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Thema: SBRT for oligometastatic recurrence

  1. #21
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    Und nochmal eine kleine Ergänzung zum Thema: "wäre eine Konsolidierung einzelner Metastasen hilfreich?" Dazu gibt es eine kleine retrospektive Analyse aus dem Johns-Hopkins.

    Hier wurde untersucht, ob es ein Indiz gibt, dass eine konsolidierende Bestrahlung der Metastasen (MDT) zusätzlich zur Primärtherapie, eventuell noch durch ADT ergänzt, sinnvoll sein könnte. Bewertungskriterium war das biochemische rezidivfreie Überleben, ein nicht besonders aussagekräftiger Parameter, aber immerhin.
    Ebenfalls erwähnenswert ist, dass nicht nur oligometastatische Situationen im hormonabhängigem Stadien untersucht wurden, sondern es auch um oligoresistance ging, also Männer mit kastrationsunabhängiger Erkrankung, die sich (bildgebend) in nur einzelnen Läsionen manifestiert.
    Nimmt man die Dauer der Wirksamkeit der Behandlung als Kriterium, dann erkennt man, dass besonders zwei Aspekte dabei eine Rolle:


    1. Ob es sich im um androgen sensitive oder unabhängige Stadien handelt
    2. Ob im androgen sensitiven Stadium eine begleitende ADT durchgeführt wurde




    Diskussion:
    In diesem Artikel beschreiben wir eine Erfahrung einer einzelnen Klinik bei der Behandlung von OPCa [oligometastatischem Prostatakrebs]mit RT [Bestrahlung]bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24,6 Monaten. In unserer Kohorte von 156 Patienten betrug das mediane bPFS [biochemische progressionsfreie Überleben] und die TTNI [Time To Next Intervention] nach Metastasen-Bestrahlung (MDT-RT) 12,9 bzw. 21,6 Monate. Die Behandlung wurde mit 53 akuten Toxizitäten des CTCAE-Grades 1 sowie 8 des CTCAE-Grades 2 gut vertragen. Während der Nachuntersuchung wurde bei nur 13 von 142 Patienten (9%) eine späte Toxizität festgestellt.

    Diese Studie stellt unseres Wissens die größte institutionelle Einzelserie von Männern mit OPCa dar, die mit definitiver RT gegen oligometastatische Läsionen behandelt wurden. Wir schlossen 156 Männer ein, bei denen insgesamt 354 Läsionen behandelt wurden… Unsere großen Serien ermöglichten eine eingehende Analyse der Daten, anhand derer sich herausstellen lässt, wer am meisten von einer MDT profitiert. Bei der Multivariant Analyse war eine begleitende ADT, ein kleineres Tumorvolumen und ein Hormon-Sensitives Setting mit verbesserter Progressionsfreiheit assoziiert. Diese Ergebnisse scheinen darauf hinzudeuten, dass der optimale Zeitpunkt für eine Intervention bei einem frühen Erkrankungsstadium mit geringerer Tumorlast liegt.

    PCa ist im Vergleich zu den meisten bösartigen Erkrankungen einzigartig, da es einen hochempfindlichen Biomarker, das PSA, besitzt, das das Wiederauftreten der Krankheit frühzeitig erkennen lässt. Herkömmliche Bildgebungsverfahren wie Knochen- oder CT-Scans weisen eine nur geringe Empfindlichkeit auf, um ein Rezidiv bei PSA-Werten von weniger als 10ng/ml zu bestätigen. Nach unseren Erfahrungen mit der molekularen Bildgebung (z. B. PSMA-PET/CT), wird die Krankheit bei niedrigeren Schwellenwerten erkannt, was zur Identifizierung metastatischer Läsionen führt, wenn diese in geringerer Anzahl vorliegen, und zur Unterstützung der Stratifizierung derjenigen dienen, die möglicherweise am meisten von einer MDT profitieren oder die mit einer höheren Belastung als erwartet identifiziert werden.

    Der große erkennbare Nutzen einer begleitenden ADT zur Bestrahlung stellt auch die Frage, wie die MDT in die systemische ADT integriert werden sollte. Eine Kombination von ADT und MDT könnte die lokale Kontrollrate der behandelten Läsionen verbessern und das Risiko eines Fernversagens verringern. Obwohl die ADT bei Männern mit metastasierender Erkrankung der Standard der Versorgung bleibt, wurde eine Kohorte von Patienten in unserer Studie mit einer Kombination von ADT und MDT behandelt. Dies scheint den Krankheitsprogress auch nach Ende der ADT und wiederanstieg des Testosteronwertes nachhaltig zu verbessern. Daher ist eine dauerhafte ADT möglicherweise nicht in allen Fällen erforderlich, obwohl derzeit nicht klar ist, wie diese Patienten zu identifizieren wären, sofern sie existieren.

