht mehr rückführbar, sonst wären sie ja nicht "fixiert"!
    p53 suppresses cancer through transcriptional activation, by regulating diverse biological processes through transactivation of target genes.
    Dein deutliches Nein hast du auf fixierte Mutationen beschränkt - also auf die strukturellen Mutation - und die weitere Entartung durch Kontakt außen vorgelassen.
    Grundsätzlich sehe ich hierin zwar einen tiefen Diskussionshintergrund, aber welcher Betroffener geht diesen noch mit.
    Ich finde, wenn wir hier diskutieren wollen, sollten wir dieses beschränken auf die einfache Beschreibung der Mutationen, die wir beeinflussen können.
    Wir können nicht "Lost of function" durch alle Domänen konjugieren/deklinieren.

    P 53 als direktes Schutzprotein gegen endogene DNA Schäden ist besonders hervor zu heben.

    Wächterproteine überprüfen die Erbsubstanz zwischen den verschiedenen Phasen des Zellzyklus.

    Sie können also die Verdopplung der DNA (in der G1-Phase) blockieren, den Zyklus sozusagen bremsen, oder aber die Teilung einleiten und den Zyklus damit vorantreiben. Das am besten untersuchte Wächterprotein ist das sogenannte P53. Jedoch kommen auch dem BCL 2 und noch einige neuere Proteine wichtige Bedeutung zu.

    P53 leitet, je nach "Gesundheitszustand" der Erbsubstanz, verschiedene Maßnahmen ein:

    Es sorgt dafür, dass die DNA repariert wird, oder es leitet im schlimmsten Fall den programmierten Selbstmord (Apoptose) ein. Wenn die Erbinformation für dieses Protein beschädigt ist, dann kann es seine Kontrollfunktion nicht mehr oder nur ungenügend ausüben - und dann kommt es zu einem unkontrollierten Wachstum der Zelle. Wenn Zellen sich aufgrund einer oder mehrerer solcher Mutationen unkontrolliert vermehren, also häufiger teilen, nennt man sie "entartet".

    Das "entartete" Wachstum äußert sich in einer unregelmäßigen Chromosomenverteilung, so dass Tumorzellen u. U. einen Chromosomensatz von beispielsweise 3c, 7c oder 10c beinhalten.

    Das Tumorsupressor-Protein p53 und DNA-Reparatur

    P53 wird auch als „Wächter des Genoms“ bezeichnet und spielt eine kritische Rolle in der Erhaltung der Integrität des Genoms. Besonders deutlich macht das die Tatsache, dass in >50% der menschlichen Tumore ein verändertes p53 vorliegt (Crawford, 1983, Harris 1993, Levine 1997). Das p53-Protein agiert primär als Transkriptionsfaktor und kann verschiedene zelluläre Prozesse durch Aktivierung oder Repression der Transkription vieler Gene vermitteln, deren Produkte in Zellzyklusregulation, DNA-Reparatur und programmierten Zelltod involviert sind (El- Deiry, 1998, Zhao et al. 2000, Vogelstein et al. 2000). Die Aktivierung von p53 kann unter anderem auf folgenden gut untersuchten Wegen erfolgen: usw. usw. ............ unten im Link
    --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

    Auch ich nehme mich da gerne zurück, letztlich habe ich meine Erfahrungen ja auch gemacht.
    Es dürfte reichen, wenn wir Links zum Thema haben, diese auf die relevanten Teile reduzieren und einstellen, weiterlesen mit ....... zu versehen. Dann kann jeder entscheiden, ob er will oder nicht.

    Ob die Verkürzung von @Helmut reicht, glaube ich eher nicht, irgendwo dazwischen jedoch könnte es sein, natürlich auf dem Stand von heute.
    Eine vereinfachte Zusammenfassung kann jedoch durchaus hilfreich sein zum Verständnis.

    Sehr gut lesbar und zu verstehen dieser Link, auch die Grafik erläutert die wichtigsten Funktionen und Wirkungsweisen.

    http://www.biospektrum.de/blatt/d_bs_pdf&_id=934308

    @Andi, lass uns die Hintergrundinformationen beschränken. Letztlich habe ich mit Aufgabe meines Berufes meine Dipl's an den Nagel gehangen und werde keine mehr Schreiben.
    Jedoch meinen Kopf habe ich mitgenommen und übe noch am selektivem Vorgehen.

