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Thema: 2017 ASCO Meeting Abstracts

  1. #21
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    LATITUDE

    Die beiden mit großer Spannung erwarteten Präsentationen auf dem diesjährigen ASCO Meeting waren der Erforschung des frühen Einsatzes von Abiraterone gewidmet. Um die Spannung etwas zu erhöhen wurden die Abstracts auch erst am Tag der Präsentation freigeschaltet.

    LATITUDE:
    Eine Phase-III, doppelblind, randomisierte Studie der Androgen-Entzugsherapie mit Abirateronacetat plus Prednison oder Placebos bei neu diagnostizierter metastasierter Hochrisikoerkrankung, die noch nicht mit Hormonentzug behandelt wurde.

    Hintergrund:
    Patienten mit neu diagnostiziertem "metastatic hormone-naive prostate cancer" (mHNPC), besonders mit weiteren Hochrisiko Eigenschaften, haben eine schlechte Prognose. Eine Hormonentzugstherapie (ADT) + Chemotherapie mit Docetaxel zeigte verbesserte Ergebnisse in mHNPC, aber viele Patienten sind keine guten Kandidaten für die Docetaxel Chemotherapie und könnten von einer alternativen Therapie profitieren. Abiraterone-Acetate (AA – Zytiga®) + Prednisone (P) ist für Patienten mit metastatiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs indiziert. Die LATITUDE Studie sollte den klinischen Nutzen der frühen Intervention mit AA+P zusammen mit einer standard ADT bei neu diagnostizierten Patienten bewerten.

    Methoden:
    1199 Pateinten mit neu diagnostiziertem mHNPC, asymptomatisch oder mit nur geringen Symptomen (ECOG PS 0-2) und mit zumindest 2 von 3 Risikofaktoren:
    • Gleason ≥ 8
    • ≥3 Knochenläsionen
    • messbare viszerale Metastasen

    wurden 1:1 in die zwei Behandlungsarme: ADT+AA+P oder ADT+Placebos randomisiert. Die primären Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) sowie das radiographisch progressionsfreie Überleben (rPFS).

    Ergebnisse:
    Bei dieser ersten Zwischenanalyse (mittlere Nachbeobachtungszeit 30,4 Monate), gab es insgesamt 406 Todesfälle [48% der Studienteilnehmer], und 593 rPFS-Ereignisse. Alle primären Endpunkte wie das OS, das rPFS und alle sekundären Endpunkte, waren bei Einsatz von ADT+AA+P signifikant besser, als bei alleiniger ADT. Die Studienüberwachung empfiehlt deshalb einstimmig, die Studie zu entblinden, und den Patienten im ADT+Placeco Arm einen Wechsel zu ADT+AA+P anzubieten.

    Grad 3/4 unerwünschte Nebenwirkungen waren bei ADT+AA+P gegenüber alleiniger ADT:

    Hypertonie: 20,3% vs 10,0“
    Hypokaliämie: 10,4% vs 1,3%
    Erhöhte ALT 5,5% vs 1,3%
    AST 4,4% vs 1,5%

    Schlussfolgerungen:
    Die frühzeitige Verwendung von AA+P ergänzend zur ADT bei Patienten mit Hochrisiko mHNPC, ergab eine deutlich verbesserte Überlebensrate, Progressionsfreiheit und aller sekundären Endpunkte gegenüber alleiniger ADT. ADT+AA+P hatte ein günstiges Risiko/Nutzen-Verhältnis und unterstützt die frühzeitige Intervention mit AA+P in neu diagnostizierten, Hochrisiko mHNPC Patienten.



    Eigenen Anmerkungen:
    Leider geht auch aus dem Fulltext nicht konkret hervor, welcher Art die Metastasierung bei den Studienteilnehmern vorlag, und ob es da Differenzen gibt bei denen die "nur" Lymphknotenbefall zu denen die Knochenmetastasen hatten. Auch auf die Schwere der Metastasierung wird nicht eingegangen. Trotzdem sollte nochmals in Erinnerung gerufen werden, dass man unter Metastasierung eine M1 Situation versteht, also nicht ein paar wenige Lymphknoten im Beckenbereich, das wäre eine N1 Sitatuion.

    In der Studienpräsentation wird darauf hingewiesen, dass etwa 3% der neu Betroffenen PCA Fälle dieses Stadium zeigen, also ein nicht ganz zu vernachlässigender Teil, da sich die PCA Todesfallrate hauptsächlich aus diesem Klientel speist.

    Die CHAARTED, STAMPEDE und GETUG15 Studie hatten bereits zeigen können, dass eine Ergänzung mit Docetaxel zur ADT eine signifikante Verbesserung der Überlebenszeit für diese Betroffenen bringt. Nun ist dieses Ergebnis auch für den frühen Einsatz des Zweitlinienmedikamentes Abiraterone (Zytiga®) festgestellt worden.

