PSMA THERAPIE/ Theranostics früh anwenden?

[Georg_]

Dann kannst Du am Montag ja lässig zu Dr. Kratchowil sagen: "Damit es besser wirkt habe ich noch schell die PSMA Expression mit Zytiga erhöht".

Georg

[rolando]

Hallo Konrad,

Krebszellen sind keine intelligente Wesen, die "Massnahmen ergreifen" können.
Resistenzen sind ein Auswahlvorgang, bei dem gewisse, bereits vorhandene
Zellstämme eine Therapie überleben, anderen eben nicht.

habe mich etwas bildhaft und vielleicht auch missverständlich ausgedrückt.
Gemeint war, dass Krebszellen, die ein bestimmtes Mutationspotential in sich tragen und an sich noch nicht resistent gegen Zytiga und Xtandi sind, durch den nur kurzzeitigen Einsatz dieser Antiandrogene nicht umfassend in den Zelltod getrieben werden und so den nächsten Mutationsschritt hin zur Resistenz vollziehen. Ähnlich wie bei einer Therapie mit Antibiotika - wenn diese an sich wirksamen Medikamente zu früh abgesetzt oder zu kurz eingesetzt werden, bilden die angegriffenen bakteriellen Krankheitserreger resistente Zellstämme aus und das zuvor eingesetzte Antibiotikum ist unwirksam.

Alles Gute und viel Erfolg bei der anstehenden PRLT.

Gruß
Roland

[Georg_]

Roland,

die resistenten Zellen bilden sich schon sehr früh innerhalb der Prostata, siehe die Studie von Haffner. Hier ein Vortrag von ihm. Diese Zellen wachsen trotz ADT oder Zytiga/Xtandi ungebremst weiter. Es ist möglich, dass ohne ADT auch die nicht resistenten Zellen teilweise zu resistenten mutieren. Allerdings schätze ich dies als den deutlich kleineren Teil der resistenten Zellen ein. Bei Haffner hatten die resistenten Zellen alle ihren Ursprung in einem kleinen Herd innerhalb der Prostata.

Georg

[Hvielemi]

. Zitat von Hvielemi
Krebszellen sind keine intelligente Wesen, die "Massnahmen ergreifen" können.
Resistenzen sind ein Auswahlvorgang, bei dem gewisse, bereits vorhandene
Zellstämme eine Therapie überleben, anderen eben nicht.

Gemeint war, dass Krebszellen, die ein bestimmtes Mutationspotential in sich tragen und an sich noch nicht resistent gegen Zytiga und Xtandi sind, durch den nur kurzzeitigen Einsatz dieser Antiandrogene nicht umfassend in den Zelltod getrieben werden und so den nächsten Mutationsschritt hin zur Resistenz vollziehen. Ähnlich wie bei einer Therapie mit Antibiotika - wenn diese an sich wirksamen Medikamente zu früh abgesetzt oder zu kurz eingesetzt werden, bilden die angegriffenen bakteriellen Krankheitserreger resistente Zellstämme aus und das zuvor eingesetzte Antibiotikum ist unwirksam.

Guten Morgen Roland
Auch Resistente Bakterienstämme entstehen nicht aus der
massenweisen Aktivierung von vorhandenen Mutationspotentialen,
etwa durch eine 'Genwäsche', wie Wähler durch 'Gehirnwäsche'
plötzlich massenweise irgendwelchen Demagogen nachlaufen.
Mutationen sind stets Einzelereignisse, deren Überleben sich
dann im Rahmen der evolutionären Auswahl ergibt.

Der Hauptunterschied in der Resistenzbildung von Bakterien
zu Krebszellen ist, dass die Zeit von Zellteilung zu Zellteilung,
also die Verdoppelungszeit, nicht in Wochen, Monaten und
Jahren bemessen ist, sondern in Minuten und Stunden.
Kommt dazu, dass resistente Bakterienstämme von
Mensch zu Mensch übertragen werden, eine einzige
Mutation also viele Menschen betrifft,, während die Evolution von
Krebszellen jeweils nur in einem einzigen Menschen stattfindet.

