Ausblick
Zitat:
Hallo Reinardo,
ich denke, die Zeiten Sauerbruchs und Hackethals sind inzwischen vorbei, und ob Leibowitz noch immer seiner Zeit voraus ist, wage ich aufgrund des oberen Teils deines Beitrags, in dem du eine seiner Aussagen sinngemäss wiedergibst, zu bezweifeln.
Kürzlich fand ich zum Thema "Intermittierende ADT" folgende Abbildung zu einer Phase II- Studie, zu der Dr. Leibowitz leider kaum interpretierbare Daten beisteuerte:
Hallo an alle Mitstreiter, die sich mit dem Thema weiterhin auseinandersetzen!
Ich befürchte, dass sich die Tumorzelle in ihrer (chromosomalen) Teilungsphase durch äussere Manipulationen grundsätzlich verändert und reagiert. Seien es Manipulationen durch Nahrungsergänzungsmittel, Hormone, Phytohormone, chemische Medikamente oder radioaktive Bestrahlung - nichts dergleichen wird ohne Folgen bleiben und oftmals entwickeln sich als Komplikation Resistenzen und es überleben aggressivere maligne tumoröse Anteile, die potentiell eher zur Metastasierung neigen und die eigentliche Gefahr für den Patienten darstellen.
Für die Entwicklung wirkungsvoller, neuer selektiver Therapien von Tumoren ist das bessere Verständnis der verantwortlichen regulatorischen Zusammenhänge zwischen Zellzyklus, Apoptose und DNA-Reparatur eine Grundvoraussetzung.
Wenn man sich mit dem Thema der Apoptose und anderer Vorgänge innerhalb des Tumors beschäftigt, fallen sehr häufig die Begriffe "Hormon- oder Chemo-Resistenz", "Bcl-Familie", "IGF-1", "p53-Komponente", "-hemmendes BAD-Gen" und "RAF-Signalwege", "Death-Gene und -Rezeptoren", "TNF-Rezeptor", "Protein-Phosphatase", "Protienkinase", "Mitochondrien" usw. die für den Zelltod auf uterschiedliche Art und Weise hemmende Funktionen ausüben. Wissenschaftler bemühen sich, die dafür verantwortlichen Signalwege zu analysieren, um sie langfristig gezielt zu überlisten und dadurch neue Therapiemöglichkeiten für den Patienten zu eröffnen.
http://edoc.hu-berlin.de/habilitatio...PDF/Daniel.pdf
Hieraus ein Ausblick auf zahlreiche neuartige Aspekte:
"Apoptose und zytotoxische Tumortherapien"
"Nahezu alle nicht-chirurgischen Tumortherapien basieren auf dem Prinzip, Zellzyklus-Arrest oder Apoptose in Tumorzellen auszulösen. Hieraus wird verständlich, dass die Inaktivierung zentraler Regulatoren dieser Signalwege mit Therapie-Resistenz verbunden ist. Jeder der erwähnten Signalwege kann zur Resistenzentstehung beitragen, und die Defekte können auf jeder Ebene der Signalwege auftreten.
Von besonderer Bedeutung für Therapieresistenz sind nach heutigem Erkenntnisstand die folgenden Ereignisse:
(1) Störung von Zelltod-Signalwegen.
Letztere können durch Funktionsverlust Zelltod-fördernder Gene oder Überaktivität Zelltod-hemmender Signale entstehen.
(2) Überaktivität von DNA-Reparatur-Mechanismen und
(3) verstärkte Entgiftung zytotoxischer Substanzen, z.B. durch Überexpression von entgiftenden Pumpenproteinen und metabolischer Entgiftungs-Stoffwechselwege wie z.B. Glutathion-Konjugation.
Die Wertigkeit der einzelnen Signaldefekte ist derzeit Gegenstand intensiver Diskussionen.
Wie eine Vielzahl zellbiologischer Untersuchungen in vitro und im Tiermodell zeigte, ist die Deregulation von Todesrezeptoren und deren Liganden kein wesentlicher Faktor beim Zytostatika-induzierten Zelltod und der Entstehung von Therapie-Resistenz.
So sterben Zellen, in denen Rezeptor-vermittelte Apoptose-Signale mit Hilfe dominant negativer Signalproteine blockiert wurde (z.B. dominant negativem FADD) genauso gut wie Wildtyp- Zellen nach Gabe verschiedenster Zytostatika oder Bestrahlung 258-262.
Von zentraler Bedeutung für die Entstehung von Therapie-Resistenz ist aber die Inaktivierung des p53-Signalwegs und der vor- und nachgeschalteten Regulatoren, also insbesondere von DNA-Reparatur, Zellzyklus-Checkpunkt-Regulatoren und der nachgeschalteten Apoptose-Signalkaskaden 206,263.
