Cabazitaxel / JEVTANA - nutzt es uns oder ist es eine "Scheininnovation" ?

[RuStra]

Hallo Fortgeschrittene,

in dem Diskussionsfaden, den Ralf am 3.3. aufgemacht hat, ging es um die Zulassung in Europa.
Das ist ja nun erledigt.

Jetzt möchte ich hier die Pro und Cons des Cabazitaxels zusammentragen.

Das scheint mir nötig, weil so ohne weiteres kann dieses neue Taxan nicht als die nächste Therapie-Bereicherung angesehen werden. Es gibt aktuell zu viele Fragezeichen, als dass wir uns nicht näher mit der Frage nach dem Nutzen bzw. der Handhabung beschäftigen sollten.

"Scheininnovation" - das ist eine Wertung, zu der 2 Redakteure der "Pharmazeutischen Zeitung" kommen, weil sie das Cabazitaxel als "Analogpräparat einordnen.

Prof. Hartmut Morck, ein renommierter Pharmazeut, der mal Chefredakteur der PZ war, liefert in einem Kommentar zum Cabazitaxel diese Einschätzung:

Inwieweit das Zytostatikum Cabazitaxel gegenüber den beiden bisher eingesetzten Taxanen Docetaxel und Paclitaxel ein wirklicher Fortschritt ist, kann anhand der vorliegenden Daten nicht beurteilt werden.

Chemisch ist Cabazitaxel ein Dimethylderivat des Docetaxels. Es gibt aber keine direkten klinischen Vergleiche bezüglich der Wirksamkeit.
Auch die geringere Ausschleusung aus den Krebszellen kann nicht unbedingt als echter Fortschritt gewertet werden.

Cabazitaxel muss vielmehr als Ersatzmittel eingestuft werden, wenn Resistenz gegen Paclitaxel und Docetaxel auftritt.

Vorläufig ist Cabazitaxel als Analogprodukt einzustufen.

Cabazitaxel ist in einer Zulassungsstudie, die TROPIC-Studie, Abstract hier (fulltext leider nicht verfügbar), gegen Mitoxantrone getestet worden, nicht gegen Taxotere.
Einen Nachweis für die Wirksamkeit von Mitoxantrone existiert aber nicht. Also ist Cabazitaxel gegen nichtstun getestet worden - was nicht ganz stimmt, denn Mitoxantrone ist ganz schön belastend, wäre Cabazitaxel gg. Placebo getestet worden, hätte vielleicht der Placebo-Zweig besser ausgesehen!

Prof. Morck bzw. die PZ liefern nicht die einzigen skeptischen Stimmen.

Eine Frau Dr. Anna Nachtnebel hat in dem Forschungsverbund der Ludwig-Boltzmann-Gesellschaft vom Institute for Health Technology Assessment (HTA) im Februar ein Papier veröffentlicht unter dem Titel

Second-line chemotherapy with cabazitaxel (Jevtana®) for the treatment of castration-resistant metastatic prostate cancer

Sie kommt in ihrem längeren abschliessenden Kommentar zu diesem Schluss:

In summary, cabazitaxel is one of the first therapies which showed improvements of OS in patients with castration-resistant metastatic prostate cancer after failure of docetaxel therapy. But this result is put into perspective as this modest gain in OS was established in comparison to mitoxantrone, a therapy with an unknown impact on survival itself. Moreover, very frequent serious and sometimes life-threatening AEs in combination with missing data on QoL prevent to date reliable estimates of the drug's true significance.

Darüberhinaus verhindern sehr zahlreiche ernste und manchmal lebensbedrohende Nebenwirkungen [ AE = Adverse Events ] in Kombination mit fehlenden Daten über die Lebensqualität bis heute ein verlässliches Abschätzen, was das Medikament wirklich wert ist.

Nichts genaues weiss man (noch) nicht. Und es gibt Fragezeichen, es gibt heftige Nebenwirkungen.

Na gut, könnte man sagen, NWs gibts gerade bei Chemo doch immer, das ist ja auch wirklich nur noch das allerletzte Mittel, wenn alles andere versagt hat.
Ja, wirklich?
Derzeit lechzen sich unsere Männer, die eigentlich austherapiert sind, die Finger nicht nach Cabazitaxel (schon länger verfügbar bis zur Zulassung durch den compassionate use), sondern nach Abiraterone.
Im Vergleich zu Abiraterone aber sieht Cabazitaxel alt aus.

Grüsse aus HH,
Rudolf

[LowRoad]

Hallo Rudolf,
wieder ein kontroverses Thema von Dir. Die von Dir referierte Stellungnahme von Gensthaler & Siebenand kommt zu dem Schluss: "...Vorläufige Bewertung: Scheininnovation (Analogpräparat)" Zuvor wird der Krankheitsverlauf eines PCA Patienten dargelegt und die Wirkungsdauer der ADT mit "...einigen Monaten geht die Erkrankung jedoch in ein ADT-resistentes Stadium über..." beschrieben. (Das stellt einen neuen Negativrekord in der Wirkungsdauer einer ADT auf. Soviel bzw. wenig schaffen selbst unsere Leitliniengetreuen nicht.) Dann kommen Chemotherapeutika wie Taxotere zum Einsatz. Versagen diese kann, statt wie bisher Mitoxantron jetzt Cabazitaxel/Jevtana eingesetzt werden, da es einen signifikanten Überlebensvorteil in dieser Situation gezeigt hat. Was daran "Scheininnovation" ist, ist mir jetzt nicht so klar wie den Verfassern des Artikels.