Konrad

[rolando]

@Georg,

es ist richtig, dass die meisten resistenten Zellstämme bereits sehr frühzeitig angelegt sind, d.h. aber noch nicht, dass sie bereits resistent sein müssen, sondern sie tragen die Anlage in sich, bei entsprechenden Bedingungen, nämlich dem Mangel an Testosteron - etwa durch die Ausbildung hypersensitiver Androgenrezeptoren oder durch den zellinternen Umbau von Cholesterin zu Testosteron - zu reagieren um so den Signalweg zur ungebremsten Zellteilung weiterhin aufrecht zu erhalten. Solange kein Mangel an Testosteron besteht, brauchen diese Zellen ihr Resistenzpotential nicht abzurufen - ist es aber einmal in Gang gesetzt, bin ich mir nicht sicher, ob es sich wieder abschalten lässt. Für meine These der Resistenzaktivierung spricht, dass z.B. Zytiga u. Xtandi ja für eine gewissen - mehr oder weniger langen Zeitraum - Wirkung zeigen, bevor eine Resistenz eintritt - d.h. doch, die entsprechenden Tumorzellen müssen ihre angelegte Fähigkeit zu Resistenz erst einmal mobilisieren.
Für den Kurzzeiteinsatz von Zytiga/Xtandi im Sinne einer diagnostischen Anwendung würde das bedeuten, dass ein einmal aktivierter Mechanismus vielleicht nicht mehr abgestellt werden könnte und somit bei einem späteren therapeutischen Einsatz bereits eine "aktivierte" Resistenz - sprich eine relative Unwirksamkeit besteht. Wie gesagt, das ist nur eine These, die mir aber nicht ganz abwegig erscheint. Ich wollte dies im Zusammenhang mit Deinem Vorschlag zum diagnostischen Einsatz von Antiandrogenen für ein PSMA-PET nur zu bedenken geben.
Siehe dazu auch die Ausführungen von Prof. Dr. Bonkhoff zur Pathogenese der Kastrationsresistenz: http://www.prostapath.de/Prostatapat...tionsresistenz

@Konrad

Die Unterschiede zwischen Bakterien und Krebszellen sind mir schon geläufig - es ging um die Ähnlichkeit der Grundprinzipien einer Resistenzbildung und da gibt es sowohl den Mechanismus der bereits existierenden Unempfindlichkeit, als auch den Vorgang der Aktivierung einer durch Mutation angelegten Eigenschaft. Von einer "massenhaften" Aktivierung habe ich nicht gesprochen. Wieviele Zellen eine bestimmte Eigenschaft zur Resistenzaktivierung besitzen, hängt von der Anzahl der bereits durchlaufenen Teilungszyklen ab. Auch hier beginnt es mit der 1.Zelle.
Um in Deiner Metaphorik zu bleiben - es gibt sowohl Menschen die durch eine bereits bestehende Grundeinstellung einem Demagogen hinterherlaufen, als auch Andere die durch eine gewisse Empfänglichkeit für Indoktrination durch einen mehr oder weniger langen Prozess umgeswitcht werden.

Wenn die richtige Anwendung eines Antibiotikums die Resistenzbildung verhindert, eine falsche Anwendung des A. jedoch zu einer R. führt, kann nicht ein bereits vorab existierender unempfindlicher Bakterienstamm für die R. verantwortlich gewesen sein. Es hätte sonst logischerweise so oder so zur R. kommen müssen.

Gruß
Roland

[Hvielemi]

PSMA-RLT früh oder spät? Ein Fall aus der Praxis

... Der limitierende Faktor ist die Belastung für die Speichel- und Tränendrüsen,
gehen die kaputt hast du zeitlebens arge Probleme. Man kann die PSMA-177Lu Therapie somit nicht
beliebig oft wiederholen!
Wann der beste Zeitpunkt wäre, eher früh mit geringer Metastasenlast, oder spät mit eventuell höherer
PSMA Rezeptordichte, ist unbekannt. Studien gibt es zu diesem relativ neuen Therapiefeld noch nicht.
Ich persönlich würde es aber nicht im hormonsensitiven Setting anwenden wollen. Da würde ich lieber
einzelne nicht auf die Therapie ansprechende Läsionen bestrahlen lassen (SBRT - Cyberknife).