Ziel gegenwärtiger neuer Therapie-Ansätze ist daher, diese Resistenz-Mechanismen gezielt zu durchbrechen bzw. zu umgehen.
Die genaue Kenntnis der molekularen Grundlagen liefert hierzu neue, erfolgversprechende Ansätze.
In einigen dieser Situationen haben solche Erkenntnisse zur Entwicklung bereits klinisch erfolgreicher, spezifischer Strategien geführt, um den resistenten Phänotyp aufzuheben oder zu umgehen, wie z.B. im Fall der Taxane, die bei p53-mutierten Tumoren gute Wirksamkeit zeigen, teils sogar besser zu wirken scheinen im Vergleich zu p53-Wildtyp-Tumoren 264-269.
......
Wieder andere Strategien zielen auf die Inaktivierung von Bcl-2, z.B. durch Antisense-Oligonukleotide, die aktuell bereits in klinischen Studien evaluiert werden, z.B. bei B-Zell-Lymphomen und dem malignen Melanom 288-290.
Weitere Therapieansätze wiederum zielen auf die direkte Aktivierung des mitochondrialen Apoptosoms, z.B. durch Substanzen, die an den peripheren Benzodiazepin-Rezeptor binden und mitochondriale Permeabilitätssteigerung auslösen 291,292, oder Peptide mit Sequenzhomologie zur BH3-Domäne bzw. niedermolekulare Substanzen, um hierdurch Bax und seine Homologen aus der Bindung an Bcl-2/Bcl-xL zu befreien 293-297.
Vergleichbare Ziele werden auch durch gentherapeutische Ansätze verfolgt, in denen Apoptose-fördernde und Zellzyklus-hemmende Gene mit Hilfe viraler Gentherapie-Vektoren in Tumorzellen eingeschleust werden, um diese im Wachstum zu hemmen bzw. in die Apoptose zu treiben.
Einige dieser Therapiestrategien zeigen bereits Wirksamkeit in klinischen Phase I/II Studien, und es darf mit Spannung erwartet werden, wann sich dies in verbesserten Therapie-Modalitäten für Tumorpatienten im klinischen Alltag niederschlagen wird.
Wichtig für solche molekulare Therapien ist das genaue Verständnis der betreffenden Signalwege.
Biochemische und genetische Analysen haben in den letzten Jahren zu einem erheblich verbesserten Verständnis der Apoptose-Signalwege beigetragen.
Wesentliche Aspekte dieser Signalwege sind in ihren Grundzügen aufgeklärt.
Allerdings bestehen erhebliche Divergenzen in der Literatur, welche Signalwege entscheidend und in welchem Umfang zum Zelltod durch zytotoxische Tumortherapeutika beitragen.
Dies gilt insbesondere für die Rolle Rezeptor-vermittelter Apoptose-Signale und deren Stellenwert im Vergleich zu mitochondrialen Signalen.
Die im Folgenden geschilderten Ergebnisse weisen auf den besonderen Stellenwert der mitochondrialen Apoptose-Signalkaskade im Rahmen des Therapie-induzierten Zelltods und der Prognose maligner Tumoren hin."
Leider kann man derzeit wenig Neues auf dem Therapiesektor entdecken, dafür bewegt sich jedoch allerhand auf der molekularbiologischen und -genetischen Ebene der Zellforschung.
http://ajp.amjpathol.org/cgi/content/abstract/152/1/51
http://scidok.sulb.uni-saarland.de/v...enauer2006.pdf
Die DNA-Zytometrie ist neben der histologischen Untersuchung einer Biopsie auf onkogenetische Krebsmarker bestimmt als sinnvolle Ergänzung anzusehen, wenn man sich gleichzeitig die Bewegung auf dem Forschungssektor über die Entschlüsselung der Krebsentstehung ansieht.
Wie es aussieht, ist es mit der Androgenresistenz als einem Faktor innerhalb einer Progression der Erkrankung nicht getan -
http://www.aerzteblatt.de/v4/news/news.asp?id=25110
hieraus:
"Kulik zufolge sind drei Signalwege bekannt, die sich an der Resistenzentwicklung beteiligen:
- über Phosphoinositide 3-Kinase,
- epidermal growth factor und
- ein so genanntes vasoactive intestinal peptide.
Kulik und seine Kollegen konnten zeigen, dass alle drei Wege einen gemeinsamen Mechanismus nutzen, und zwar die Inaktivierung eines Proteins namens BAD.
Das Protein verursacht normalerweise den Tod der Zelle. „Offenbar verfügen die Zellen des Prostatakarzinoms über drei redundante Signalwege, die alle drei das Überleben der Zelle bei Testosteronmangel gewährleisten“, so Kulik.
Eine Therapie müsse daher nicht an einem der drei Signalwege ansetzen, sondern direkt an BAD und die Inaktivierung des Proteins verhindern."
