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Thema: SBRT for oligometastatic recurrence

  1. #21
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    Und nochmal eine kleine Ergänzung zum Thema: "wäre eine Konsolidierung einzelner Metastasen hilfreich?" Dazu gibt es eine kleine retrospektive Analyse aus dem Johns-Hopkins.

    Hier wurde untersucht, ob es ein Indiz gibt, dass eine konsolidierende Bestrahlung der Metastasen (MDT) zusätzlich zur Primärtherapie, eventuell noch durch ADT ergänzt, sinnvoll sein könnte. Bewertungskriterium war das biochemische rezidivfreie Überleben, ein nicht besonders aussagekräftiger Parameter, aber immerhin.
    Ebenfalls erwähnenswert ist, dass nicht nur oligometastatische Situationen im hormonabhängigem Stadien untersucht wurden, sondern es auch um oligoresistance ging, also Männer mit kastrationsunabhängiger Erkrankung, die sich (bildgebend) in nur einzelnen Läsionen manifestiert.
    Nimmt man die Dauer der Wirksamkeit der Behandlung als Kriterium, dann erkennt man, dass besonders zwei Aspekte dabei eine Rolle:


    1. Ob es sich im um androgen sensitive oder unabhängige Stadien handelt
    2. Ob im androgen sensitiven Stadium eine begleitende ADT durchgeführt wurde




    Diskussion:
    In diesem Artikel beschreiben wir eine Erfahrung einer einzelnen Klinik bei der Behandlung von OPCa [oligometastatischem Prostatakrebs]mit RT [Bestrahlung]bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24,6 Monaten. In unserer Kohorte von 156 Patienten betrug das mediane bPFS [biochemische progressionsfreie Überleben] und die TTNI [Time To Next Intervention] nach Metastasen-Bestrahlung (MDT-RT) 12,9 bzw. 21,6 Monate. Die Behandlung wurde mit 53 akuten Toxizitäten des CTCAE-Grades 1 sowie 8 des CTCAE-Grades 2 gut vertragen. Während der Nachuntersuchung wurde bei nur 13 von 142 Patienten (9%) eine späte Toxizität festgestellt.

    Diese Studie stellt unseres Wissens die größte institutionelle Einzelserie von Männern mit OPCa dar, die mit definitiver RT gegen oligometastatische Läsionen behandelt wurden. Wir schlossen 156 Männer ein, bei denen insgesamt 354 Läsionen behandelt wurden… Unsere großen Serien ermöglichten eine eingehende Analyse der Daten, anhand derer sich herausstellen lässt, wer am meisten von einer MDT profitiert. Bei der Multivariant Analyse war eine begleitende ADT, ein kleineres Tumorvolumen und ein Hormon-Sensitives Setting mit verbesserter Progressionsfreiheit assoziiert. Diese Ergebnisse scheinen darauf hinzudeuten, dass der optimale Zeitpunkt für eine Intervention bei einem frühen Erkrankungsstadium mit geringerer Tumorlast liegt.

    PCa ist im Vergleich zu den meisten bösartigen Erkrankungen einzigartig, da es einen hochempfindlichen Biomarker, das PSA, besitzt, das das Wiederauftreten der Krankheit frühzeitig erkennen lässt. Herkömmliche Bildgebungsverfahren wie Knochen- oder CT-Scans weisen eine nur geringe Empfindlichkeit auf, um ein Rezidiv bei PSA-Werten von weniger als 10ng/ml zu bestätigen. Nach unseren Erfahrungen mit der molekularen Bildgebung (z. B. PSMA-PET/CT), wird die Krankheit bei niedrigeren Schwellenwerten erkannt, was zur Identifizierung metastatischer Läsionen führt, wenn diese in geringerer Anzahl vorliegen, und zur Unterstützung der Stratifizierung derjenigen dienen, die möglicherweise am meisten von einer MDT profitieren oder die mit einer höheren Belastung als erwartet identifiziert werden.