Bei Kastrationsresistenz würde ich mit einer PSMA-177Lu Therapie dann aber nicht zu lange warten wollen.
Ob es dabei irgendwelche Synergien gäbe, beispielsweise mit Docetaxel, Abiraterone/Enzalutamide oder
PD1/PD-L1 Checkpoint Inhibitors, das ist eine spannende, aber leider noch unbeantwortete Frage.

Heute hab ich andernorts diesen Beitrag geschrieben:

Nun liegen die PSMA-PET-Bilder vor und zeigen Erstaunliches, nachdem ich inzwischen
je einmal im Abstand von 3 Monaten Y90-PSMA- und Lu177-PSMA-Infusionen
bekommen hatte.
Hier die PET-Übersichtsbilder (ohne CT):



Die zusammenfassende Beurteilung im seitenlangen Bericht vom 13.03.2017 erklärt,
was ausser Tränen- und Speicheldrüsen, Darm Nieren, Leber, Blase etc. zu sehen ist:

Im Vergleich zum PSMA-PET/CT vom 18.08.2016 gemischtes Ansprechen:

• Gutes Subtotales bis komplettes Ansprechen der Lymphknotenmetastasen von retroklavikulär bis paraaortal, mit residuell geringer PSMA-Aktivität interaortokaval und paraaortal links.
• Leicht grössenprogrediente, stationär PSMA-positive ossäre Metastase im linken Schenkelhals

Mir scheint nun prioritär, diese einzelne Knochenmetastase lokal zu behandeln,
denn der Oberschenkelhals wird nicht stabiler, wenn dieses Ding weiterwächst,
und der leichte, unter Belastung zunehmende Schmerz irritiert mich dauernd.
Das wird wohl eine hypofraktionierte stereotaktische Bestrahlung werden,
mit der das Kapitel Knochenmetastasen (zunächst) geschlossen wird.

Die vielen Lymphknotenmetastasen von der Iliaca bis hinauf ans Schlüsselbein
sind weg, bzw. in den Detailaufnahmen seh ich einige nur noch mithilfe des Berichtes
(SUVmax runter von 42 auf 3.6). Die Möglichkeiten der Lokaltherapie des Zustandes
vor der PRLT waren ausgeschöpft, doch nun habe ich angesichts meiner guten Werte
wohl noch mehrere Zyklen mit Lutetium177 'frei'.

Nach diesem Ergebnis frage ich mich schon, ob es nicht sinnvoller gewesen
wäre, die PRLT bald nach der Feststellung von CRPC anzuwenden, statt die
Nebenwirkungen von Enzalutamid und Abirateron zu erdulden, mit Prednison
einen unwiederbringlichen Knochenabbau einzuleiten und einzelne besonders
schnell wachsende Metastasen zu bestrahlen.

Klar, das ist eine Einzelerfahrung, und PSA runter von 30 auf 1.3 gelingt bei weitem
micht bei jeder PRLT. Aber meine auf Seite 1 mehrfach geäusserte Vorstellung,
diese Therapie ans Ende der Therapiekaskade zu stellen, seh ich nicht mehr so.
Die Speichel- und Tränendrüsen allerdings sind weniger aktiv als zuvor.


Carpe diem!
Konrad

[Georg_]

Konrad,

es ist letztes Jahr eine DGN Empfehlung erschienen. Danach (Indikation gem. Punkt A) soll die LU177 Therapie nur nach Versagen einer Chemotherapie mit Docetaxel angewendet werden. Ich hatte mich auch nach einer LU177 Therapie erkundigt bin aber sofort mit Hinweis auf diese Empfehlung "abgeblitzt".

Ich denke auch, dass man die LU177 Therapie früher anwenden sollte, dann braucht man wahrscheinlich auch nur zwei Spritzen um die Metastasen vom PSMA PET/CT zu entfernen. Die Nebenwirkungen sind dann geringer als wenn man sie alle paar Monate wiederholen muss.