Etwas zurückhaltender ist dann Prof. Hartmut Morck, der Cacazitaxel als "Analogprodukt" einstuft, welches immerhin noch als "...Ersatzmittel eingestuft werden, wenn Resistenz gegen Paclitaxel und Docetaxel auftritt...".

Dr. Anna Nachtnebel erscheinen dann die Nebenwirkungen den Einsatz nicht zu rechtfertigen. OK, kann man so sehen, wobei ich eine etwas idividualisierte Sichtweise bevorzugen würde.

Der von Dir geforderte Vergleich von Cabazitaxel gegen Placebo oder Cabazitaxel gegen Taxotere erscheint mir jedoch wenig reflektiert. Du solltest wissen wie Zulassungsstudien ablaufen. Da wird Medikament A gegen das bisher verwendete Schema (Standard Of Care) B verglichen. Nach Tax Versagen war nun mal Mitoxantrone indiziert. Andere Vergleiche hätten keine Medikamenzulassung verursachen können, wären ohne Bedeutung geblieben! Ausserdem wäre Cabazitaxel gegen Placebo aus ethischen Gründen sicher nicht als Studie zugelassen worden. Cabazitaxel gegen Taxotere wäre ebenfalls ethisch nicht vertretbar, da die Männer erst nach TAX Versagen eingeschlossen wurden. Sie dann weiter mit TAX zu behandeln wäre - unverständlich.

Zustimmen würde ich Dir, dass Abiraterone/Zytiga in dieser Situation unbedingt vorzuziehen wäre. Aber irgendwann brauchen die Männer dann auch wieder ein wirksames Chemotherapeutikum, leider. Eine langfristige Alternative wäre dann evt. ABI-008 von CELGENE. Um die Nebenwirkungen einer Chemotherapie zu minimieren hat CELGENE versucht ein
lösungsmittelfreies Paclitaxel in Nanopartikeln mit einer Albumin Umhüllung zu versehen. Dies hat den Vorteil, dass es direkter von den Krebszellen aufgenommen wird, die Dosis entsprechend verkleinert werden kann, oder die Wirksamkeit gesteigert wird. Durch das Lösungsmittel Cremophor in normelem TAXOL Chemos, werden nicht unerhebliche Nebenwirkungen verursacht, was ebenfalls entfällt. ABRAXANE ist als Zweitlinientherapie bei BC zugelassen.

Nun hat TAXOL bei PCA leider kaum Aktivität, weshalb es hier nicht zum Einsatz kommt. Wahrscheinlich durch das Ende des Patentschutzes auf DOCETAXEL (Taxotere) initiiert, hat CELGENE jetzt ein DOCETAXEL-ALBUMIN Medikament entwickelt (ABI-008), welches sich zur Zeit in Phase-II Studien für PCA befindet. Vielleicht schaffen es die Männer sich bis zur Zulassung mit Abi über Wasser zu halten.

[JürgenS]

Hallo Rudolf,

Der von Dir geforderte Vergleich von Cabazitaxel gegen Placebo oder Cabazitaxel gegen Taxotere erscheint mir jedoch wenig reflektiert. Du solltest wissen wie Zulassungsstudien ablaufen. Da wird Medikament A gegen das bisher verwendete Schema (Standard Of Care) B verglichen. Nach Tax Versagen war nun mal Mitoxantrone indiziert. Andere Vergleiche hätten keine Medikamenzulassung verursachen können, wären ohne Bedeutung geblieben! Ausserdem wäre Cabazitaxel gegen Placebo aus ethischen Gründen sicher nicht als Studie zugelassen worden. Cabazitaxel gegen Taxotere wäre ebenfalls ethisch nicht vertretbar, da die Männer erst nach TAX Versagen eingeschlossen wurden. Sie
dann weiter mit TAX zu behandeln wäre - unverständlich.

Das zeigt uns doch, wie unzulänglich diese Studien sind. Hier wird also Cabazitaxel mit nichts verglichen. Denn Mitoxantrone hat keinen Überlebensvorteil gezeigt, es eignet sich lediglich für eine palliative Behandlung.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8656243?dopt=Abstract

Auf Mitoxantrone wurde auch in der Studie mit Taxotere zurückgegriffen, es ist nichts anderes als ein Surrogat. In welch anderer Wissenschaft würden solche Methoden akzeptiert ?

