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Testosterone Levels During ADT May Predict Prostate Cancer Outcomes

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    Testosterone Levels During ADT May Predict Prostate Cancer Outcomes

    Der Testosteron Nadir innerhalb des ersten Jahres der Androgen-Entzugs-Therapie (ADT) prognostiziert die Zeit zur kastrations-resistentem Progression und dem krankheitsspezifischen Überleben: Eine Sekundäranalyse der PR-7 Studie welche intermittierende vs. kontinuierliche ADT in Fällen nach Versagen von Erstlinientherapie (RPE oder RT) untersucht hat.

    Laurence Klotz und Kollegen untersuchten dabei die Daten der PR-7 Studie dahingehend, ob der im ersten Jahr erreichte Testosteronminimalwert (NADIR) eine Bedeutung für das Überleben der Patienten, nach erfolgloser Ersttherapie hat. Prostatakrebs-Patienten mit Testosteronwerten zwischen 0,2ng/ml bis 0.5ng/ml besaßen eine doppelt so hohe Wahrscheinlichkeit an ihrem Krebs zu sterben, und solche mit Testosteronwerten über 0.5ng/ml eine fast dreifache Wahrscheinlichkeit daran zu versterben, im Vergleich zu ihren Kollegen, die Testosteronwerte unter 0.2ng/ml erreichten!

    "Die Daten aus [dieser] Studie stellen aktuell einen der stärksten Beweise dar, dass das Nichterreichen einer sehr tiefen Testosteronunterdrückung bei der Erstlinien-ADT für den schlechten Krankheitsverlauf bei Männern mit Androgen-Sensitivem nicht metastasiertem Prostatakrebs mit verantwortlich ist“ schrieb Suzman und Antonarakis, vom Prostatakrebsforschungs-Programm des Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center an der Johns Hopkins in Baltimore, in einer begleitenden Stellungnahme[2].

    Seit den Untersuchungen von Morote[4] wissen wir um die überragende Bedeutung eines sehr tiefen Testosteron NADIRs innerhalb einen Testosteron-Entzugstherapie. Laienhaft wird oft argumentiert, dass man mit zu hohen Testosteronwerten in der ADT sich eine kastrationsresistente Erkrankung “heranzüchtet“. Eine wenig wissenschaftliche Formulierung, die aber im Ergebnis wohl zutreffend ist. Offensichtlich hilft es auch nicht auf spätere Therapiesequenzen mit z.B. Abiraterone zu hoffen, denn dann scheint es wohl “zu spät“ zu sein. Spinnt man den Gedanken etwas weiter, könnte der frühzeitige frontline Einsatz von Zweitlinienmedikamenten wie z.B. Abiraterone sinnvoll sein. Dazu laufen Studien, die aber noch reifen müssen, bzw. sich noch in der Rekrutierungsphase befinden!

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    [1]: Anna Azvolinsky; Testosterone Levels During ADT May Predict Prostate Cancer Outcomes
    [2]: Emmanuel S. Antonarakis; Does Degree of Androgen Suppression Matter in Hormone-Sensitive Prostate Cancer?
    [3]: Perachino, Cavalli, Bravi; Testosterone levels in patients with metastatic prostate cancer treated with luteinizing hormone-releasing hormone therapy: prognostic significance?
    [4]: Morote; Redefining clinically significant castration levels in patients with prostate cancer receiving continuous androgen deprivation therapy.
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    #2
    Eine, wenn auch kleine, statistisch nicht signifikante, aber dennoch hoch interessante Studie von Frau Kollegin Taplin
    hat einmal Abiraterone bei Patienten untersucht, die nicht metastasiert aber hoch-Risiko PCA waren (Gleason 8/9/10 und PSA z.T. > 20).
    Die Patienten bekamen 12 bzw 24 Wochen Abi plus GNRH und wurden danach alle operiert.
    Das Interessante ist, das bei 10% in der OP kein Karzinom mehr gefunden wurde!

    So bleibt die Frage offen, ob eine primäre, maximale Androgenblockade vielleicht doch in einigen Fällen heilen kann ????

    Effect of neoadjuvant abiraterone acetate (AA) plus leuprolide acetate (LHRHa) on PSA, pathological complete response (pCR), and near pCR in localized high-risk prostate cancer (LHRPC): Results of a randomized phase II study.