LowRoad meinte mit der LU177 Therapie würde auch das Knochenmark bestrahlt und dies könnte das Leukämierisiko erhöhen. Dieses Risiko kann ich wiederum gar nicht beurteilen, bei einer normalen Bestrahlung ist dies wohl sehr gering. Wenn man statistisch noch über 10 Jahre lebt könnte dies aber relevant sein.

Georg

[Hvielemi]

es ist letztes Jahr eine DGN Empfehlung erschienen. Danach (Indikation gem. Punkt A) soll die LU177 Therapie nur nach Versagen einer Chemotherapie mit Docetaxel angewendet werden. Ich hatte mich auch nach einer LU177 Therapie erkundigt bin aber sofort mit Hinweis auf diese Empfehlung "abgeblitzt".

In Heidelberg bei Prof. Haberkorn wurde mir nach dem ersten PSMA-PET 2012 schriftlich bestätigt,
dass eine PSMA-Therapie mit Iod131 sofort möglich sei. Mündlich allerdings wurde mir geraten,
diese Therapie ans Ende zu setzen. Iod war deutlich nebenwirkungsreicher als Lutetium 90,
das später eingeführt wurde. Damals war mein Krebs noch hormonsensitiv.
Letztes Jahr, als ich die Empfehlung (mit Yttrium90) einlöste, war keine Rede von einem
obligaten vorgängigen Versagen von Docetaxel.

Ich denke auch, dass man die LU177 Therapie früher anwenden sollte, dann braucht man wahrscheinlich auch nur zwei Spritzen um die Metastasen vom PSMA PET/CT zu entfernen. Die Nebenwirkungen sind dann geringer als wenn man sie alle paar Monate wiederholen muss.

Die Metastasen werden wohl nicht alle "entfernt" sondern in ihrer Entwicklung weit zurückgeworfen.
Ein Beispiel aus meinem PET-Bericht: "Präcaval von 14 auf 7mm, SUVmax von 42 auf 8.4"
Ich rechne durchaus damit, in einigen Monaten wieder in den Zug nach H'berg sitzen zu müssen.

Gegen Micrometastasen, und die sind auch in frühen Stadien schon längst da, kann die PRLT
mit beta-Strahlern wenig ausrichten.
Da wären alpha-Strahler gefragt, z.B. Actinium225, aber das soll sich bereits nach einer
Anwendung verheerend auf Speichel- und Tränendrüsen auswirken.

LowRoad meinte mit der LU177 Therapie würde auch das Knochenmark bestrahlt
und dies könnte das Leukämierisiko erhöhen

Klar ist das so wenn man viele Knochenmetastasen hat, und daher das Zeug in den
Knochen gebunden wird. Aber mal ehrlich: Was interessiert mich die Gefahr eines
Blutkrebses in zehn Jahren. Ich habe ohnehin kaum eine Chance, das zu erleben,
und ohne PSMA-Therapie erst recht nicht.
Dennoch:
Wenn eine gelungene Therapie gefeiert wird, werden künftige Nebenwirkungen gerne mal verdrängt.

Die Forelle wird trotzdem schmecken.
Konrad

[pidhy71]

Frühzeitige Therapie wo ?

Hallo, bei welchen Kliniken hat man ein Chance frühzeitig, also vor Hormontherapie, die Psma-Therapie durchführen zu lassen ? Ich bin 55 Jahre, vor 2 Jahren OP, danach Anstieg PSA, dann Bestrahlung, wieder Anstieg - Pet-Ct und Lymphknoten gefunden. Erneute OP und adjuvante Bestrahlung. Leider wieder Anstieg, mittlerweile auf 3. Vor einem Monat wurden im bestrahlten Gebiet wieder Lymphknoten bei Pet-Ct gefunden. Ich möchte die Hormontherapie möglichst lange herauszögern.