    Die große Anzahl der Patienten in unserer Studie bietet die Möglichkeit der Erkennung von Versagensmustern nach MDT. Ähnlich wie in früheren Berichten scheinen erneute Rezidive vorwiegend im Knochen aufzutreten. Dieser Sachverhalt hat mehrere wichtige Auswirkungen auf zukünftige Fortschritte bei der MDT in oligometastatischem Setting.

    Erstens ergibt sich daraus eine Hypothese für die Kombination mit Radium-223 und, das im Mittelpunkt der Untersuchung der bald zu öffnenden randomisierten Phase-2-Studie: “RAdium-223 plus stereotactic ablative radiation therapy“ (SABR) gegen alleinige SABR for oligomEtastatic prostate caNcerS“ (RAVENS) unserer Einrichtung stehen wird. Dabei werden Männer mit oligometastatischen Knochenläsionen mit SABR, gefolgt von einer Randomisierung auf Radium-223 oder SABR allein behandelt.

    Zweitens, da wir beobachteten, dass die Hälfte der Männer, die wegen Lymphknoten Läsionen behandelt wurden, ein erneutes Auftreten der Krankheit im behandelten Lymphknoten aufwies, bleiben Fragen bezüglich des besten Managements bezüglich Reduktion von erneutem Auftreten von Beckenlymphknoten. Dies ist das Thema, das im Rahmen der derzeit eröffneten “Salvage Treatment-Studie zu OligoRecurrent Nodal Prostate Cancer Metastases (STORM) (NCT03569241) untersucht wird, in der Personen mit Beckenknotenrezidiven mit MDT (SABR der Knoten oder Lymphadenektomie), mit oder ohne Bestrahlung des gesamten Beckens randomisiert werden.

    Die Ergebnisse dieser Studien werden weitere Klarheit in Bezug auf das Thema schaffen, bis dahin bleibt es eine offene Frage. Darüber hinaus konnten wir mehrere Subgruppen von oligometastatischem Prostatakrebs einbeziehen, über die in der Literatur bisher weniger berichtet wird. Wir fanden heraus, dass Patienten mit Kastrationsresistenz (CRPC) nach MDT eine mittlere biochemische Progressionsfreiheit von 7,2 Monaten und einen mittlere Zeit bis zur nächsten Intervention von 12,2 Monaten aufwiesen. Dieser Befund könnte eine wichtige klinische Bedeutung für Patienten mit oligoprogressiver Erkrankung haben, indem ein Wechsel der systemischen Therapie, welche nach anfänglicher Chemotherapie und/oder zweitlinien ADT stark eingeschränkt ist, verzögert wird.

    Darüber hinaus berichten wir auch über eine Gruppe von Patienten, die mit einer intermittierender ADT, konsolidierender MDT und anschließender Testosteronwiederherstellung behandelt wurden. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 33,5 Monaten wurde ein erneutes biochemisches Rezidiv im Mittel nicht erreicht, was auf ein anhaltendes Ansprechen der Behandlung hinweist. Die Mehrheit dieser Patienten hatte 1 (42,9%) oder 2 (32,1%) Metastasen was ein aggressives Management von Patienten mit eingeschränkter oligometastatischer Erkrankung nahelegt.

    Insgesamt ist die MDT mit Stereotaktischer-Bestrahlung (SABR) sehr gut verträglich; Bei 41% der Patienten trat während der Behandlung eine akute Toxizität auf, von denen die überwiegende Mehrheit (87%) milde Grad-1-Toxizitäten wie Müdigkeit war. Nur 9% der Patienten hatten nach der Behandlung eine späte Toxizität. Daher scheint die Verwendung von SABR zur MDT die Einleitung systemischer Therapien zu verzögern, die häufig ein ungünstigeres Nebenwirkungsprofil aufweisen. In unserer Kohorte betrug das bPFS bei Männern mit Hormon-Sensitivem PCA, die mit RT ohne ADT behandelt wurden, 7.7 Monate, und die mediane Zeit bis zur Einleitung der ADT betrug 27,8 Monate, entsprechend den Ergebnissen der STOMP Studie.

    Diese Studie weist mehrere Einschränkungen auf. Erstens ist es die retrospektive Natur dieser Studie, die es von Natur aus offen für Verzerrungen macht. Obwohl wir versucht haben, diese durch multivariable Analysen zu berücksichtigen, kann es dennoch zu Verzerrungen kommen. Zum Beispiel kann die Behandlung in einer nicht kontrollierten Umgebung wie dieser dazu führen, dass eine Tendenz zur Behandlung derjenigen besteht, die möglicherweise von sich aus bessere onkologische Ergebnisse haben, so dass eine Studie wie diese allenfalls eine Hypothese generieren kann.