    Der große erkennbare Nutzen einer begleitenden ADT zur Bestrahlung stellt auch die Frage, wie die MDT in die systemische ADT integriert werden sollte. Eine Kombination von ADT und MDT könnte die lokale Kontrollrate der behandelten Läsionen verbessern und das Risiko eines Fernversagens verringern. Obwohl die ADT bei Männern mit metastasierender Erkrankung der Standard der Versorgung bleibt, wurde eine Kohorte von Patienten in unserer Studie mit einer Kombination von ADT und MDT behandelt. Dies scheint den Krankheitsprogress auch nach Ende der ADT und wiederanstieg des Testosteronwertes nachhaltig zu verbessern. Daher ist eine dauerhafte ADT möglicherweise nicht in allen Fällen erforderlich, obwohl derzeit nicht klar ist, wie diese Patienten zu identifizieren wären, sofern sie existieren.

    Die große Anzahl der Patienten in unserer Studie bietet die Möglichkeit der Erkennung von Versagensmustern nach MDT. Ähnlich wie in früheren Berichten scheinen erneute Rezidive vorwiegend im Knochen aufzutreten. Dieser Sachverhalt hat mehrere wichtige Auswirkungen auf zukünftige Fortschritte bei der MDT in oligometastatischem Setting.

    Erstens ergibt sich daraus eine Hypothese für die Kombination mit Radium-223 und, das im Mittelpunkt der Untersuchung der bald zu öffnenden randomisierten Phase-2-Studie: “RAdium-223 plus stereotactic ablative radiation therapy“ (SABR) gegen alleinige SABR for oligomEtastatic prostate caNcerS“ (RAVENS) unserer Einrichtung stehen wird. Dabei werden Männer mit oligometastatischen Knochenläsionen mit SABR, gefolgt von einer Randomisierung auf Radium-223 oder SABR allein behandelt.

    Zweitens, da wir beobachteten, dass die Hälfte der Männer, die wegen Lymphknoten Läsionen behandelt wurden, ein erneutes Auftreten der Krankheit im behandelten Lymphknoten aufwies, bleiben Fragen bezüglich des besten Managements bezüglich Reduktion von erneutem Auftreten von Beckenlymphknoten. Dies ist das Thema, das im Rahmen der derzeit eröffneten “Salvage Treatment-Studie zu OligoRecurrent Nodal Prostate Cancer Metastases (STORM) (NCT03569241) untersucht wird, in der Personen mit Beckenknotenrezidiven mit MDT (SABR der Knoten oder Lymphadenektomie), mit oder ohne Bestrahlung des gesamten Beckens randomisiert werden.

    Die Ergebnisse dieser Studien werden weitere Klarheit in Bezug auf das Thema schaffen, bis dahin bleibt es eine offene Frage. Darüber hinaus konnten wir mehrere Subgruppen von oligometastatischem Prostatakrebs einbeziehen, über die in der Literatur bisher weniger berichtet wird. Wir fanden heraus, dass Patienten mit Kastrationsresistenz (CRPC) nach MDT eine mittlere biochemische Progressionsfreiheit von 7,2 Monaten und einen mittlere Zeit bis zur nächsten Intervention von 12,2 Monaten aufwiesen. Dieser Befund könnte eine wichtige klinische Bedeutung für Patienten mit oligoprogressiver Erkrankung haben, indem ein Wechsel der systemischen Therapie, welche nach anfänglicher Chemotherapie und/oder zweitlinien ADT stark eingeschränkt ist, verzögert wird.

    Darüber hinaus berichten wir auch über eine Gruppe von Patienten, die mit einer intermittierender ADT, konsolidierender MDT und anschließender Testosteronwiederherstellung behandelt wurden. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 33,5 Monaten wurde ein erneutes biochemisches Rezidiv im Mittel nicht erreicht, was auf ein anhaltendes Ansprechen der Behandlung hinweist. Die Mehrheit dieser Patienten hatte 1 (42,9%) oder 2 (32,1%) Metastasen was ein aggressives Management von Patienten mit eingeschränkter oligometastatischer Erkrankung nahelegt.