JürgenS

[JosefJ]

Hallo Rudolf,
Hallo Low Road,
Hallo Jürgen,

Der Nutzen von Cabazitaxel ist deutlich geringer als der von Arbiraterone.
Das fängt mit der Lebensverlängerung an: 4 Monate bei Arbiraterone
verglichen mit 2,4 bei Cabazitaxel. Bezüglich der Nebenwirkungen
schlägt das Pendel vollends zu Gunsten von Arbiraterone aus, das nur wenig
belastender ist als eine herkömmliche Hormonblockade. Nun wird mancher
sagen, angesichts der bisherigen desolaten Therapiesituation für kastrationsrefraktäre
Männer könnten wir uns doch über zwei neue Medikamente einfach nur freuen.
Beide Medikamente haben ihre Existenzberechtigung in unterschiedlichen
therapeutischen Settings, oder nicht? Bei Arbiraterone stimmt es wohl.

Der größte Nachteil von Cabazitaxel liegt im Studiendesign. Es wurde keine
normale Population von hormonrefraktären und taxoterevorbehandelten
Kollegen genommen. Es wurden auch keine Männer nach Tax-Versagen rekrutiert,
wie man annehmen könnte und wie Low Road es schreibt, es wurde genau darauf
geachtet, daß alle Teilnehmer der Zulassungstudie vorher eine vollständige
abgeschlossene Taxotere-Chemotherapie erhalten hatten (bis auf eine Subgruppe
von 59 Teilnehmern – aber dazu später).
Das bedeutet nicht, daß sie damit taxotererefraktär geworden wären. Die Praxis zeigt
vielmehr, daß Männer, die gut auf Taxotere firstline ansprechen, es sehr viel häufiger
auch beim zweiten Mal tun. Und die „Responder“ eine Taxotere-Chemo mit hoher
Wahrscheinlichkeit zu Ende führen. Die Praxis zeigt allerdings auch, daß viele
Kollegen zwar eine Taxotere-Chemo beginnen, aber mindestens ein Drittel diese
Chemo nicht zu Ende führt - wegen der damit verbundenen Nebenwirkungen zum
einen und zum anderen, weil der PSA nur unzureichend in den ersten 10 - 14 Wochen
abgefallen bzw. in der Bildgebung ein Progreß zu sehen war. Diese Männer wechselten/
wechseln häufig dann zur Reichle-Therapie, zu Ketokonazol, Östrogenen etc.
Und genau diese Männer wurden bei der Cabazitaxel-Zulassungsstudie ausgeschlossen.
Damit hatte man natürlich keine normale Studien-Population mehr, weil die
'Non-Responder' zum großen Teil ausklammert wurden.

Auf dem DGHO-Kongreß in Berlin letzten Herbst wurde das heftig diskutiert
und Sanofi-Aventis vorgeworfen. Denn damit filterte man für die Zulassungsstudie
von Cabazitaxel jene Männer gezielt heraus, die auf Taxane besser als der
Durchschnitt ansprachen! So konnte man leichter die zwei Monate
Mindestlebensverlängerungshürde der FDA knapp überspringen und die
„statistische Signifikanz“ erreichen.

Obendrein waren die Nebenwirkungen auf das blutbildende System so heftig, daß
im europäischen Studienarm 5 % der Studienteilnehmer an den Nebenwirkungen
verstarben. Die Onkologen auf dem DGHO-Kongreß meinten, daß die hohe Dosierung
der Zulassungsstudie in die tägliche Praxis nicht übernommen werden könne.
Damit steht abermals die Lebensverlängerung von 2,4 Monaten wieder in Frage.
In den USA wurde, so hörte man, während der Zulassungstudie mehr von
Epo und G-CSF bzw. GMCSF Gebrauch gemacht, so konnte man die Sterberate
verringern. Aber welche Urologen oder Onkologen verabreichen in der täglichen
Praxis gerne Epo und G-CSF. Beides ist sehr teuer und die Verabreichung
verkompliziert die Behandlung, weil man beides nicht zeitgleich zur Chemo geben
kann, sondern die Männer brauchen zwischen den Chemos einen weiteren Termin.

Es gab eine Subgruppe von 59 Männer in der Cabazitaxel-Zulassungsstudie, die nur
250 mg Taxotere firstline erhalten hatten (also 2 – 3 Zyklen) und später ausnahmsweise
in die Cabazitaxel-Studie aufgenommen wurden und interessanterweise zeichnete sich
da keine Lebensverlängerung ab. Ein weiteres Indiz, daß Männer, die auf Taxotere
nicht gut ansprechen, auch von Cabazitaxel kaum einen Nutzen haben werden. Und
hätten wir nicht gerade für diese Männer ganz dringend einen evidenzbasierten
zweiten Fallschirm neben Arbiraterone gebraucht?

Seit 2004 ärgern wir uns in der 'Fortgeschrittenen Prostatakrebsgruppe München',
daß es keinen diagnostischen Test gab und gibt, der die Taxotere-Ansprecher
von denen unterscheidet, die keinen Nutzen sondern eher einen Schaden von
einer Taxotere-Chemo haben. Und das sind gar nicht so wenige. Wäre es
nicht besser gewesen, Sanofi-Aventis hätte uns statt mit Cabazitaxel mit
so einem Test bedient? Ein längst überfälliger Schritt zu der oft beschworenen
aber noch viel zu selten praktizierten personalisierten Onkologie?
Ich glaube der Nutzen eines solchen Test wäre für uns Betroffene größer gewesen
als die Zulassung von Cabazitaxel.