    Gruss
    Hans-J.

  5. #25
    Harald_1933 Gast
    Moin Hans-Jürgen,

    es ist gut, dass Du Deinen Kopf nicht nur zum weiteren Recherchieren mitgenommen hast. - Hier - wird mit relativ klaren Formulierungen zu p53 Stellung bezogen.

    „Ob Du eilst oder langsam gehst, der Weg vor Dir bleibt derselbe.“
    (Aus China)

    Gruß Harald

  6. #26
    Registriert seit
    12.03.2008
    Ort
    bei Köln/Bonn und rund ums Mittelmeer
    Beiträge
    1.351
    Hallo Interessierte,


    ich versuche durch nachfolgende Informationen einen Brückenschlag zu Zusammenhängen.
    Bei jeder Zellteilungdurchläuft die Zelle eine geordnete Abfolge von verschiedenen Phasen, die alsZellzyklus bezeichnet wird.

    In der Mitosephase (M-Phase) teilen sich die Zellen. Die neu entstandenen Zellen können entweder in einen Ruhezustand (G0-Phase) eintreten, in dem sie sich nicht auf eine neue Zellteilungvorbereiten.

    Alternativ treten sie in die G1-Phase ein, in der ihre Zellbestandteile vervielfältigt werden, damit sie später in ausreichender Zahl für die beiden Tochterzellen zur Verfügung stehen. Die Entscheidung für G0 oderG1 wird durch Wachstumsfaktoren beeinflusst. Nach der G1-Phase folgt die S-Phase, in der sich das Erbmaterial verdoppelt.

    Die G2-Phase bereitet die nächste Mitose vor.

    Der Übergang von einer Phase in die nächste unterliegt strengen Qualitätskontrollen. »Checkpoints« stellen sicher, dass Zellen nur in die nächste Phase eintreten, wenn die vorhergehende Phase korrekt abgeschlossenist.

    Nach Überschreiten einer bestimmten Schwelle am Ende der G1-Phase (RestrictionPoint) reagieren Zellen nicht mehr auf externe Wachstumsfaktoren oderwachstumsinhibierende Signale.

    Als Grenzposten fungiert das Retinoblastom-Protein (pRb). Aktives pRb hemmt den TranskriptionsfaktorE2F, der das Ablesen von Genen ermöglicht, die für die S-Phase nötig sind. BeimÜbertritt in die S-Phase bewirken Veränderungen im pRb die Freigabe von E2F.

    Der Zellzyklus kann weitergehen.
    Mutationen im Rb-Gen, die zum Funktionsverlust von pRb führen, lassen den Zellzyklus unkontrolliert ablaufenund sind Ursache für das Retinoblastom, einen bösartigen Tumor der Netzhaut.

    ( Achtung Malte ) Retinsäure


    Menschen haben als diploide Organismen zwei Kopien des Rb-Gens. Solange eine dieser beiden Kopien funktionsfähiges pRb-Proteinproduziert, bricht die Krankheit nicht aus. Nur wenn beide Rb-Gene mutiert sind, kann die Zelle den Zellzyklus an dieser Stelle nicht stoppen. Das Rb-Gen wirkt somit als Tumorsuppressor-Gen
    Tumorsuppressor-Gene und Tumorsuppressoren

    Tumorsuppressoren sind Proteine, die unter anderem den Zellzyklus kontrollieren oder den programmierten Zelltod (Apoptose) auslösen.
    Mutationen in den Genen der Tumorsuppressoren bewirken einen Kontrollverlust beim Zellzyklus oder stören die Elimination geschädigter Zellen durch Apoptose.
    Durch die Vermehrung von vorgeschädigten Zellen werden die Schäden an die Tochterzellen weitergegeben; das Tumorrisiko steigt.
    Gene der Tumorsuppressoren verhalten sich rezessiv. Erst eine Mutation in beiden Genkopien führt zum vollständigen Funktionsverlust des Tumorsuppressors.



    In mehr als 50 Prozent derTumoren werden Mutationen im Gen für den Tumorsuppressor p53 detektiert.