    Insgesamt ist die MDT mit Stereotaktischer-Bestrahlung (SABR) sehr gut verträglich; Bei 41% der Patienten trat während der Behandlung eine akute Toxizität auf, von denen die überwiegende Mehrheit (87%) milde Grad-1-Toxizitäten wie Müdigkeit war. Nur 9% der Patienten hatten nach der Behandlung eine späte Toxizität. Daher scheint die Verwendung von SABR zur MDT die Einleitung systemischer Therapien zu verzögern, die häufig ein ungünstigeres Nebenwirkungsprofil aufweisen. In unserer Kohorte betrug das bPFS bei Männern mit Hormon-Sensitivem PCA, die mit RT ohne ADT behandelt wurden, 7.7 Monate, und die mediane Zeit bis zur Einleitung der ADT betrug 27,8 Monate, entsprechend den Ergebnissen der STOMP Studie.

    Diese Studie weist mehrere Einschränkungen auf. Erstens ist es die retrospektive Natur dieser Studie, die es von Natur aus offen für Verzerrungen macht. Obwohl wir versucht haben, diese durch multivariable Analysen zu berücksichtigen, kann es dennoch zu Verzerrungen kommen. Zum Beispiel kann die Behandlung in einer nicht kontrollierten Umgebung wie dieser dazu führen, dass eine Tendenz zur Behandlung derjenigen besteht, die möglicherweise von sich aus bessere onkologische Ergebnisse haben, so dass eine Studie wie diese allenfalls eine Hypothese generieren kann.



    Eine Anmerkung meinerseits:
    Bemerkenswert an dieser Studie ist, dass man sich hier auch die oligoresistente Erkrankung vorgenommen hat. Ein Stadium nach eventuell langer Zeit der Remission unter Hormonentzug, wenn der PSA Wert anfängt zu steigen. Manchmal sind daran nur einzelne, wenige Metastasen schuld, und es ist keine generalisierte Resistenz. Durch entsprechende Bildgebung könnte dies relativ einfach nachgewiesen werden. Eine Behandlung dieser eventuell wenigen resistenten Läsionen könnte den Progress wieder für ein paar Monate verzögern, bis stärkere Maßnahmen erforderlich wären, die dann auch wieder stärkere Nebenwirkungen hätten.

    Offen ist dabei die Frage, ob man diese limitierte Option der MDT durch Bestrahlung eher früh, spät oder gemischt einsetzt. Auch wäre noch zu klären, welchen Stellenwert und welches Zeitfenster der Radionuklidtherapie, beispielweise mit Lu177 PSMA Liganden, hierbei zustände.

    Bemerkenswert weiterhin, dass man trotz Metastasierung, in diesem Setting die Option einer intermittierenden ADT nicht völlig ausschlägt, wenn man neben der systemischen ADT oligometastatische Läsionen behandeln könnte.
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  2. #22
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    Danke für den link.

    Neu ist dabei, wahrscheinlich nicht nur für mich, der Status "oligoresistance", der soweit ich im Schnelldurchgang gesehen habe, nur selten in der Literatur auftaucht.

    Franz

  3. #23
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    Danke, das war sehr interessant. Widerspruch auf PET / CT ist fertig. Geht morgen zur Kk.
    Martina

  4. #24
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    Franz,

    man bezeichnet das auch als oligometastatic CRPC. Eric Small hat hier einen Vortrag darüber gehalten:
    https://www.urotoday.com/video-lectu...-13-14-59.html
    Hier die Folien dazu: https://www.apccc.org/fileadmin/file...lk_6_Small.pdf

    In diesem Vortrag sagt er auch etwas scherzhaft: "ich kann euch erzählen was ich will, es gibt keine Studien zu diesem Thema".

    Georg

  5. #25
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    Eine Anmerkung: "ein erneutes Auftreten der Krankheit im behandelten Lymphknoten aufwies" ist nicht ganz richtig übersetzt. "nodal lesions had subsequent nodal recurrence" heißt, dass bei behandelten Lymphknoten anschließend weitere, befallene Lymphknoten auftraten.