Ich wünsche mir, daß

- nur jene Männer Cabazitaxel kriegen sollten, die vorher unter einer
Taxotere-Chemo einen mindestens 50 % PSA-Abfall erreicht und während der
Chemo in der Bildgebung keinen Progreß von mehr als einer Metastase erlitten
hatten;
(man schützt damit jene Männer, die kein Ansprechen auf
Cabazitaxel haben vor einer Lebenverkürzung aufgrund der Nebenwirkungen:
Beeinträchtigung des Immunsystems etc.)

- Sanofi-Aventis verpflichtet wird innerhalb von 5 Jahren (das Patent
läuft ja 10 Jahre) einen Test zu entwickeln, der die Cabazitaxel-Ansprecher
von den Nichtansprechern mit einer Sensitivität u. Spezifität von mindestens
90 % zu unterscheiden vermag;

- aufgrund der bescheidenen Lebensverlängerung von 2,4 Monaten sollte
Cabazitaxel nicht fast doppelt so teuer für die Krankenversicherungen sein,
sondern ein Aufschlag von 50 % sollte genügen;

- Arbiraterone sollte aufgrund des viel besseren Nebenwirkungsspektrums vor
Cabazitaxel eingesetzt werden;

JosefJ

[RuStra]

Zustimmen würde ich Dir, dass Abiraterone/Zytiga in dieser Situation unbedingt vorzuziehen wäre. Aber irgendwann brauchen die Männer dann auch wieder ein wirksames Chemotherapeutikum, leider.

Hallo LowRoad,

wenn es denn ein wirksames Therapeutikum wäre, dass mit dem Leben der Männer vereinbar ist, ja; aber das Problem, dass eben nicht spezifisch die Krebszellen, sondern unspezifisch alle Zellen, die das entsprechende "Target" aufweisen angegriffen werden, ist im Grundsatz nicht zu akzeptieren. Es kann nur ein vorübergehender Notbehelf sein. Spindelgifte hauen den Spindelapparat kaputt, wenn Zellen sich teilen und in der Endphase der Teilung sind. Lyase-Hemmer hemmen ganzkörpermässig die Biosynthese von Steroiden an den Stellen, wo diese CYP17-Enzyme aktiv sind.

Auch wenn ich Gefahr laufe, mich wieder des Ausmalens einer "schönen, leuchtenden Zukunft" verdächtig zu machen, von der "die Männer" nichts haben, plädiere ich nach wie vor dafür, vor allem diejenigen Therapie-Ansätze zu diskutieren, die Aussicht auf eine Spezifizierung und auch Personalisierung der Therapie bieten. Du selbst zeigst doch auch immer auf die Möglichkeit von Immuntherapien. Wenn wir jetzt deinen o.a. Satz darauf beziehen, könnte man doch auch sagen: Irgendwann brauchen die Männer auch wieder eine wirksame Immuntherapie. Die spezifisch Prostata- bzw. Prostatakrebs-Material als Antigene nutzt.

Es gibt ja seit letztem Jahr eine ganze Flut von Artikeln, die die "neuen Optionen in der metastasierten Situation" beschreiben - endlich geht was los beim FPK, könnte man meinen.

Eins der Papiere ist von Dr. Kretzschmar in der "Onkologischen Welt 1/2011", Überschrift
"Fortschritte in der Therapie des Prostatakarzinoms". Er berichtet dort vom 6. Onkologie-Update-Seminar im Januar in Berlin, auf dem Prof. Bokemeyer (HH) über die "Tumore des Urogenitaltrakts" referiert hat.
Er erwähnt dort auch die Immuntherapie:

Ein neuer immuntherapeutischer Ansatz mit Sipuleucel-T war in einer Phase-III-Studie beim hormonrefraktären Prostatkarzinom effektiv. Es ist aber unklar, so Bokemeyer, ob sie einer Chemotherapie mit Docetaxel (Taxotere) überlegen oder mit dieser kombinierbar ist. Der Preis soll etwa 90000 US-Dollar/Jahr betragen.

Nun sind 4,5 Monate Overall-Survival-Zugewinn in der Provenge-Zulassungsstudie nun wirklich um einiges besser als die gut 2 Monate von Taxotere und Cabzitaxel, aber das o.a. Zitat ist wohl auch nicht als Ausfluss einer strengen Evidenz-Debatte zu verstehen, sondern eher die Wiedergabe einer Stimmung in der deutschen Behandlungs-Landschaft, die sich eben nicht vorstellen kann, dass sowas hier zugelassen wird, wo es doch auch so teuer ist ...

Ich finde, wir sind demgegenüber gut beraten, wenn wir gerade in solcherlei Therapie-Richtungen wie der Provenge-Immuntherapie Aufwand reinstecken. Die Behandler-Szene ist schon länger gut organisiert, z.B. über das den EGAI e.V.

