Seit vielen Jahren geistert die Idee durch den Raum, Patienten, die mit niedriger Tumorlast (oligometastatic disease) noch durch einen erweiterte Primärtherapie, wenn nicht zu heilen, dann doch in eine lang anhaltende Remission zu bekommen. Hier will ich eine der entsprechenden Situationen besprechen, nämlich Prostatakrebs Primärdiagnostik mit ganz geringer, auf die Knochen begrenzter Metastasierung. Diese Situation ist grundsätzlich unterschiedlich von der sogenannten “oligo-recurrence disease“ anzusehen, bei der nach erfolgloser Primärtherapie wie Operation oder Strahlentherapie, Metastasen erkennbar werden, die sowohl in den Lymphknoten (lymphogene Metastasierung), als auch in den Knochen (hämatogene Metastasierung), oftmals auch gemischt und in späten Stadien auch die Organe befallend auftreten.
Oligometastatische Knochenmetastasierung
Man definiert dieses Stadium durch das Vorhandensein von 1 bis maximal 5 Knochenläsionen, die durch ein Knochenszintigramm oder ein gleichwertiges Verfahren, bei bekanntem Prostatakrebs, kenntlich gemacht wurden. Erstaunlich ist, dass dies gar nicht mal so selten ist, und die Knochen dann auch oft der einzige Ort der Metastasierung ist. Aus diesem Grunde geht man von einem hämatogenen Metastasierungsweg aus, d.h. der Primärtumor hat über die Blutbahn gestreut. Metastasen befinden sich meist im sogenannten Achsenskelett (Wirbelsäule, Rippen,…) sowie in den Beckenknochen. Bemerkenswert ist es, dass die Anzahl der vorhandenen Knochenmetastasen bei Primärtherapie einen direkten Zusammenhang mit der Überlebenszeit der entsprechenden Patienten hat[1][2], auch wenn man sie konventionell behandelt:
Genaue DNA Analysen, wie sie seit einigen Jahren durchgeführt werden, haben nun zeigen können, dass bei diesen Patienten die Metastasierung offensichtlich von einer kleinen clonalen Zellpopulation des Primärtumors ausgeht, die schon sehr früh einsetzen kann. Es dauert dann noch eine gewisse Zeit, bis diese, ich nenne sie mal “Primärmetastasen“ es gelernt haben weiter im Körper zu streuen. Diesen knappen Zeitraum könnte man nutzen, um durch eine lokale Therapie wie Operation und/oder Strahlentherapie den Quell des Übels erst mal auszuschalten. Ob man dann noch die “ Primärmetastasen“ ausschalten sollte, oder darauf vertraut, dass “Metastasen metastasieren nicht“, das ist eine weiterer offene Fragestellung.
Studienlage:
Studien dazu gibt es einige, sowohl retrospektiv, als auch prospektiv.
So Kübler, Miller und Wolff in einem 2014 erschienenen Review.
Ergänzen will ich das durch eine kleine Pilotstudie von Heidenreich und Kollegen aus Aachen[3], bei der 23 Männer mit Prostatakrebs und bis zu 3 Knochenmetastasen bei Primärdiagnose zunächst leitliniengerecht mit einer ADT (Testosteronentzugstherapie) behandelt wurden. Alle 23 Patienten zeigten ein gutes Ansprechen auf diese ADT und wurden dann einer Prostatektomie unterzogen. Im Verlauf verglich man diese 23 Patienten (Gruppe A) mit 38 Männern in gleicher Situation (Gruppe B), die zunächst nur mit ADT behandelt wurden (case control study).
Kastrationsresistenz entwickelte sich:
Gruppe-A: in 40 Monaten
Gruppe-B: in 29 Monaten
Das krankheitsspezifische Überleben nach knapp 3 Jahren war:
Gruppe-A: 95.6%
Gruppe-B: 84.2%
Das Gesamtüberleben unterschied sich aber kaum in den beiden Gruppen.
In einer anderen Studie aus Korea[4] untersuchte Cho die Wirkung einer palliativen RT bei oligometastatischer Erkrankung, die zusätzlich zur ADT mit einer Strahlentherapie (RT) behandelt wurden:
Und so gibt es diverse Untersuchungen, die dieses Erscheinungsbild aufklären wollen, praktisch alle mit eher positiven Ergebnissen bei zusätzlicher lokaler Intervention.