    Die erwähnte STORM Studie (NCT03569241) könnte in Zukunft auch von Prof. Merseburger in Lübeck angeboten werden. Zumindest wird er in der Studienbeschreibung erwähnt. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03569241

    "Eine Behandlung dieser eventuell wenigen resistenten Läsionen könnte den Progress wieder für ein paar Monate verzögern,..." In der Studie von Lohaus wurde dies gemacht und dabei zeigte sich, dass dadurch teilweise die Resistenz wieder verschwand. https://www.practiceupdate.com/c/812...0&lid=10332481
    Ähnliche Ergebnisse hatte auch Jünemann bei Lymphadenektomien.

    Georg



  6. #26
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    Die Möglichkeit, durch PSMA (oder die von Georg neulich zitierten neuen Marker) Metastasen exakt zu lokalisieren, erlaubt es, den Grundgedanken der "radikalen Entfernung" (bei RPE) auf die Rezidivbehandlung anzuwenden. "In der Studie von Lohaus wurde dies gemacht und dabei zeigte sich, dass dadurch teilweise die Resistenz wieder verschwand." Was weg ist, ist weg - wenn die resistenten Populationen entfernt werden, verbessert sich der weitere Verlauf. Voraussetzung ist dafür eine sehr hohe Dosis bei Strahlentherapie (keine "palliative" Dosis) oder die Anwendung anderer Methoden, invasive oder minimalinivasive. Die Fixierung auf RT in den Studien ist dabei eine unnötige Einschränkung, es gibt andere Methoden der Tumormassenreduktion, die
    - wiederholbar
    - sofort wirksam
    - lokal begrenzt sind.
    Bei Tumoren mit kurzen Überlebenszeiten (Leber, Pankreas, ...) greift man inzwischen zu jedem Mittel, um den Tumor und vor allem Rezidive zu entfernen.

  7. #27
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    Eine Fallbeispiel von dem bekannten PCA Spezialisten Piet Ost:

    Marek ist ein 61-jähriger Übersetzer. Seine Spezialität ist es, Polnisch in einfacheres Polnisch zu übersetzen. Bekanntlich eine wirklich knifflige Sprache.

    Vor 6 Jahren wurde bei ihm Prostatakrebs mit mittlerem Risiko diagnostiziert (PSA 17ng/ml; ISUP-Grade 3) und er wurde mit einer radikalen Prostatektomie behandelt (pT3a-N0-M0). Vor 2 Jahren erhielt er eine frühe Salvage Prostata-Logenbestrahlung bei einem PSA-Wert von 0,25ng/ml ohne begleitende ADT.

    Follow-up-Informationen heute:

    • PSA: 0,5ng/ml
    • PSA-Verdopplungszeit: 5 Monate
    • PSMA PET-CT: 1 Läsion auf BWK11, Biopsie bestätigt: PCA
    • Asymptomatische und keine relevanten Komorbiditäten


    Welche Option würden Sie diesem Patienten empfehlen?

    1. Überwachung
    2. ADT-Monotherapie
    3. ADT + zusätzliches systemisches Mittel (z. B. Docetaxel, Abirateron)
    4. Stereotaktische RT zur Knochenläsion ohne systemisches Mittel
    5. Stereotaktische RT zu Knochenläsion + ADT
    6. Melden Sie sich für eine klinische Studie an



    Ein wie ich meine, ein zunehmend klassischer Fall, bei dem nach Ausschöpfung der klassischen Vorgehensweise, also Operation+Salvage-RT, ein PSMA-PET durchgeführt wird. Darauf erkennbar eine Läsion im Brustwirbelbereich, keine bei Prostatakrebs ungewöhnliche Stelle. Nun besagt die klassische Lehre, dass eine in die Knochen metastasierte Prostatakrebs Erkrankung nicht mehr heilbar ist, und somit eine palliative Situation eingetreten ist. Eine bestätigende Knochenbiopsie ist eher ungewöhnlich, da man eigentlich dem PSMA-PET und dem begleitenden CT Befunden trauen kann.