Grüsse,
Rudolf

[Urologe]

Als Quintessenz des Amerikanischen Urologenkongressen 2011 in Washington kann ich sagen:
dort wird Abiraterone ganz klar als Zweitlinentherapie-Standard gesehen. Jetvana spielt nur noch eine Nebenrolle

Gruss
fs

[LowRoad]

Hallo Josef,
vielen Dank für Deinen interessanten, ja fast spannenden Beitrag. Da Du mich direkt angesprochen hast: "...Es wurden auch keine Männer nach Tax-Versagen rekrutiert, wie man annehmen könnte und wie Low Road es schreibt,..." möchte ich Dir natürlich antworten. Scheinbar bist Du von einer anderen Studienberichterstattung ausgegangen wie ich es getan habe. Howard Hansen hatte 2010 einen Artikel zur TROPIC Studie eingestellt auf den u.a. mein Beitrag oben basiert.

Population	Mitoxantrone Prednisone		Cabazitaxel Prednisone
	N (%)	Median OS (mos)	N (%)	Median OS (mos)
ITT	377 (100)	12.7	378 (100)	15.1
PD while on D	103 (27)	12.0	113 (30)	14.2
PD after last D dose
<3 mos	180 (48)	10.3	158 (42)	13.9
≥3 mos	91 (24)	17.7	103 (27)	17.5

ITT = Intent to Treat; PD = Progressive Disease; OS = Overall survival; D = docetaxel (or taxotere).

Hier werden die Studienteilnehmer in 3 Gruppen eingeteilt:

1. "PD while on D" -> Krankheitsfortschritt unter Docetaxel Therapie.
Es werden etwa je 100 Patienten in den Mitoxantrone- oder den Cabazitaxel-Arm eingeteilt.
Ergebnis: 2,4 Monate längeres OS (Gesamtüberleben) im Cabazitaxel-Arm.
Ohne dieses Ergebnis wäre eine Zulassung wohl nie zustande gekommen.

2. "PD after last D dose <3 mos" -> Krankheitsfortschritt innerhalb von 3 Monaten nach letzter Docetaxel Therapie.
Etwa jeweils 160 Männer im Mitoxantrone- oder Cabazitaxel-Arm randomisiert.
Ergebnis: 3,6 Monate längeres OS (Gesamtüberleben) im Cabazitaxel-Arm. Hier setzt Deine Kritik ein, dass man auch wieder Docetaxel hätte verwenden können. Das ist natürlich spekulativ, aber wenn ich das auch mal versuchen darf: Männer, die schon nach 3 Monaten einen Krankheitsfortschritt haben, bei denen hat die Docetaxel Therapie nicht so stark angeschlagen. In einer nächsten Runde Docetaxel würden sich die Therapieversagen grossteils aus dieser Gruppe rekrutieren. Selbst wenn das nicht so wäre, 3,6 Monate wäre mit Docetaxel sicher nicht erreichbar.

3. "PD after last D dose >3 mos" -> Krankheitsfortschritt nacht mehr als 3 Monaten nach letzter Docetaxel Therapie.
Knapp 100 Männer im Mitoxantrone- oder Cabazitaxel-Arm randomisiert.
Ergebnis: 0,2 Monate GERINGERES Gesamtüberleben im Cabazitaxel-Arm! Hier hast Du den von Dir geforderten Stratefizierungshinweis. Patienten, die gut und lange auf Docetaxel ansprechen, für die wäre eine Folgetherapie mit Cabazitaxel wegen der Nebenwirkungen kontraproduktiv! Aber es wird sicher kein Patient zu Cabazitaxel gezwungen. Es hat doch immer wieder Vorteile ein mündiger Patient zu sein!
BTW: Abi wäre hierfür nicht zugelassen (erst NACH Tax Versagen) - Cabazitaxel schon.

Ob eine Docetaxel Therapie anspricht oder nicht, das hat Dr.Scholz in seinem Vortrag, den ich eingestellt hatte, gut beschrieben. Ebenso beschreibt er Maßnahmen, um bei Docetaxel Versagen noch weitermachen zu können. Ich würde fast schon wetten, dass die von ihm vorgestellte Kombitherapie mit Docetaxel/Thalidomid/Avastin wirksamer wäre als Cabazitaxel. Aber das ist eine andere Geschichte und wir müssen uns auch um die Männer kümmern, denen nur die Leitlinientherapie zur Verfügung steht. Hier ist Cabazitaxel, das wirksamste Mittel nach Docetaxel- oder (nach Zulassung) Abiraterone Versagen.

Ich klebe nun nicht an diesen Daten, ändere ggf. auch meine Meinung falls der gute Howard sich geirrt hat. Wenn Du belastbare abweichende Studienergebnisse hast, lass sehen!

Ob ein Preisaufschlag von 100% gerechtfertigt ist, wage ich zu bezweifeln. Selbst 50% halte ich schon für extrem, leider fragt mich keiner. Aber auch Abi ist eine finanzielle Herausforderung für die Solidargemeinschaft. Ich bin gespannt wie sich das mit den ganzen neuen Mitteln in Zukunft entwickeln wird. Wird das alles noch bezahlbar sein?