    Meeting:
    2012 ASCO Annual Meeting

    Category:
    Genitourinary Cancer

    Subcategory:
    Prostate Cancer


    Session Type and Session Title:
    Clinical Science Symposium, New Paradigms for Hormone Therapy in Prostate Cancer



    Abstract Number:
    4521



    Citation:
    J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 4521)



    Author(s):
    Mary-Ellen Taplin, Robert B. Montgomery, Christopher Logothetis, Glenn J. Bubley, Jerome P. Richie, Bruce L. Dalkin, Martin G. Sanda, Massimo F. Loda, Lawrence D. True, Patricia Troncoso, Elizabeth M. Genega, Steven P. Balk, Peter Nelson, Wanling Xie, Christopher M. Haqq, Namphuong Tran, Cameron S. Liu, Thian San Kheoh, Arturo Molina, Philip Kantoff; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; University of Washington, Seattle, WA; University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Houston, TX; Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA; Brigham and Women's Hospital, Boston, MA; Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA; Genomic Systems, San Francisco, CA; Janssen Research & Development, Los Angeles, CA




    Background: LHRPC is infrequently cured with prostatectomy (RP). To date neoadjuvant androgen deprivation therapy (ADT) has not improved outcomes and residual intra-prostatic androgens remain. AA lowers serum testosterone (T) and DHT to < 1 ng/dL and has improved survival in advanced PC. Methods: We conducted a neoadjuvant, phase II trial of AA/LHRHa in LHRPC. The primary aim was to evaluate intra-prostatic T/DHT with LHRHa vs LHRHa/AA. We report secondary endpoints of PSA, pCR and near pCR ([≤ 5mm residual tumor]) and safety. Eligibility: ≥ 3 positive biopsies and either Gleason ≥ 7 (4+3), T3, PSA ≥ 20 ng/mL or PSA velocity > 2 ng/mL/year. For the first 12 wks men were randomized to LHRHa or LHRHa/AA/prednisone (P) 5mg qd. After 12 wks, a prostate biopsy was done to measure T/DHT. Men received 12 more wks of LHRHa/AA/P followed by RP. Results: 58 men enrolled: 28 to initial LHRHa and 30 to initial AA/LHRHa. 2 withdrew prior to RP (1/group). Median age was 58 (50-75). pCR/near pCR was 14/56 (25%). Grade 3 AEs included elevated AST/ALT 5/58 (9%) and hypokalemia 3/58 (5%). No grade 4 mineralocorticoid-related AEs were observed. Conclusions: Neoadjuvant ADT with AA was well tolerated in LHRPC. PSA (<0.2) declines were high and achieved earlier on AA/LHRHa compared to LHRHa. The pCR/near pCR rates were higher for 24 wks AA (34%) than 12 wks AA (15%). No new safety signals were seen with AA used with P 5 mg. These results support further evaluation of aggressive ADT as neoadjuvant/adjuvant therapy for LHRPC.

    Gleason: 7/8/9/10 8/10/10/0 9/7/11/3
    PSA (median) 10.6 6.8
    PSA: < 10/10-20/≥ 20 12/9/7 20/6/4
    Elevated PSA velocity 6 3
    Stage T3 8 6
    Results n=27 n=29
    PSA: wk 4/8/12/16/20/24 4.34/1.35/1.06/0.20/0.09/0.06 0.65/0.17/0.10/0.09/0.06/0.05
    12 wk nadir PSA ≤ 0.2 1/27 (4%) 26/29 (90%) p<0.0001
    24 wk nadir PSA ≤ 0.2 23/27 (85%) 25/29 (86%) p=0.9131
    pCR 1/27 (4%) 3/29 (10%) p=0.3349
    Near pCR (tumor ≤ 5mm) 3/27 (11%) 7/29 (24%) p=0.2034
    Total pCR/near pCR 4/27 (15%) 10/29 (34%) p=0.0894
    pT3 16/27 14/29
    Positive nodes 3/27 (11%) 7/29 (24%)
    Positive margins 5/27 (19%) 5/29 (17%)





    Source URL: http://meetinglibrary.asco.org/content/98106-114
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    Meine Kommentare stellen keine verbindliche Auskunft dar,
    sondern spiegeln meine PERSÖNLICHE Meinung und Erfahrung
    wider und können keine direkte Beratung und Behandlung
    vor Ort ersetzen

    Gruss
    fs
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    Kommentar


      #3
      Androgen deprivation therapy as backbone therapy in the management of prostate cancer