[Georg_]

Vorab meine Fragen: wieviele Lymphknoten wurden bei der zweiten OP entnommen und wieviele waren davon befallen? Wieviele Lymphknoten sind jetzt gefunden worden? Dies mit einem PSMA PET/CT oder einem Cholin PET/CT? Mit welcher Dosis wurden die Lymphabflusswege bestrahlt? 50,4 Gy oder 54 Gy?

Zu Deiner Frage: dies ist im Moment nach meiner Kenntnis wirklich sehr schwierig. In Frankfurt gab es einen Arzt der dies durchgeführt hat und auch Frank43 behandelt hat. Dieser Arzt hat aber wohl auf Grund der Anwendung dieser unerforschten Therapie seinen Job verloren. Ich selbst war entäuscht, dass ich in Münster erstmal meine Unterlagen zusammenstellen und zusenden sollte und dann postwendend erfuhr: ohne vorherige Chemo behandeln wir sie nicht. Da hätte ich mir die Arbeit sparen können.

Wenn unter Hormontherapie der PSA Wert wieder steigt, also Resistenz auftritt, könntest Du wahrscheinlich mit der Begründung, dass Du eine Chemo nicht verträgst, eine Lu177 Therapie bekommen. Aber resistent bist ja noch nicht.

Du kannst nur Deine Unterlagen vervielfältigen und fragen, ob eine Klinik bereit ist von der Leitlinie abzuweichen und Dich zu behandeln. Vielleicht läuft irgendwo auch eine Studie, die prüfen soll ob man Lu177 in einem frühen Stadium anwenden kann. Bad Berka oder Heidelberg wären mögliche Kliniken, oder diese Liste enthält Kliniken, die Lu177 anbieten.

Ansonsten ist eine weitere, lokale Therapie schwierig. Eine neue Lymphadenektomie im bestrahlten Gebiet würde allenfalls die Uniklink Kiel machen. Eine erneute IMRT Bestrahlung ist nicht möglich. So weit mir bekannt kann man mit CyberKnife nochmal gezielt in einem bestrahlten Gebiet bestrahlen. Auch hier ist es nicht ganz einfach eine Klinik zu finden, die dies auch macht.

Ich glaube Du musst Dich mit einer Hormontherapie abfinden. Dies heißt ja nicht, dass man diese nicht wieder unterbricht, wenn man während der Hormontherapie den Tumor erfolgreich lokal behandeln konnte.

Georg

[pidhy71]

Hallo, ein paar Infos hierzu : Gleason 3+4 = 7b, pT2b N0 (0/7) Pn1, V0 MX.
Ich denke ich habe au, etwas Pech gehabt. Insbesondere habe ich mich nicht ausreichend durchgesetzt bei den Ärzten bzw. ausgiebig genug nachgefragt. Ich hatte mich an einen guten Operateur gewendet, aber anscheinend war er zu optimistisch. Er hat nur 7 Lymphknoten entnommen. Als der PSA wieder anstieg wurde eine Bestrahlung empfohlen. Aufgrund der Histologie hatte ich erwartet, das Loge und Lymphabflusswege bestrahlt werden, doch der Strahlentherapeut meinte die Loge wäre ausreichend. Hier hätte ich mich vielleicht schon durchsetzen müssen. 8 Monate später wurde bei einer PSMA-Pet CT bei PSA 2 (2 Monate vorher bei 1 ohne Ergebnis) ein Lymphknoten gefunden. Bei der anschliessenden OP wurden 9 Lymphknoten entnommen. Nach der adjuvanten Bestrahlung ging der PSA auf 0,001 zurück. Dachte ich habe gewonnen...leider ging es drei Monate später wieder los. Habe zwar rund 1,5 Jahre gewonnen durch die zweite OP und Bestrahlung, aber jetzt hoffe ich eben auf die PSMA-Therapie. Ich werde mich durchkämpfen und berichten.

[pidhy71]

Das habe ich noch vergessen, Radiatio der Lymphabflusswege mit 50,4 Gy

[Hvielemi]

Hallo Pidhy
Mein Urologe hatte nur zwei Lymphknoten entnommen, die schon von Auge
als befallen auffielen. Hätte er jede zugängliche Menge entnommen,
den Übeltäter auf Bild [4] hätte er doch nicht bekommen, aber ich hätte
jetzt wohl die üblichen Lymphabflussprobleme.
'Nur' sieben Knoten entnommen zu haben, muss nicht falsch gewesen sein.