...Arbiraterone sollte aufgrund des viel besseren Nebenwirkungsspektrums vor Cabazitaxel eingesetzt werden;...

Ja, Abi sollte immer vorrangig eingesetzt werden. Es ist zwar auch keine "Wunderdroge" aber im Vergleich zu Docetaxel oder Cabazitaxel nebenwirkungsarm. Es werden teilweise erstaunliche Ergebisse gepostet:

Hi Folks-
I started the Abiraterone trial on March 4th, 2011 and my PSA at that time was 405.6 and rising rapidily. I got my first PSA result since that time this morning (taken yesterday 5/26) and my PSA is now at 70.4 !! I will take that kind of drop anytime !!!!
John S. Elliott, Berlin, NH

Oder hier "from 600 downto 7.6"
das wäre mit einer Chemotherapie kaum möglich. Aber, aber - Abi ist kein einfaches Medikament. Dr.Myers hat den Einsatz von Abi in seinem Blog angesprochen, vielleicht übersetz ich das mal...

[JosefJ]

Hallo Low Road,

danke für Deinen interessanten Bericht.
Die Zahlen, welche Männer wie von Jevtana profitiert haben, stammen aus einer Subgruppenanalyse, die bei der Endauswertung erstellt wurde. Verläßlicher wären die Daten in meinen Augen, wenn die Studienteilnehmer so zu Beginn der Studie randomisiert worden wären. Schaut man sich die mittlere Docetaxeldosis von 576 mg/m2 an, dann war das schon eine gehörige Dosis.
Erklärungsbedürftig scheint mir auch zu sein, warum die Männer, die länger als 3 Monate keinen Progress erfahren haben, gar nicht auf Cabazitaxel angesprochen haben. Ich zweifele, ob das vorallem mit der Wirkung von Jevtana auf die "MDR-Pumpe" zu erklären ist. Dazu dürfte Cabazitaxel nicht spezifisch genug wirken.
Rudolf bemüht sich um den Fulltext der Phase III Zulassungsstudie. Vielleicht klärt sich dann manches.
Sanofi-Aventis kommt mit der Zulassung von Abiraterone in eine sehr unglückliche Wettbewerbssituation. Es gibt ja keinen eindeutigen Marker für Tax-Versagen. Die Männer sind oft über die drei Monate hinaus von der Chemotherapie gezeichnet. Im Zweifelsfalle sollen sie dann nach z. B. 6 oder 9 Monaten eine ähnlich belastende Chemo wiederholen? Welcher Betroffene und welcher Arzt wird das in der Praxis befürworten können? Ich denke auch bei uns ( wie es unser Forums-Urololge fs für die USA berichtet hat) wird sich in der Praxis die Zweitlinientherapie mit Arbiraterone durchsetzen. Cabazitaxel kommt jetzt weiter unter Wettbewerbsdruck durch Alpharadin. Da werden wir uns die Daten zu den Nebenwirkungen, aber auch zu Knochenmetastasenstabilisierungen genau anschauen. Meist droht von der Seite mehr Gefahr als von den Weichteilmetastasen.
Es weht ein Hauch von Aufbruchstimmung durch die lange vernachlässigten Therapiegemäuer des fortgeschrittenen Prostatakrebses.
Auch wenn sich die Forschung der Universitätsurologien beim Prostatakrebs weiterhin im Winterschlaf befindet, hat uns die Pharmaindustrie als großen Markt entdeckt. Der Prostatakrebsmarkt soll nach deren Marktstrategen schneller wachsen als der in anderen Indikationen, vergleichbar vielleicht nur mit dem Melanommarkt, wo sich die Therapiesituation momentan regelrecht revolutioniert.
Schönen Gruß
JosefJ

[LowRoad]

Hallo Josef,
danke Dir auch für Deine Antwort. Wir sind da, denke ich mal, gar nicht auseinander, was Chemo, speziell Cabazitaxel, betrifft. Du hast natürlich recht, wenn Du schreibst, dass gerade das TAX-Versagen meist zu spät wahrgenommen wird. Durch die Therapie sind die Patienten dann soweit geschwächt, dass man sehr zurückhaltend mit toxischen Folgetherapien sein muss. Leider ist der Krebs bis dahin tüchtig gewachsen, der PSA Wert oft wieder 3 bis 4 stellig. Leider wird Abiraterone/Zytiga hier auch keine Wunder mehr vollbringen können.

Der ideale Zeitpunkt des Abiraterone Einsatzes wäre, meiner Meinung nach, wenn die klassische ADT1, 2 oder 3 in ihrer Wirkung nachlässt, als Zweitlinien ADT, noch vor Docetaxel. Aber dafür ist es nicht zugelassen und wird auch sicher die nächsten Jahre nicht kommen.