    Eine Anmerkung meinerseits:
    Bemerkenswert an dieser Studie ist, dass man sich hier auch die oligoresistente Erkrankung vorgenommen hat. Ein Stadium nach eventuell langer Zeit der Remission unter Hormonentzug, wenn der PSA Wert anfängt zu steigen. Manchmal sind daran nur einzelne, wenige Metastasen schuld, und es ist keine generalisierte Resistenz. Durch entsprechende Bildgebung könnte dies relativ einfach nachgewiesen werden. Eine Behandlung dieser eventuell wenigen resistenten Läsionen könnte den Progress wieder für ein paar Monate verzögern, bis stärkere Maßnahmen erforderlich wären, die dann auch wieder stärkere Nebenwirkungen hätten.

    Offen ist dabei die Frage, ob man diese limitierte Option der MDT durch Bestrahlung eher früh, spät oder gemischt einsetzt. Auch wäre noch zu klären, welchen Stellenwert und welches Zeitfenster der Radionuklidtherapie, beispielweise mit Lu177 PSMA Liganden, hierbei zustände.

    Bemerkenswert weiterhin, dass man trotz Metastasierung, in diesem Setting die Option einer intermittierenden ADT nicht völlig ausschlägt, wenn man neben der systemischen ADT oligometastatische Läsionen behandeln könnte.
    if nothing's fails, it's not real life

  2. #22
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    Danke für den link.

    Neu ist dabei, wahrscheinlich nicht nur für mich, der Status "oligoresistance", der soweit ich im Schnelldurchgang gesehen habe, nur selten in der Literatur auftaucht.

    Franz

  3. #23
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    Danke, das war sehr interessant. Widerspruch auf PET / CT ist fertig. Geht morgen zur Kk.
    Martina

  4. #24
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    Franz,

    man bezeichnet das auch als oligometastatic CRPC. Eric Small hat hier einen Vortrag darüber gehalten:
    https://www.urotoday.com/video-lectu...-13-14-59.html
    Hier die Folien dazu: https://www.apccc.org/fileadmin/file...lk_6_Small.pdf

    In diesem Vortrag sagt er auch etwas scherzhaft: "ich kann euch erzählen was ich will, es gibt keine Studien zu diesem Thema".

    Georg

  5. #25
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    Eine Anmerkung: "ein erneutes Auftreten der Krankheit im behandelten Lymphknoten aufwies" ist nicht ganz richtig übersetzt. "nodal lesions had subsequent nodal recurrence" heißt, dass bei behandelten Lymphknoten anschließend weitere, befallene Lymphknoten auftraten.

    Die erwähnte STORM Studie (NCT03569241) könnte in Zukunft auch von Prof. Merseburger in Lübeck angeboten werden. Zumindest wird er in der Studienbeschreibung erwähnt. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03569241

    "Eine Behandlung dieser eventuell wenigen resistenten Läsionen könnte den Progress wieder für ein paar Monate verzögern,..." In der Studie von Lohaus wurde dies gemacht und dabei zeigte sich, dass dadurch teilweise die Resistenz wieder verschwand. https://www.practiceupdate.com/c/812...0&lid=10332481
    Ähnliche Ergebnisse hatte auch Jünemann bei Lymphadenektomien.

    Georg



  6. #26
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    Die Möglichkeit, durch PSMA (oder die von Georg neulich zitierten neuen Marker) Metastasen exakt zu lokalisieren, erlaubt es, den Grundgedanken der "radikalen Entfernung" (bei RPE) auf die Rezidivbehandlung anzuwenden. "In der Studie von Lohaus wurde dies gemacht und dabei zeigte sich, dass dadurch teilweise die Resistenz wieder verschwand." Was weg ist, ist weg - wenn die resistenten Populationen entfernt werden, verbessert sich der weitere Verlauf. Voraussetzung ist dafür eine sehr hohe Dosis bei Strahlentherapie (keine "palliative" Dosis) oder die Anwendung anderer Methoden, invasive oder minimalinivasive. Die Fixierung auf RT in den Studien ist dabei eine unnötige Einschränkung, es gibt andere Methoden der Tumormassenreduktion, die
    - wiederholbar
    - sofort wirksam
    - lokal begrenzt sind.
    Bei Tumoren mit kurzen Überlebenszeiten (Leber, Pankreas, ...) greift man inzwischen zu jedem Mittel, um den Tumor und vor allem Rezidive zu entfernen.

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