    Aufgrund seiner vielfältigen Funktionen heißt p53 auch »Wächter des Genoms«oder »Masterregulator«. In gesunden Zellen stoppt p53 den Zellzyklus beiSchäden an der DNA, indem es die Freigabe von E2F durch pRb verhindert. Dadurch erhält die Zelle Zeit, die notwendigen Reparaturen an der DNA vor der Teilung durchzuführen. Bei irreparablen Schäden leitet p53 den Zelltod(Apoptose) ein.


    Für jeden Checkpoint ist eine Reihe von Proteinen notwendig. Sind solche Checkpoint-Proteine selbst von Mutationen betroffen, kann der Zellzyklus im Fall eines Problems nicht mehr angehalten werden. Die trotz Problem fortschreitende DNA-Replikation oder Mitose führt zu weiteren Mutationen oder Aneuploidien.
    Krebszellen reaktivieren Telomerase.

    Verliert eine Zelle p53, verliert sie auch diesen Schutzmechanismus. Ohne ihr molekulares Replikationszählwerk teilen sich die Zellen ungehemmt weiter und verbrauchen ihr gesamtes Telomerkapital. Viele Zellen verlieren lebenswichtige Gene, sodass sie absterben. Mit der Zeit gelingt es einigen wenigen Zellen, die Telomerase-Expression zu reaktivieren.

    Mit Hilfe der Telomerase wird der gerade vorliegende, meist katastrophale Zustand des Genoms stabilisiert, indem die gerade vorliegenden DNA-Enden mit Telomeren versehen und so als "erlaubte" Enden getarnt werden.

    Das beendet den Anarchismus des Bruch-Fusions-Brücken-Zyklus und stabilisiert einen Zellklon mit grotesk verunstaltetem Genom.

    Dieser Zellklon wird zum Ausgangspunkt des nächsten Stadiums der Tumorverbreitung.

    In 85 bis 90% dermalignen Neoplasien des Menschen ist Telomerase reaktiviert.

    Die pharmazeutische Industriearbeitet intensiv daran, Telomerasehemmer zu entwickeln. Da der Großteil der somatischen Zellen Telomerase nicht exprimiert, besteht hier die Hoffnung auf eine neue Klasse von Krebsmedikamenten mit niedrigerer Toxizität.

    Die biologische Uhr tickt

    Trotzdem leben wir nicht ewig, was nach Ansicht der Forscher auf die Tatsache zurückzuführen ist, dass die Zahl der Stammzellen mit steigendem Alter abnimmt und differenzierte Zellen ein begrenztes Teilungspotenzial haben.Manche können sich gar nicht mehr teilen, bei anderen ist spätestens nach etwa 60 Zellteilungen Schluss. Da schließlich Zellen nicht mehr ersetzt werden,beginnen Alterungsprozesse, die in den Organen zu Funktionsverlusten und letztlich zum Tod des Menschen führen..

    Eine molekulare Grundlage für diese »Lebensuhr« sind die als Telomerebezeichneten Enden der DNA.

    Bei jeder Verdopplung werden die äußeren Stücke nicht mit vervielfältigt, sodass die DNA von Zellgeneration zu Zellgeneration immer kürzer wird. Wird eine kritische Größe unterschritten, kann die DNA nicht mehr verdoppelt werden: Die Zelle kann sich nicht mehr teilen.

    Stammzellen und Keimzellen besitzen daher ein Enzym (Telomerase), das die Enden der DNA auffüllt, sodass diese Zellen sich häufiger teilen und damit ihre Funktion im Sinne des Gesamtorganismus erfüllen können.

    Viele Tumorzellen arbeiten mit dem gleichen Trick.

    wird fortgesetzt

  7. #27
    Registriert seit
    13.11.2010
    Ort
    Hessen
    Beiträge
    1.874

    Onkologie: Zwei Terabyte pro Patient

    Ein Gespräch über Big Data in der Krebsmedizin mit dem Bioinformatiker Roland Eils und dem Onkologen Christof von Kalle

    Das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen, das vom DKFZ und dem Universitätsklinikum Heidelberg eingerichtet wurde, kündigte an, von 2015 an allen Patienten, bei denen es sinnvoll erscheint, die Entzifferung des Krebsgenoms anzubieten. Wie ist das zu erreichen?
    Eils: Wir werden jedem Patienten ein Aufklärungsgespräch anbieten. Wenn wir danach Material aus dem Tumor entnehmen, wollen wir alle relevanten genetischen Daten mit der Krankengeschichte verbinden. Zunächst einmal, um die Grundlagenforschung voranzubringen, im Einzelfall aber auch, um klinische Fragen zu klären.