Ein echtes Hindernis dafür ist natürlich auch der Kostenfaktor. Kann man einem austherapierten Mann (nach TAX Versagen) auch mal das teure Abiraterone geben, da leider sowieso kein langer Einsatz wahrscheinlich ist, sähe es bei Zweitlinien Hormontherapie ganz anders aus. Ein breiter, jahrelanger Einsatz von Abiraterone wird aber irgendwann unbezahlbar - ein echtes Dilemma.

Abgesehen davon wäre für mich das etwas später, wahrscheinlich Ende 2012, erscheinende MDV3100 als Zweitlinien ADT das bessere Medikament. Ohne paralleler Cortison Gabe, welche die Nebenwirkungen wie ONJ der Bisphosphonate erheblich steigert. Einfacher in der Anwendung, da es auch zum Essen eingenommen werden kann ohne toxische Bioaktivität zu befürchten. Weiterhin würde das Testosteron im Körper erhalten bleiben, was ganz erheblich zur Lebensqualität und Knochendichte beiträgt.

[LowRoad]

Es gibt auch ganz vielversprechende Ergebnisse zu Cabazitaxel/Jevtana:

...I am currently on jevtana and I find the side effects to be minimal. Certainly not as bad as Taxotere. In the big scheme of things I think we have to try everything available. Thoughts and prayers with you and your family.
Scott Goodwin

...my Dad has advanced prostate cancer. He was diagnosed in 1993 at 53, PSA 10, gleason score (3+4) 7. For the last 18 years, the PSA has seemed to dictate his care. Since 9/2010, his PSA has risen from 29 to 1165. ... He is currently doing Jevtana, just completed his second treatment. Also, did Taxotere for 6 treatments. ... He looks good, except he has no hair.
He seems to tolerate Jevtana better than Taxotere. Under Jevtana, he feels bad 1 week, good 2; Taxotere, felt bad 2, 1 good week.
Beth L.

Kommt wohl wirklich darauf an, wann Cabazitaxel eingesetzt wird.

[RuStra]

Kommt wohl wirklich darauf an, wann Cabazitaxel eingesetzt wird.

Ja, erstens WANN ??

und, zweitens: WOMIT sonst noch als Begleitmedikation
es fällt auf, dass sowohl bei den Berichten über die Zulassungsstudie als auch den ersten Erfahrungsberichten immer mal wieder vom Einsatz des G-CSF oder GM-CSF die Rede ist. Könnte es sein, dass hier unter dem Deckmantel einer neueinzuführenden Chemo eine unspezifische Immuntherapie eingeführt wird, für die man besser nicht soviel Reklame macht, weil man sonst auf den Gedanken kommen könnte, wenn Immuntherapie, wozu dann noch Chemo?

[RuStra]

Was sagen die Daten über die ersten 399 Patienten in dem CUP-Programm zum Cabazitaxel aus?? CUP = Compassionate Use Program

Median age was 68 yrs (range 43–89);
90.2% were ECOG PS 0–1.
Median cumulative dose of prior D was 675 mg/m2 (median 9 cycles).
For pts whose disease progressed following D, the median time from last dose of D to progression was 4 months;
53.3% of pts experienced disease progression either during or < 3 months after D.
61% of pts had ≥ 2 metastatic sites; the most common were bone (93.2%) and regional lymph nodes (34.4%)

Das Altersdurchschnitt war 68 Jahre ( von 43 bis 89);
90,2% hatten den ECOG-Status PS 0-1.
[ ECOG kommt von Eastern Cooperative Oncology Group und PS heisst Performance Status. 0 ist toll, das geht bis 5, dann ist man tot. Also 0-1 heisst, die Männer konnten noch herumlaufen]
Die mittlere Dosis Docetaxel, die sie vorher bekommen hatten (im Mittel in 9 Zyklen) war 672mg/m2.
Diejenigen, die nach Docetaxel einen Progress hatten, hatten ihn im Mittel 4 Monate nach der letzten D-Gabe;
53,3% hatten einen Progress währende der D-Gabe oder kurz danach, innerhalb von 3 Monaten.
61% der Patienten hatten Metastasen; davon 93,2% Knochen-Metastasen, 34,4% hatten regionale LK-Metastasen.

So, im Vergleich zur TROPIC-Studie?
Da war der Altersdurchschnitt 69 Jahre.
ECOG 0 bis 1 auch dort für fast alle.
Docetaxel-Dosis vorher war 576, also weniger bzw. in der neuen Auswertung ist also vorher mehr Taxotere im Spiel gewesen.
30% schon währende der Doce-Therapie, weitere 42% innerhalb der ersten 3 Monate, also zusammen 72% hatten einen Progress während oder bald nach der letzten Doce-Therapie - das ist wesentlich mehr als in der o.a. Auswertung.
Der Rest hatte einen späteren Progress.
96% hatten Metastasen, also auch wesentlich mehr als oben.

Bedeutet?
Die jetzt von Heidenreich et al. veröffentlichten 399 Patienten waren offenbar besser dran als diejenigen der TROPIC-Zulassungsstudie.
Nun erwarten wir folgerichtig auch bessere Ergebnisse bei der Applizierung des Jevtana, oder?