Versuch mal, ob Heidelberg deinen Wunsch erfüllen wolle. Dort scheint
man durchaus interessiert an Experimenten, wie ich mit der Y99-PRLT
erfahren musste. Ich hatte dort nicht das geringste Problem,
die PRLT vor der Chemo zu bekommen. Allerdings hab ich das Angebot
von 2012, rasch mit Iod132 zu beginnen, aufgeschoben bis 2016, dann
mit Yttrium90 und, auf meinen Wunsch, Anfangs 2017 Lutetium177.
Bevor ich zum alpha-Strahler Actinium greife, überlege ich mir doch
eher mal eine Chemo.

Alternativ ist die ADT durchaus nicht die Hölle, und ich halte es für
unwahrscheinlich, dass diese Therapie ein Jahr später, nach der PRLT
noch ebensolange wirke, wie sie das zuvor tun würde. Im Sinne der
Lebenszeit-Optimierung vermute ich, dass Du mit der ADT samt
Zweitlinientherapien zuerst und erst dann mit PRLT mehr gewinnst.

carpe diem!
Konrad

[pidhy71]

Tja Georg, da bin ich auch etwas ratlos. Im Schnellschnitt hiess es der untersuchte Lymphknoten wäre befallen. In der Nachuntersuchung dies : (kann sein, dass ich es falsch verstehe, aber ich sehe keine positiven Befunde...)


Befund
Importdatum 21.09.2015 13:45
1. Weichgewebe von der Arteria iliaca communis links, 5,5 x 3,5 x 1,5 cm, darin —6 Lymphknoten bis 12 mm groß a. Nr. 1 bis 4 b. Nr. 5 c. Nr. 6 2. Weichgewebe von der Vena iliaca communis links, 15 mm groß ohne abgrenzbaren Lymphknoten 3. Weichgewebe von der A. iliaca communis rechts, 4,5 x 3 x 1,5 cm, darin drei Lymphknoten bis 15 mm groß a. Nr. 1 b. Nr. 2 und 3
Mikroskopie: 1.-3. Alle Präparate zeigen Lymphknotengewebe mit reaktiven Veränderungen und zum Teil Verkalkungen. Keine Carcinominfiltrate.
Diagnose: 1. (Weichgewebe von der A. iliaca communis links) Sechs tumorfreie Lymphknoten (0/6) 2. (Vena iliaca communis links) Ein tumorfreier Lymphknoten (0/1). 3. (A. iliaca communis rechts) Drei tumorfreie Lymphknoten (0/3).
Kein Anhalt für Malignität.

[Georg_]

Der Befund ergibt ein N0, also keine befallenen Lymphknoten. Offenbar hat man das Ergebnis des Schnellschnittes wieder korrigiert.

An sich ist der Therapieverlauf bei Dir nicht falsch und auch leitliniengerecht. Wahrscheinlich hätte man besser beim ersten PSA Anstieg schon ein PSMA PET/CT machen sollen. Dass der Strahlentherapeut auf Grund von N0 nur die Prostataloge bestrahlt ist auch nachvollziehbar. Unnötig sollte man kein Gebiet bestrahlen. Es ist möglich, dass sowohl in der Prostataloge ein Rezidiv auftritt als auch Lymphknoten befallen sind.

Wenn es nicht zuviele Lymphknoten sind (bis zu fünf), die im letzten PSMA PET/CT sichtbar wurden, empfehle ich CyberKnife statt Lu177. Dies hat wenige bis keine Nebenwirkungen. Man kann CyberKnife mit IMRT kombinieren indem man die sichtbaren Metastasen mit CyberKnife nachbestrahlt. Ich bin allerdings zugegebenermaßen ein Freund von CyberKnife.

Georg

Kleine Anmerkung: 3+4 ist 7a und 4+3 ist 7b.