Erfreulich ist nun, dass es zu diesem Thema eine aktuelle randomisierte, prospektive Phase-III Studie gibt (NCT02454543), die auch noch in Deutschland Studienstandorte anbietet, und – man glaubt es kaum – vom BPS Ableger "Förderverein Hilfe bei Prostatakrebs e.V." unterstützt wird[5].
Studienzentren sind über die Republik verteilt.
Nun wird damit leider noch nicht geklärt, ob nicht eine RT in dieser Situation verträglicher wäre, und ob es nicht weiterhin sinnvoll wäre, die 1-3 Knochenmetastasen in die Primärtherapie mit einzubeziehen!? Ich würde das unbedingt präferieren und die G-RAMPP Studie erlaubt auch solch ein Vorgehen, man muss es aber selbst organisieren. Es wird leider nicht automatisch angeboten wie z.B. in der NCT01859221[6]:
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[1]: Labrie; Major advantages of "early" administration of endocrine combination therapy in advanced prostate cancer.
[2]: Singh; Is there a favorable subset of patients with prostate cancer who develop oligometastases?
[3]: Heidenreich, Cytoreductive radical prostatectomy in patients with prostate cancer and low volume skeletal metastases: results of a feasibility and case-control study.
[4]: Cho, Is There Benefit of Radiation Therapy for Primary Tumor in the Treatment of Patients With Metastatic Prostate Cancer?
[5]: Impact of Radical Prostatectomy as Primary Treatment in Patients With Prostate Cancer With Limited Bone Metastases (g-RAMPP)
[6]: Radiotherapy for Oligometastatic Prostate Cancer
Oligometastatische Knochenmetastasierung
Man definiert dieses Stadium durch das Vorhandensein von 1 bis maximal 5 Knochenläsionen, die durch ein Knochenszintigramm oder ein gleichwertiges Verfahren, bei bekanntem Prostatakrebs, kenntlich gemacht wurden. Erstaunlich ist, dass dies gar nicht mal so selten ist, und die Knochen dann auch oft der einzige Ort der Metastasierung ist. Aus diesem Grunde geht man von einem hämatogenen Metastasierungsweg aus, d.h. der Primärtumor hat über die Blutbahn gestreut. Metastasen befinden sich meist im sogenannten Achsenskelett (Wirbelsäule, Rippen,…) sowie in den Beckenknochen. Bemerkenswert ist es, dass die Anzahl der vorhandenen Knochenmetastasen bei Primärtherapie einen direkten Zusammenhang mit der Überlebenszeit der entsprechenden Patienten hat[1][2], auch wenn man sie konventionell behandelt:
Genaue DNA Analysen, wie sie seit einigen Jahren durchgeführt werden, haben nun zeigen können, dass bei diesen Patienten die Metastasierung offensichtlich von einer kleinen clonalen Zellpopulation des Primärtumors ausgeht, die schon sehr früh einsetzen kann. Es dauert dann noch eine gewisse Zeit, bis diese, ich nenne sie mal “Primärmetastasen“ es gelernt haben weiter im Körper zu streuen. Diesen knappen Zeitraum könnte man nutzen, um durch eine lokale Therapie wie Operation und/oder Strahlentherapie den Quell des Übels erst mal auszuschalten. Ob man dann noch die “ Primärmetastasen“ ausschalten sollte, oder darauf vertraut, dass “Metastasen metastasieren nicht“, das ist eine weiterer offene Fragestellung.
Studienlage:
Studien dazu gibt es einige, sowohl retrospektiv, als auch prospektiv.
Für das bereits ossär metastasierte Prostatakarzinom ist die Datenlage bezüglich einer lokalen Therapie, insbesondere einer operativen, deutlich geringer. Daten aus der Molekularbiologie weisen auf den monoklonalen Ursprung ossärer Metastasen aus dem Primärtumor hin, so dass dessen Entfernung auf den weiteren Krankheitsverlauf Einfluss nehmen könnte. Erst kürzlich publizierte Daten aus der SEER-Database und dem Tumorregister München belegen, dass aus dem Kollektiv der primär ossär metastasierten Patienten ca. fünf Prozent eine radikale Prostatektomie mit anschließender antiandrogener Therapie erhalten und 95 Prozent leitliniengerecht eine alleinige antiandrogene Therapie. Das 5-Jahres Gesamtüberleben der zusätzlich operierten gegenüber den Patienten mit Antiandrogentherapie lag zwischen 55 bis 67 versus 21 bis 23 Prozent. In beiden Studien ist allerdings nichts über den Allgemeinzustand der Patienten, Komorbiditäten und weiteren Therapieformen wie Strahlentherapie, Art und Dauer der antiandrogenen Therapie und Chemotherapie bekannt.