    Die Frage, die Piet Ost hier stellt, ist, wie behandelt man den Mann? Also klassische mit abwarten und späterer Intervention? Oder besser mit früher systemischer Intervention? Oder behandelt man die im PET beschriebene Läsion? Die Antwort von Piet Ost:

    Wir würden ihm die Möglichkeit bieten, an der DART-Studie teilzunehmen, die SBRT mit SBRT + 6 Monate Darolutamid vergleicht. Außerhalb der Studie würden ich die Vor- und Nachteile einer alleinigen systemischen Therapie gegenüber einer systemischen Therapie plus SBRT und gegenüber nur einer alleinigen SBRT diskutieren. Falls sich der Patient für SBRT entscheidet, wird er im EORTC OligoCare-Projekt, einer Beobachtungskohortenstudie, registriert.

    Nun, Piet Ost windet sich hier etwas, und will keine klare Aussage machen. Das ist verständlich, denn die Evidenz hierzu fehlt größtenteils. In einer freien Abstimmung, votierten die meisten Antworten zu SBRT+ADT (Stand 27-FEB-2020), was auch ich für sinnvoll halte:


    ---------------------------------
    [1]: Ost; Your case challenge
    if nothing's fails, it's not real life

  8. #28
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    Ich hatte angesichts des PSA Wertes von 0,5 ng/ml für eine SBRT ohne ADT gestimmt. Bei den hohen Dosen einer SBRT konnte man bisher keinen Vorteil für eine begleitende ADT zeigen. Das macht meiner Meinung nach nur Sinn, wenn man von Mikrometastasen ausgeht, die man hofft mit ADT zu bekämpfen.

    "Eine bestätigende Knochenbiopsie ist eher ungewöhnlich, da man eigentlich dem PSMA-PET und dem begleitenden CT Befunden trauen kann." Ich glaube dies hat Piet Ost nur geschrieben, um die Leser "in die richtige Richtung" zu bewegen. Dies ist ja ein hypothetischer Fall.

  9. #29
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    Auch auf dem APCCC meeting (Basel 2019) wurde dazu in einem Review Stellung genommen:

    4.1.1.3. Metachroner oligometastatischer kastrationsnaiver Prostatakrebs.
    Dieser Abschnitt befasst sich mit der Behandlung von ADT naiven Patienten, die eine metachrone Oligometastasierung entwickeln, d.h. eine [bildgebend] nachgewiesene oligometastasierte Situation nach definitiver lokaler Therapie mit kurativer Intention für den Primärtumor. Seit dem APCCC 2017 wurde eine zu dieser Population passende randomisierte Studie veröffentlicht, die ein längeres ADT-freies Überleben mit lokaler Behandlung aller Läsionen zeigte. Eine weitere prospektive aber nicht randomisierte Studie, in die Patienten mit 1 bis 3 Läsionen eingeschlossen wurden, fand, dass etwa ein Drittel auch nach 2 Jahren nach SBRT der Läsionen, ADT-frei waren.
    Interessanterweise zeigte auch eine randomisierte Phase-2-Studie von Patienten mit verschiedenen Krebsarten, die zu Studienbeginn eine definitive Primärtumor kontrollierte Therapie erhielten, einen Vorteil beim Gesamtüberleben hatten, wenn metastatische Läsionen mittels SBRT behandelt wurden. Es wurden jedoch keine randomisierten Phase-3-Studien mit einem primären Endpunkt ‘Gesamtüberleben‘ durchgeführt, und somit bleibt der klinische Nutzen einer SBRT von Läsionen beim Prostatakrebs weiterhin unbekannt.

    Frage 58: In Bezug auf die zu verwendenden Bildgebungsmodalitäten bei Patienten mit steigendem PSA nach radikaler Behandlung zur Bestätigung eine Diagnose von metachronem oligometastatischem (oligorecurrent) Prostatakrebs, wenn im CT und Knochenszintigraphie ein Nachweis erkennbar war.