    Was heißt das konkret?
    von Kalle: Je nach Art der Krebserkrankung suchen wir zunächst oft nach einem Panel von 150 bis 600 Mutationen, von denen bereits bekannt ist, dass sie mit Krebs assoziiert sind und bedeutende Schaltstellen der Entartung darstellen. Dafür ist weniger Gewebe nötig als für eine komplette Sequenzierung, die bei vielen Patienten anschließend in Frage kommt.
    Eils: Wir bauen derzeit die nötige Infrastruktur dafür auf. In diesem Jahr wollen wir das Erbgut von rund 1500 Patienten komplett entziffern. Im nächsten Jahr werden es 500 bis 1000 mehr sein, bis wir in drei Jahren in Zusammenarbeit mit Kollegen in ganz Deutschland von rund 5000 Patienten das Erbgut komplett analysieren können.

    Wann ist die vollständige Erbgutanalyse derzeit sinnvoll?
    von Kalle: Zum Beispiel um das Mutationsspektrum der Krebsleiden von Kindern zu erkennen. In Deutschland werden Onkologen im Rahmen des Inform-Projektes für jedes Kind eine Komplettsequenzierung anbieten, wenn nach einer ersten Behandlung ein Rückfall auftritt. Das betrifft rund 500 bis 700 Kinder jährlich. Handlungsbedarf sehen wir außerdem bei Krebsformen, die bisher kaum auf Behandlungen ansprechen.
    Eils: Tumoren der Bauchspeicheldrüse etwa. Trotz aller Forschung gibt es keine gezielten Therapien, die Überlebensrate ist schlecht. Wir haben daher angefangen, das Erbgut von möglichst allen Patienten am Universitätsklinikum Heidelberg komplett zu sequenzieren, wenn ihnen ein solcher Tumor chirurgisch entfernt wurde.

    Es finden sich in jeder Zelle unzählige Mutationen. Wie lernt man zu unterscheiden, was die Tumoren antreibt?
    Eils: Das ist eine entscheidende Frage. Deshalb sind die frühkindlichen Tumoren sehr interessant für uns, weil sie noch kaum Kontakt zur Umwelt hatten. Diese Krebszellen zeigen also nur wenige, oft typische Veränderungen. Bei einer 70-jährigen Brustkrebspatientin hingegen ist die Situation schwieriger, in ihrem Leben sind ihr schon einige mutagene Faktoren begegnet.

    Kann Big Data bei älteren Patienten nichts ausrichten?
    von Kalle: Oh doch. Bei Lungenkrebs beispielsweise haben Mutationsmuster die Behandlung verändert. Seit drei Jahren kann man vielen Lungenkrebspatienten eine genetische Diagnostik anbieten, die bestimmte Subgruppen identifiziert und entsprechende Therapien bestimmt. Man entwickelt heute Medikamente auf der Basis der Biologie der Krebszellen, weil man erkennt, welcher Signalweg an- oder abgeschaltet ist oder welches Reparatursystem blockiert wird.

    Was kostet die Sequenzierung pro Fall in etwa?
    Eils: Wir liegen bei rund 10000 Euro pro Patient, der IT-Anteil liegt bei 20 bis 30 Prozent. Und vergessen Sie nicht das Personal.

    Wie verbessern Algorithmen nun die Therapie?
    Eils: Manchmal finden sich dieselben Mutationen von Krebstypen, für die bereits zielgerichtete Medikamente existieren, unerwartet bei anderen Tumorerkrankungen. Hier kann man die erprobten Mittel dann versuchsweise einsetzen.
    von Kalle: Eine aus den genetischen Daten gewonnene Hypothese kann in einen Therapieversuch münden. Eine neue Fragestellung der Bioinformatiker kann in eine klinische Studie münden. Und spannend ist die Suche nach Eiweißabschnitten, die durch Krebsmutationen neu entstehen und dem Immunsystem Angriffspunkte liefern könnten, die nur den Krebs treffen. Die Abwehrreaktion ließe sich vielleicht anstacheln.