      Zusammenfassung:
      Die Testosteronentzugstherapie (ADT) ist als Basis Therapie für metastasierten Prostatakrebs (mPCa) gut etabliert, und sowohl die europäischen als auch die amerikanischen Leitlinien betonen die Wichtigkeit der Aufrechterhaltung der ADT nach dem Fortschreiten der Prostatakrebs Erkrankung in ein metastasiertes kastrationsresistentes Stadium (CRPC). Allerdings ist die Anwendung der ADT in der klinischen Praxis trotz dieser Empfehlungen sehr unterschiedlich. Sowohl die Forschung als auch Entwicklung von zunehmend präzisen Laborverfahren haben unser Verständnis der Androgenproduktion und -signalisierung verbessert, und die jüngsten Daten haben gezeigt, dass ein neuer Testosteron Grenzwert von <0,7nmol/L [0.2ng/ml] verwendet werden sollte. Die meisten klinischen Studien verwenden bisher den historischen 1,7nmol/L [0.5ng/ml] Grenzwert, aber ein <0,7nmol/L Grenzwert korreliert mit besseren therapeutischen Ergebnissen. Die Kombination von Medikamenten mit unterschiedlichen Wirkmechanismen zur Erzielung einer derart intensiven Androgenblockade kann das Überleben sowohl vor als auch nach der Progression zum CRPC verbessern. Die Daten deuten darauf hin, dass dieser intensive Ansatz zur Androgendeprivation [Testosteron <0.2ng/mg] den Übergang zum CPRC verzögern und damit das Überleben dramatisch verbessern könnte.

      Aktuell werden verschiedene Kombinationen von Basis Hormontherapien mit Chemo- oder Strahlentherapie untersucht. Der Einsatz einer ADT erfolgt auch bei Patienten mit lokalisiertem Prostatakrebs (PCa) mit intermediärem oder hohem Risiko, die eine Strahlentherapie mit kurativer Absicht erhalten. Dieser Artikel soll die aktuelle und zukünftige Rolle der ADT als Basistherapie in beiden androgensensitiven und kastrationsresistenten Stadien, mit Fokus auf den metastasierten PCA, untersuchen.



      Das ist nun auch für uns ein sehr altes Thema, was Prof. Merseburger und seine Kollegen hier vorstellen. War früher in der Laboratoriumsmedizin ein Grenzwert von 0.5ng/ml als niedrigster nachweisbarer Wert gültig, ist dies heute viel feiner messbar. Trotzdem hält sich der 0.5ng/ml Grenzwert für Testosteron unter einer Hormonentzugstherapie sehr hartnäckig, wenn er überhaupt Beachtung erfährt.

      Wer möchte kann sich den Fulltext des Artikel unter [1] selbst durchlesen. Ich will hier nur auf ein paar Punkte eingehen, um die Bedeutung des Testosteronwertes anschaulich zu machen.

      Die Autoren erwähnen die Ergebnisse der PR-7 Studie, die eine Entwicklung hin zu einem kastrationsresistenten Stadium nach definitiver Strahlentherapie + ADT untersucht hat. Dabei war der Testosteronwert ein entscheidender Faktor für die Zeit bis zur Ausbildung der Kastrationsresistenz:
      • ≤0.2ng/ml 10 Jahre
      • 0.2-0.5ng/ml 7.2Jahre
      • ≥0.5ng/ml 3.6 Jahre


      Ausgehend von diesen Erkenntnissen beschreiben die Autoren bisher durchgeführte Studien, die versucht haben die Ergebnisse der Basis ADT zu verbessern. Erste Versuche mit Ergänzung von beispielsweise Cyproterone Acetate waren negativ. Einsatz verbesserter Antiandrogene wie Flutamid und Bicalutamid ergaben dann bessere Ergebnisse, besonders bei Patienten mit eher guter Prognose, also niedrigem Progress.

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      [1]: Merseburger; Androgen deprivation therapy as backbone therapy in the management of prostate cancer
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      Kommentar


        #4
        Hinsichtlich Flutamid ist die Studie scheinbar widersprüchlich. Einmal heißt es:
        the EORTC Phase III trial 30853 found that an intensive androgen-blocking regimen using LHRH plus flutamide was associated with significantly improved outcomes compared with bilateral orchiectomy.17,18
        und weiter unten:
        The authors reported a nonsignificant improvement in survival when they added flutamide to LHRH therapy in patients who were hormone naïve.27
        Letzteres war auch mein Wissenstand hinsichtlich einer ADT2 mit Flutamid.

        Georg

        Kommentar


          #5
          Hallo Georg,

          nach meinem Verständnis sagt das zweite Zitat nur aus, dass in dem EORTC trial das Flutamid genauso gut hätte weggelassen werden können. Das Ergebnis wäre immer noch besser gewesen als das einer beidseitigen Orchiektomie.

          Ralf

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            #6
            Die kombinierte ADT wird von den Autoren nur am Rande erwähnt und sollte hier nicht im Mittelpunkt stehen. Ich hatte neulich darüber mit dem ehrenwerten Dr. Marc G. diskutiert, aber es gibt im Forum sicher noch dutzende andere Stellen wo über das Thema ADT1 vs. ADT2 meditiert wird.
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