    75% der Diskussionsteilnehmer stimmten für PSMA-PET/CT,
    5% stimmten für eine Ganzkörper-MRT ohne PET und
    20% stimmte für keine zusätzliche Bildgebung.
    Es gab eine Enthaltung. (Konsens für PSMA-PET/CT)


    Frage-59: Für die Mehrheit der Patienten mit oligometastatischen Rezidiven (oligorecurrent) nach definitiver Lokaltherapie

    75% der Diskussionsteilnehmer stimmten für eine systemische Therapie und zusätzlich eine lokale Behandlung aller Läsionen
    25% stimmte für alleinige systemische Therapie.
    Es gab keine Stimmenthaltungen. (Konsens für systemische Therapie plus lokal Behandlung aller Läsionen)

    Frage 60: Für Patienten, nach einer radikalen lokalen Behandlung alle Läsionen bei oligorecurrent Prostatakrebs.

    63% der Diskussionsteilnehmer stimmten für die Hinzufügung eines systemischen AR Zweitlinienmedikaments wie Abirateron, Apalutamid oder Enzalutamid zur standard ADT.
    4% für das Hinzufügen von Docetaxel zu ADT
    33% stimmten gegen die Hinzufügung einer weiteren systemischen Therapie bei diesen Patienten zur ADT.
    Es gab eine Enthaltung. (Kein Konsens für eine gegebene Antwortoption)



    Auch hier sieht man, dass die Vorstellungen der besten Behandlung noch nicht vollständig ausgereift erscheint. Es fällt weiterhin auf, dass die aktuellen Studien zur frühen Gabe von Docetaxel oder Zweitlinien ADT Medikamenten wie Abirateron (Zytiga®) bei de-novo metastasierten Prostatakrebspatienten als sinnvoll angesehen werden, und damit Einfluss auch auf die Behandlung bei Rezidiven hat. Einen generellen Verzicht auf eine systemische Therapie wie einer ADT, bei lokaler Behandlung der bildgebend gefunden Läsionen, können sich nur sehr wenige Konferenzteilnehmer vorstellen. Das ist, meiner Meinung nach, auch der aktuelle Stand der Behandlungsoptionen in der Praxis – zumindest, wenn man eine progressive Mannschaft antrifft. Ansonsten wird man noch mit einer alleinigen systemischen Therapie (ADT) behandelt, was ja auch noch als Minderheitssvotum bei den Konferenzteilnehmern erkennnbar ist. Und natürlich sind bei solchen Konferenzen eher die progressiven, open-minded Fachleute anwesend, die Praxis sieht oft konservativer aus.
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  10. #30
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    LowRoad,

    es waren wirklich überwiegend "die besten" aus vielen Ländern anwesend. Ein Dozent sagte, die Autoren der Studien, die ich in meinem Vortrag zitiere, sitzen alle direkt vor mir. Allerdings gibt es nur in wenigen Ländern PSMA PET/CT, Lu177 Therapie und SBRT Bestrahlung. Daher weiß ich nicht, was mir eine Meinung aus Ländern bringt, in denen diese Therapien nicht zur Verfügung stehen.
    Außerdem werden die abstimmenden Teilnehmer gezielt durch die Vorträge vor der Abstimmung in eine bestimmte Richtung informiert und stimmen dann entsprechend ab. So wird ein ergänzendes FDG PET/CT zu einem PSMA PET/CT empfohlen, da Prof. Hofman dies in seinem Vortrag besonders herausgestellt hatte. Praktisch kein Teilnehmer an der Abstimmung hat dies selbst bisher so gemacht. Ebenso auch bei der Abstimmung zur Behandlung von Oligometastasen. Es gibt auch ein Video, das zeigt, wie begeistert Stefano Fanti und Hofman über das Abstimmungsergebnis bei der Frage 58 waren, es war der Erfolg ihrer Vorträge.

    Georg

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