    Man scheint auf dem richtigen Weg zu sein, aber das wird noch sehr sehr lange dauern, bis da was Verwertbares für uns raus kommt.

  8. #28
    Registriert seit
    12.03.2008
    Ort
    bei Köln/Bonn und rund ums Mittelmeer
    Beiträge
    1.351
    Hallo Andi&all,

    ich begrüsse es sehr, dass du dich mit der DNA und der Sequenzierung auseinandersetzt.
    Offenbar sind weitgehend von der Öffentlichkeit noch nicht voll wahrgenommen, die Sequenzierung schon so weit fortgeschritten, dass wir im Jahre 2015 einiges erwarten können.

    Beim Prostatakarzinom gibt es nur sehr wenige Mutationen, aber eine große genetische Unordnung. Viele dieser genetischen Veränderungen sind prognostisch und therapeutisch relevant. Durch die Fortschritte bei der Gensequenzierung wird sich die Krebsmedizin fundamental ändern. Das komplette Genom eines Tumors kann heute innerhalb einer Woche für ca. 1.000,– Euro analysiert werden.
    Und während ich diese Quelle zitiere, wird schon 750 Euro genannt.
    Gerade einmal so viel, was für eine anspruchsvolle MRT abgerechnet wird.

    Was bezweckt man mit der DNA Sequenzierung?

    1. Die Entwicklung von Verfahren, die eine möglichst frühzeitige und sichere Unterscheidung von indolenten Tumoren mit geringem Progressionsrisikovon den klinisch relevantenTumoren erlauben.

    2. Die Identifizierung von Patienten, die von einer gezielten molekularen Therapie profitieren.

    Zitat Andi:
    Man scheint auf dem richtigen Weg zu sein, aber das wird noch sehr sehr lange dauern, bis da was Verwertbares für uns raus kommt.
    Vielleicht sind wir viel näher dran als angenommen.

    Gesamtgenomsequenzierung zum Verständnismolekularer Grundlagen vonKrebs

    Der Cancer Genome Atlas (TCGA) und das International Cancer Genome Consortium (ICGC) sind die beiden größten internationalen Krebsforschungsprojekte mit dem Ziel, eine große Anzahl aller bedeutenden Tumortypen mit Next Generation Sequencing zu untersuchen.

    Bis Ende 2015 erwarten wir, dass ca.28.000 individuelle Tumoren komplett genomisch analysiert sind. In diesen und anderen Projekten wurden bis heute mehr als 300 Prostatakarzinome
    analysiert.

    Komplementiert werden diese Studien durch Daten zu Genexpression und Genkopiezahl sowie chromosomalerund epigenetischer Veränderungen, die Einblicke in die molekularen Veränderungen des Prostatakarzinoms in einzigartiger Detailfülle erlauben.

    Unsere Gruppe in Hamburg fokussiert sich imICGC in Kooperation mit dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und dem European Molecular Biology Lab (EMBL) in Heidelberg sowie dem Max Planck-Institut(MPI) in Berlin auf die Analyse sehr früher Tumoren von jungen Patienten („early onset prostate cancer“) und im TCGA in Kooperation mit den US-amerikanischen Kollegen um die Entschlüsselung besonders fortgeschrittener Tumoren.

    Es ist zu erwarten, dass sich durch integrative Analysen der unterschiedlichen Datentypen ein immer präziseres Bild der molekularen Entstehung und der Progressiondes Prostatakarzinoms abzeichnen wird. Aus diesen Erkenntnissen werden zudem sowohl neue Kandidatengene zur Prognoseabschätzung als auch zur Therapie von fortgeschrittenen Stadiend er Erkrankung hervorgehen.

    Erste Ergebnisse aus den großen Sequenzierstudien zeigen weiterhin, dass das Prostatakarzinom nicht durch Mutationen in einzelnen Genen, sondern durch eine komplexe Unordnung des Genoms– so genannte strukturelle Variationen(Deletionen, Translokationen, Rearrangements,Genfusionen) – charakterisiertist.