    Eigentlich müssten also alle metastasierten Patienten, die mit einer ADT beginnen wollen automatisch die Ergänzung mit Docetaxel ODER Abiraterone angeboten bekommen. Eigentlich, denn ich fürchte die unvergleichbar hohen Kosten von Abiraterone wird das noch ein paar Jahre verzögern. Hoffen wir also mal, dass Abiraterone wirklich schon 2020 aus dem Patentschutz fällt, was ich eigentlich gedacht hatte. Zwischenzeitlich hat sich der Hersteller aber ein paar Tricks einfallen lassen um die Patentsituation zu strecken –wir werden sehen.

    Eine passende Ergänzung war die Präsentation der STAMPEDE Studie, die auch Abiraterone UpFront eingesetzt hat, allerdings begleitend zu definitiven Therapieansätzen.

    Stay tuned…
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  2. #22
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    Die FDA hat jetzt eine Immuntherapie mit Keytruda (Pembrolizumab) für spezielle Fälle von Prostatakrebs zugelassen.

    Viele Vorträge auf der ASCO 2017 beschäftigen sich mit Immuntherapie und den entsprechenden Medikamenten. In Europa wurde bisher vor allem Provenge (Sipuleutel-T) angeboten, das für die Behandlung von Prostatakrebs zugelassen war. Die Zulassung für Europa wurde vom Hersteller selbst jedoch Mitte 2015 zurückgezogen. Das Medikament wird aber in den USA noch weiter verwendet.

    Die amerikanische FDA hat am 23. Mai 2017 die Zulassung für das Medikament Keytruda (Pembrolizumab) erweitert und es zusätzlich für eine Reihe von metastasierten soliden Krebsarten, u.a. Prostatakrebs, zugelassen.

    Keytruda ist ein Checkpoint-Inhibitor bzw. PD-1-Hemmer. Krebszellen schützen sich gegen die Immunabwehr des Körpers. Ein PD-1-Hemmer kann die körpereigene anti-Tumor-Immunantwort reaktivieren die dadurch die Krebszellen abtöten kann.

    Die Indikation für dieses Medikament ist dabei erstmalig abhängig von einem speziellen Biomarker und nicht von der Art des Tumors. Dieser Biomarker ist eine ausgeprägte Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder ein Mangel an DNA-Mismatch-Reparaturproteinen (dMMR). Außerdem müssen alle bisher verfügbaren Medikamente bei dem Patienten nicht mehr wirken, damit ist Keytruda eine Therapie der letzten Wahl.

    Die Biomarker MSI-H und dMMR zeigen an, dass die Krebszellen keine Fähigkeit zur DNA-Reparatur haben. Dies führt zu einem sehr aggressiven Wachstum der Tumorzellen und vielen Mutationen. Entsprechend schwer sind die betroffenen Patienten erkrankt.

    Eine Defekt oder Mangel an MMR kann mit einem IHC Test (Immunhistochemie, auch Immun- bzw. Antikörperfärbung genannt) festgestellt werden. Ein MSI-H Test wird z.B. von der Mayo-Klinik angeboten.

    Die FDA Zulassung erfolgte auf der Basis von insgesamt fünf Studien mit zusammen 149 Patienten. In den Studien konnte man eine Remission des Tumors durch Keytruda von mindestens sechs Monaten Dauer feststellen. Die meisten Patienten in den Studien hatten Darmkrebs. Aber unter den übrigen Patienten befand sich auch ein Prostatakrebspatient. Bei diesem war die Therapie angeschlagen. Daher hat die FDA das Medikament auch für Prostatakrebs zugelassen, sofern die genannten Biomarker zutreffen und alle üblichen Medikamente nicht mehr wirken. Damit ist Keytruda derzeit der einzige Checkpoint-Inhibitor, der für Prostatakrebs zugelassen ist.

    Durch diese spezielle Indikation ist es ein relativ kleiner Kreis von Patienten bei dem Keytruda eingesetzt werden darf. Prof. de Bono hat auf der ASCO 2017 einen Vortrag gehalten und in dessen Rahmen erwähnt, dass wohl 5 bis 8% der Patienten mit Metastasen und kastrationsresistentem Prostatakrebs einen Defekt an MMR aufweisen. "5-8% of mCRPC have MMR defects":



    Er präsentierte auch einen Patienten, bei dem Keytruda angeschlagen hatte:



    Der braun gekennzeichnete Bereich im unteren Bereich des Bildes war die Tumormenge vor der Behandlung und oben sieht man in welchem Umfang dieser Tumor zurückgegangen war. Endgültig geheilt wurde der Patient jedoch nicht, der Tumor wurde aber erheblich reduziert. Durch Keytruda kann es zu einer Teilremission wie hier, aber auch zu einer Vollremission kommen.