A median of 4 cycles of CbzP was administered and 4 pts received ≥ 10 cycles.
Median relative dose intensity was 99.2% (range 80.1–104.9).
G-CSF was administered to 34.3% of pts in Cycle 1 (6.3% therapeutic, 26.6% prophylactic).
Overall, 71.4% of pts experienced adverse events (AEs) (all grades) considered related to study drug.
The most common Grade 3–4 AEs included neutropenia 11.3%, febrile neutropenia 6.3%, anemia 2.8%, fatigue 2%, neutropenic sepsis 1.8%, vomiting 1.3% and diarrhea 1%.
8 (2%) treatment-related deaths were reported.

4 Zyklen Cabazitaxel wurden verabreicht im Mittel und Patienten bekamen >= 10 Zyklen.
Die mittlere relative Dosis-Intensität war 99,2% (von 80,1 bis 104,9).
[Weiss einer was das ist ?????????????????????????????????????????????????? ??????????????????? ]
G-CSF bekamen 34,3% im ersten Zyklus (6,3% therapeutisch, 26,6% prophylaktisch).
71,4% hatten medikamentenbedingt unerwünschte Nebenwirkungen.
usw. - 8 sind aufgrund der Behandlung gestorben.

Wieder der Blick in die TROPIC-Studie zum Vergleich:
6 Zyklen wurden dort im Mittel verabreicht. Übrigens waren mit 371 Patienten im Cabazitaxel-Zweig ähnlich viele wie in der zu betrachtenden Veröffentlichung.
96,1% war die mittlere Dosis-Intensität.
Den G-CSF-Prozentsatz finde ich in der Lancet-Veröffentlichung der TROPIC-Studie nicht; also hilft ein Blick in die IQWiG-Nutzenbewertung, nee, da stehts auch nicht; also bei der NICE-Stellungnahme schaun, auch nix ...
Einen Vergleichswert zu den 71,4% kann ich auch nicht finden - aber das macht auch nichts, weil gleich in einem anderen Beitrag diese Frage nochmal besser beleuchtet werden kann.
Was die Toten angeht, so gabs im Cabazitaxel-Zweig der TROPIC-Studie innerhalb der ersten 30 Tage nach der letzten Caba-Gabe 18 Tote, während es im Mitoxantrone-Zweig nur 9 waren, also kann man annehmen, dass die aufgrund der Behandlung Gestorbenen von der Anzahl her auch so 8 oder 9 gewesen sind.

Soweit, diese Diskussion der 399 CUP-Patienten muss noch fortgesetzt werden ...

[RuStra]

...
aber das macht auch nichts, weil gleich in einem anderen Beitrag diese Frage nochmal besser beleuchtet werden kann.

Ja, das wäre die Frage der Nebenwirkungen bzw. umgekehrt die Frage der Lebensqualität unter der Behandlung und durch die Behandlung mit Cabazitaxel.

Es gibt ja schon länger die Info, dass bei der Zulassung vom Cabazitaxel massiv G-CSF eingesetzt wurde, um vor allem Neutropenie zu verhindern bzw. abzumildern. Granulozyten-Koloniestimulierender Faktor = G-CSF, ist ein gutes, hochwirksames, teures Zeugs, um die Produktion von weissen Blutkörperchen anzuregen.

Und jetzt schaun wir in einen anderen abstract der GU-ASCO-Versammlung von Anfang Februar, die #44

Da wird von der englischen Gruppe von 41 Patienten berichtet, die auch vor dem 1.4. 2011 behandelt wurden und die als Teilmenge der anderen Veröffentlichung mit den 399 Patienten zu verstehen sind, wie die Lebensqualität unter Cabazitaxel-Behandlung zu verstehen ist.
Das ist deshalb eine interessante Veröffentlichung, als eine der Kritiken an der TROPIC-Studie gewesen war (und immer noch ist), dass sie keine Daten zur Lebensqualität erhoben hat.

Es heisst nun in der Conclusion:

Improvements in pain control and health states were reported during early stages of cabazitaxel treatment. Other EQ-5D QOL measures were stable. Severe toxicity was rare.

Verbesserungen bei der Schmerzkontrolle und dem Gesundheitsstatus wurden berichtet ... Schwere Vergiftungen waren selten.

Aha?!
Also alles in Butter, Cabazitaxel kann man ruhig geniessen, wenn die Therapeuten alles richtig machen?

Allerdings steht im abstract diejenige Information, die ich in diesem Zusammenhang für wichtig halte, leider nicht drin: Von den 41 Patienten bekamen 35 (85%) das G-CSF !! Und diejenigen Patienten, die eine Neutropenie entwickelten, hatte kein prophylaktisches G-CSF bekommen.
Wenn ich das lese (ich habe die Poster-Präsentation vorliegen), kann ich nur sagen: Ja, dann Cabazitaxel IMMER mit prophylaktischem G-CSF !!! Dann bleiben nämlich "nur noch" die Nebenwirkungen Durchfall und Fatigue übrig ... und die können einen knochenmetastasierten PCa-Mann, der schon viel durchgemacht hat, nicht mehr schrecken ...