    Technische Revolution der Gensequenzierungwird die Onkologie fundamentalverändern:

    Es ist zu vermuten, dassnach Beendigung der großen akademischen Sequenzierprojekte Ende nächsten Jahres alle wichtigen genomischen Mechanismen onkologischer Erkrankungen entschlüsselt sind. Es ist z. B. jetzt schonabzusehen, dass es nur wenige tumorrelevantezelluläre Pathways gibt. Diesespielen jedoch bei nahezu allen Tumorenin unterschiedlicher Ausprägung eine relevanteRolle. Das „Krebs-Alphabet“ bestehtalso nur aus wenigen Buchstaben.Mit diesen kann man aber unendlichviele Wörter in unterschiedlichen Sprachenschreiben. So kann z. B. jeder Pathwayan zahlreichen verschiedenen Stellen (Genen) auf verschiedenen molekularenEbenen (DNA, RNA, miRNA, Methylom, Protein etc.) gestört sein und wiederum sehr komplex mit anderen Pathways interagieren.

    Es zeichnet sich ab, dass durch die Kombination klassischer,histologischer und validierter molekularer Marker Verbesserungen in den Prognoseabschätzungenbeim Prostatakarzinomzu erwarten sind, die zukünftig für mehr Patienten ein „active surveillance“als realistische Therapieoption erscheinen lassen. Weiterhin werden bei vielen Prostatakarzinomen molekulare Veränderungen gefunden, die darauf hinweisen,dass zielgerichtete molekulare Therapien beim metastasierten Prostatakarzinom wirksam sein könnten. Als Konsequenz wird die Routinesequenzierung von Prostatakarzinomen vor jeglicher Therapieentscheidung in wenigen Jahren Standard sein.

    Der komplette Link zur Vertiefung.
    https://www.martini-klinik.de/filead...omm_online.pdf

    Gruss
    Hans-J.

  9. #29
    Registriert seit
    13.11.2010
    Ort
    Hessen
    Beiträge
    1.874

    WES: whole exome Sequencing

    Mein lieber Hans-Jürgen,

    … Es ist zu vermuten, dass nach Beendigung der großen akademischen Sequenzierprojekte Ende nächsten Jahres alle wichtigen genomischen Mechanismen onkologischer Erkrankungen entschlüsselt sind…
    Schrieb Prof. Schlomm in dem von dir verlinktem Beitrag. Nun steht es mir nicht an Prof. Schlomm hier irgendwas zu unterstellen, allerdings habe ich doch Zweifel, ob sich das schon Ende diesen Jahres, der Artikel wurde im Februar 2014 verfasst, realisieren lässt. An dem Verständnis der Krebsprogression, d.h. der Frage was den Krebs antreibt, forschen schon tausende von Wissenschaftlern seit Jahrzehnten und Prof. Schlomm will das nun in zwei Jahren alleine schaffen, kaum zu glauben.

    Sein Ansatz, der DNA Sequenzierung, will er von Active-Surveillance (AS) bis metastasierten Prostatakrebs einsetzen. Da frage ich mich dann aber schon, ob er weiß, dass die Heterogenität der Metastasen, besonders beim Prostatakarzinom, enorm ist. Man kann unmöglich Gewebeproben aus allen Metastasen entnehmen. Speziell bei Organ, aber auch Knochenmetastasen ist dies extrem schwierig.

    Weiterhin ist noch völlig offen, welche DNA Mutationsprofile mit welchen Medikamenten behandelbar wären. Ich darf wohl annehmen, dass Prof. Schlomm sich der evidenzbasierten Medizin, so wie sie in den S3 Leilinien beschrieben wird, verpflichtet fühlt. Demnach müsste solch ein diagnostisches Vorgehen mit einer Therapieoption verbunden sein, die ein Überlebensvorteil erkennen lässt. Dazu müssten aber erst Studien durchgeführt werden, die aktuell noch nicht mal definiert sind. Bis es da zu validen Ergebnissen kommt wird noch viel Zeitvergehen, denke ich. Zumindest würde ich nicht drauf warten.