    Die Nebenwirkungen von Keytruda sind geringer als bei einer Chemotherapie. Einzelheiten dazu in diesem Artikel. Darin werden auch Todesfälle erwähnt!

    Keytruda ist ein sehr teures Medikament. Die Behandlung eines 90 kg schweren Patienten kostet in Deutschland 128.214 Euro im Jahr. Die benötigte Menge des Medikaments ist vom Gewicht des Patienten abhängig. In den Studien wurden die Patienten zwei Jahre mit Keytruda behandelt, dies kostet in der Apotheke 256.428 Euro! Manche Studien zeigen, dass die Wirksamkeit dieser Immuntherapie-Medikamente noch deutlich verbessert werden kann, wenn man davon Verschiedene kombiniert. Dadurch erreicht man durchaus etwa 500.000 Euro Kosten für zwei Jahre Therapie. Wie das die Krankenkassen über die Beiträge der Versicherten bezahlen sollen, kann wohl derzeit niemand sagen. Es werden immer neue Medikamente dieser Art zugelassen und die verfügbaren Medikamente werden immer breitere Anwendung finden. Dies sprengt eindeutig das jetzige System der Krankenversicherung.

    Georg

  3. #23
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    STAMPEDE

    Abiraterone for Prostate Cancer Not Previously Treated with Hormone Therapy

    Abiraterone (Zytiga®) in der Behandlung von Prostatakrebs, der bisher nicht mit Testosteronentzug behandelt wurde.

    Wer wurde eingeschlossen? Da gab es einmal Patienten die bei der Primärdiagnose eine metastasierte- und/oder Hochrisikoerkrankung zeigten, bei denen anzunehmen war, dass sie durch eine Operation nicht geheilt würden, zumindest dachte man so bei Studiendesign. Zumindest zwei der folgenden Kriterien musste erfüllt sein:

    • Stadium T3 oder T4
    • Gleason Grad 8 – 10
    • PSA bei Diagnose ≥40ng/nl


    Weitere Patienten wurden aus der Gruppe zuvor mit Operation oder Strahlentherapie gewonnen, die ein Rezidiv zeigten und folgende Eigenschaften aufwiesen:

    • PSA >4ng/ml und eine PSADT von <6 Monaten
    • PSA > 20ng/ml
    • Rezidivierende Lymphknoten oder Fernmetastasen



    Characteristic ADT Alone (N = 957) Combination Therapy (N = 960)
    Age at randomization — yr 67 (62 to 72) 67 (63 to 72)
    PSA level before ADT — ng/ml 56 (19 to 165) 51 (19 to 158)
    WHO performance status — no. (%)
    0 744 (78) 745 (78)
    1 or 2 213 (22) 215 (22)
    Disease group — no. (%)
    Newly diagnosed node-negative - nonmetastatic disease 256 (27) 253 (26)
    Newly diagnosed node-positive - nonmetastatic disease 187 (20) 182 (19)
    Newly diagnosed metastatic disease 476 (50) 465 (48)
    Previously treated nonmetastatic disease 12 (1) 25 (3)
    Previously treated metastatic disease 26 (3) 35 (4)
    Gleason score — no. (%)
    ≤7 223 (23) 221 (23)
    8 to 10 721 (75) 715 (74)
    Unknown 13 (1) 24 (2)
    Planned or current long-term ADT — no. (%)
    LHRH-based 943 (99) 951 (99)
    Radiotherapy planned — no. (%)?
    No 561 (59) 564 (59)
    Yes 396 (41) 396 (41)

    50% der Studienteilnehmer hatten Fernmetastasen, 20% Lymphknotenmetastasen bei Erstdiagnose. Weitere 27% hatten zwar ungünstige pathologische Eigenschaften wie ein Gleason von 8-10 aber keine erkennbare Metastasierung. Für diese Patienten war eine begleitende Strahlentherapie verpflichtend, für die 20% mit primärem Lymphknotenbefall freiwillig. Die restlichen 4% der Studienpatienten kamen aus einer Vorbehandlung. Wegen der geringen Zahl, darf man diese Gruppe wohl nicht als maßgeblich betrachten, wir gehen also von ADT bei Primärdiagnose und Therapie aus.