Ergänzen will ich das durch eine kleine Pilotstudie von Heidenreich und Kollegen aus Aachen[3], bei der 23 Männer mit Prostatakrebs und bis zu 3 Knochenmetastasen bei Primärdiagnose zunächst leitliniengerecht mit einer ADT (Testosteronentzugstherapie) behandelt wurden. Alle 23 Patienten zeigten ein gutes Ansprechen auf diese ADT und wurden dann einer Prostatektomie unterzogen. Im Verlauf verglich man diese 23 Patienten (Gruppe A) mit 38 Männern in gleicher Situation (Gruppe B), die zunächst nur mit ADT behandelt wurden (case control study).
Kastrationsresistenz entwickelte sich:
Gruppe-A: in 40 Monaten
Gruppe-B: in 29 Monaten
Das krankheitsspezifische Überleben nach knapp 3 Jahren war:
Gruppe-A: 95.6%
Gruppe-B: 84.2%
Das Gesamtüberleben unterschied sich aber kaum in den beiden Gruppen.
In einer anderen Studie aus Korea[4] untersuchte Cho die Wirkung einer palliativen RT bei oligometastatischer Erkrankung, die zusätzlich zur ADT mit einer Strahlentherapie (RT) behandelt wurden:
OS was improved in PRT patients (3-year OS rates: 62% vs 43%,..
Erfreulich ist nun, dass es zu diesem Thema eine aktuelle randomisierte, prospektive Phase-III Studie gibt (NCT02454543), die auch noch in Deutschland Studienstandorte anbietet, und – man glaubt es kaum – vom BPS Ableger "Förderverein Hilfe bei Prostatakrebs e.V." unterstützt wird[5].
Hauptziel der prospektiven Studie zur Evaluierung des Effekts der medikamentösen Standardtherapie mit oder ohne radikale Prostatektomie bei Patienten mit begrenzt ossär metastasiertem PCa (G-RAMPP) – Studie AP 75/13 der AUO – ist der Vergleich der tumorspezifischen Überlebenszeit…
Weitere Informationen erhalten Sie im Zentrum des Studienleiters Prof. Markus Graefen, Hamburg (Kontakt über Frau Renter: a.renter@uke.de, Tel.: 040/74 10-53 115).
Nun wird damit leider noch nicht geklärt, ob nicht eine RT in dieser Situation verträglicher wäre, und ob es nicht weiterhin sinnvoll wäre, die 1-3 Knochenmetastasen in die Primärtherapie mit einzubeziehen!? Ich würde das unbedingt präferieren und die G-RAMPP Studie erlaubt auch solch ein Vorgehen, man muss es aber selbst organisieren. Es wird leider nicht automatisch angeboten wie z.B. in der NCT01859221[6]:
All patients will receive stereotactic radiotherapy directed at metastatic tumors.
If primary prostate cancer is active and has not previously been treated with radiation therapy, conventional radiation therapy (6-8 weeks of daily treatment) may be recommended. The metastatic tumor will be treated at the same time.
Hormone therapy will be recommended for all patients.
If primary prostate cancer is active and has not previously been treated with radiation therapy, conventional radiation therapy (6-8 weeks of daily treatment) may be recommended. The metastatic tumor will be treated at the same time.
Hormone therapy will be recommended for all patients.
[1]: Labrie; Major advantages of "early" administration of endocrine combination therapy in advanced prostate cancer.
[2]: Singh; Is there a favorable subset of patients with prostate cancer who develop oligometastases?
[3]: Heidenreich, Cytoreductive radical prostatectomy in patients with prostate cancer and low volume skeletal metastases: results of a feasibility and case-control study.
[4]: Cho, Is There Benefit of Radiation Therapy for Primary Tumor in the Treatment of Patients With Metastatic Prostate Cancer?
[5]: Impact of Radical Prostatectomy as Primary Treatment in Patients With Prostate Cancer With Limited Bone Metastases (g-RAMPP)
[6]: Radiotherapy for Oligometastatic Prostate Cancer
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