    Ich will hier mal ein, wie mir scheint, etwas realitätsnäheres Beispiel einer WES (whole exome Sequencing) einer Knochenmetastase eines Prostatakrebspatienten bringen. Van Allen und Kollegen beschreiben in [1], das dieser Patient schon relativ zügig eine Resistenz gegenüber der Testosteronentzugstherapie, incl. Zweitlinienpräparaten (Enzalutamide) entwickelte. Auf kompliziertem Wege entnahm man eine Probe einer lytischen Knochenmetastase und führte sie einer WES zu:

    A total of 1955 unique somatic mutations, small insertions deletions and copy number alterations were observed. … Although many important DNA rearrangements occur outside of exon coding regions9 and are not robustly detected by WES, assessment of breakpoints within or near exons demonstrated multiple putative events. Germline analysis revealed 23 856 single-nucleotide polymorphisms across the exome.
    1955 Mutationen! Welche Davon ist krankheitsrelevant, welche eher Beiwerk? Die Forscher arbeiten sich dann über diverse Hypothesen an bekannte Signalwege ran, und formulierten so eine zielgerichtete Therapieoption:



    Leider wurde das nicht praktisch erprobt, und selbst wenn, wäre es weiterhin nur eine Hypothese, prospektive Studien müssten das erhärten bevor es irgendwie in die klinische Praxis einziehen dürfte. Ich fürchte, dass man auf diesem Wege noch viel Neuland erkunden muss. Irgendwann kann es aber soweit reifen, dass wir davon profitieren, d.h. wir persönlich eher nicht mehr.


    Gibt es Alternativen:
    Sicher! Die gute alte Biomarkeranalyze. Sie untersucht nicht die DNA auf Mutationen, sondern nimmt sich der daraus resultierenden Ergebnisse an.




    Man erkennt, dass uns vertraute Signalwege überexprimiert erscheinen. Ein Therapieversuch könnte hier vielleicht durch einen AR Antagonist (Enzalutamide), einem Somatostatinanaloga, einem VEGF Blocker (Avastin) und einem TOPO Poison (Etoposide) erfolgen. (!! Das ist eine hypothetische Überlegung, keine Therapieempfehlung !!)

    Der Vorteil dieses Biomarkergestützen Vorgehens ist, dass es verfügbar ist und irgendwie überschaubare Resultate liefert, weshalb ich es derzeit präferieren würde.

    Schade, dass ich/wir zu unbedeutend bin/sind, um dies mit Prof. Schlomm zu diskutieren.

    -------------------------------------------------------------------
    [1]: Van Allen; Successful whole-exome sequencing from a prostate cancer bone metastasis biopsy; Nature-PCAN, Dec. 2014 Page 23-27

    P.S. Hans-Jürgen, es wäre schön, wenn deine Beiträge nicht nur aus Copy&Paste bestünden. Etwas mehr eigene Überlegung würden die Beiträge interessanter gestalten! Ansonsten reicht ein Link.

  10. #30
    Harald_1933 Gast
    Zitat Zitat von LowRoad
    Schade, dass ich/wir zu unbedeutend bin/sind, um dies mit Prof. Schlomm zu diskutieren.
    Lieber Andi,

    es wäre doch einen Versuch wert. Ich könnte mir durchaus vorstellen, das auch ein Prof. Schlomm zugänglich für einen solchen Gedankenaustausch ist, wenn es denn von einem so potenten Ansprechpartner wie Dich initiiert wird.

    Du erinnerst Dich, dass ich Prof. Wenz Deine im Forum eingestellte Übersetzung seines in Düsseldorf in englischer Sprache gehaltenen Vortrages per E-Mail mit Forums-Link zugestellt hatte. Die anerkennenden Worte von ihm zu dieser perfekten Übersetzung hatte ich an Dich weitergeleitet.

    Die Mediziner reklamieren doch hin und wieder, dass nicht genügend Impulse in Richtung Erfahrensaustausch von betroffenen Patienten kommen. Man sollte also durchaus den Faden aufgreifen. - Hier - geht es zur Kontaktaufnahme.

    "Niemand kann dir eine Brücke bauen, auf der du über den Fluss des Lebens schreiten musst, niemand außer dir allein"
    (Friedrich Nietzsche)

    Gruß Harald

Berechtigungen

  • Neue Themen erstellen: Nein
  • Themen beantworten: Nein
  • Anhänge hochladen: Nein
  • Beiträge bearbeiten: Nein
  •