    Untersucht werden sollte letztendlich, ob die Patienten, die schon zu Beginn ihrer Testosteronentzugstherapie Abiraterone erhielten, statt erst bei Fortschreiten der Erkrankung (Kastrationsresistenz) unter einem einfachen Hormonentzug mit einem LHRH-Analogon, bzw. einem GnRH-Antagonisten, eine längere Überlebenszeit aufwiesen. Eine Verblindung ist relativ einfach, da die Patienten nicht direkt erkennen können, ob sie Abiraterone+Prednisone oder ein Placebo zu sich nehmen.



    Auffällig ist hier zweierlei. Erstens der große Gewinn an Lebenszeit bei metastasierten Pateinten, und der nur geringe Gewinn an Lebenszeit bei nicht metastasierten Patienten. Allerdings ist die Nachbeobachtungszeit zur Beurteilung der nicht metastasierten Patienten einfach noch zu kurz. Hier dürfen wir also gespannt auf die weiteren Daten der STAPEDE Studie warten.

    Karim Fizazi, der die Studiendaten auf dem ASCO vorgetragen hatte, fasste seine Eindrücke wie folgt zusammen:

    Der Nutzen bei der frühen Anwendung von Abiraterone [Zytige®], den wir in dieser Studie gesehen haben, ist zumindest vergleichbar mit dem Nutzen einer frühen Docetaxel-Chemotherapie, der in früheren klinischen Studien beobachtet wurde, aber Abiraterone ist viel leichter zu tolerieren, wobei viele Patienten von keinerlei Nebenwirkungen berichten…
    Medscape frage einige renommierte Ärzte nach ihrer Meinung, beispielsweise Dr. Pal:

    Obwohl es schwierig ist, die vorhandenen Daten für die Chemotherapie und die Behandlung mit Abiraterone direkt zu vergleichen, erscheint es auf den ersten Blick, als ob der Nutzen in der Überlebenszeit, den wir mit Abiraterone gesehen haben, größer ist. Eine Chemotherapie bringt es mit sich, dass es zu signifikanten Nebenwirkungen wie Nervenschäden, Müdigkeit und Abnahme der Blutwerte, die oft sehr schwierig für Patienten zu behandeln sind, kommt. Abiraterone realisiert offensichtlich das das gleiche Ergebnis oder hat sogar mehr Effektivität gegen Prostatakrebs, mit weit weniger Nebenwirkungen.

    Diese Daten sollten unsere Behandlungsmethode bei Prostatakrebs umgehend ändern, und Abiraterone zusammen mit einer konventioneller Hormontherapie sollte ein neuer Maßstab für die Behandlung von Männern mit hohem Risiko oder metastasierender Erkrankungen werden.
    Natürlich wurde auch vor einem zu leichtfertigen Einsatz von Testosteronentzugsmedikamenten gewarnt, ebenso wie darauf hingewiesen, dass die krankheitsspezifische Überlebensrate immer noch nicht 100% beträgt, man also noch lange nicht am Ziel wäre.
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  4. #24
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    Tja....solange Abi nicht billiger wird dürfte es wohl schwer sein, die Kassen von der Kostenübernahme zu überzeugen....

    Grüße

  5. #25
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    Abiraterone/Zytiga kostet einschließlich Prednison rund 50.000 Euro im Jahr.

  6. #26
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    STAMPEDE found

    prepare for the unexpected and expect to be unprepared

  7. #27
    Rudi61 Gast
    Zitat Zitat von LowRoad Beitrag anzeigen
    Eigentlich müssten also alle metastasierten Patienten, die mit einer ADT beginnen wollen automatisch die Ergänzung mit Docetaxel ODER Abiraterone angeboten bekommen. Eigentlich, denn ich fürchte die unvergleichbar hohen Kosten von Abiraterone wird das noch ein paar Jahre verzögern. Hoffen wir also mal, dass Abiraterone wirklich schon 2020 aus dem Patentschutz fällt, was ich eigentlich gedacht hatte. Zwischenzeitlich hat sich der Hersteller aber ein paar Tricks einfallen lassen um die Patentsituation zu strecken –wir werden sehen.
    J&J verliert Zytiga-Patent in den USA?
    https://www.apotheke-adhoc.de/nachri...prostatakrebs/

    Viele Grüße
    Rudi
    Geändert von RalfDm (28.03.2018 um 08:54 Uhr) Grund: Änderung auf Wunsch des Verfassers

  8. #28
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    Zitat Zitat von Rudi61 Beitrag anzeigen
    J&J verliert Zytiga-Patent...
    Das ist nicht neu und ein erstinstanzliches Urteil, was noch nicht rechtskräftig ist. Sollte es Bestand haben, wird Abiraterone(Zytiga®) wahrscheinlich noch dieses Jahr als Generika verfügbar sein, in den USA – und nur dort!!!
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  9. #29
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    Hallo! Weiß jemand, wo man den 4k Score Test durchführen lassen kann?
    LG Vega Piet

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