Die Mitochondrienpflege, der Mitstreiter Ulrich sich hauptsächlich widmet, ist ein nicht zu unterschätzender, wenngleich uns und den meisten Ärzten schwer verständlicher Weg, dessen Mechanismus man vielleicht leichter nachvollziehen kann, wenn man sich die folgende Links ansieht:
http://www.uni-wuerzburg.de/blick/19...2d06-t.html#B2
http://edoc.hu-berlin.de/habilitatio.../chapter2.html
Es gibt noch viele offene Geheimnisse und ich denke, man sollte sich hier nicht um Dinge streiten, die in Anbetracht der Komplexität absolut zweitrangig erscheinen.
Viele Grüsse,
Carola-Elke
Zitat:
Zitat von Reinardo ..... Es ist zutreffend, dass Leibowitz die Heterogenität des Carcinoms und deren verschiedenartige Sensitivität auf Hormonentzugstherapie nicht erwähnt oder nicht für wesentlich hält. ... Leibowitz ist zweifellos ein sehr guter Arzt, dem Denken seiner Zeit weit voraus. Ein ebenso guter Arzt wie z.B. Ferdinand Sauerbruch oder Issels oder Julius Hackethal es waren, das Bild des letzteren durch Verleumdung leider entstellt. Gute Ärzte orientieren sich an ihren Erfolgen, sie diagnostizieren gründlich, experimentieren, beobachten, denken nach, bessern nach. Denken auch an die Psyche und an die Lebensqualität des Betroffenen. Über Krankheitsverläufe führen sie Kartei. ... Reinardo |
Hallo Reinardo,
ich denke, die Zeiten Sauerbruchs und Hackethals sind inzwischen vorbei, und ob Leibowitz noch immer seiner Zeit voraus ist, wage ich aufgrund des oberen Teils deines Beitrags, in dem du eine seiner Aussagen sinngemäss wiedergibst, zu bezweifeln.
Kürzlich fand ich zum Thema "Intermittierende ADT" folgende Abbildung zu einer Phase II- Studie, zu der Dr. Leibowitz leider kaum interpretierbare Daten beisteuerte:
Hallo an alle Mitstreiter, die sich mit dem Thema weiterhin auseinandersetzen!
Ich befürchte, dass sich die Tumorzelle in ihrer (chromosomalen) Teilungsphase durch äussere Manipulationen grundsätzlich verändert und reagiert. Seien es Manipulationen durch Nahrungsergänzungsmittel, Hormone, Phytohormone, chemische Medikamente oder radioaktive Bestrahlung - nichts dergleichen wird ohne Folgen bleiben und oftmals entwickeln sich als Komplikation Resistenzen und es überleben aggressivere maligne tumoröse Anteile, die potentiell eher zur Metastasierung neigen und die eigentliche Gefahr für den Patienten darstellen.
Für die Entwicklung wirkungsvoller, neuer selektiver Therapien von Tumoren ist das bessere Verständnis der verantwortlichen regulatorischen Zusammenhänge zwischen Zellzyklus, Apoptose und DNA-Reparatur eine Grundvoraussetzung.
Wenn man sich mit dem Thema der Apoptose und anderer Vorgänge innerhalb des Tumors beschäftigt, fallen sehr häufig die Begriffe "Hormon- oder Chemo-Resistenz", "Bcl-Familie", "IGF-1", "p53-Komponente", "-hemmendes BAD-Gen" und "RAF-Signalwege", "Death-Gene und -Rezeptoren", "TNF-Rezeptor", "Protein-Phosphatase", "Protienkinase", "Mitochondrien" usw. die für den Zelltod auf uterschiedliche Art und Weise hemmende Funktionen ausüben. Wissenschaftler bemühen sich, die dafür verantwortlichen Signalwege zu analysieren, um sie langfristig gezielt zu überlisten und dadurch neue Therapiemöglichkeiten für den Patienten zu eröffnen.
http://edoc.hu-berlin.de/habilitatio...PDF/Daniel.pdf
Hieraus ein Ausblick auf zahlreiche neuartige Aspekte:
"Apoptose und zytotoxische Tumortherapien"
"Nahezu alle nicht-chirurgischen Tumortherapien basieren auf dem Prinzip, Zellzyklus-Arrest oder Apoptose in Tumorzellen auszulösen. Hieraus wird verständlich, dass die Inaktivierung zentraler Regulatoren dieser Signalwege mit Therapie-Resistenz verbunden ist. Jeder der erwähnten Signalwege kann zur Resistenzentstehung beitragen, und die Defekte können auf jeder Ebene der Signalwege auftreten.
Von besonderer Bedeutung für Therapieresistenz sind nach heutigem Erkenntnisstand die folgenden Ereignisse:
(1) Störung von Zelltod-Signalwegen.
Letztere können durch Funktionsverlust Zelltod-fördernder Gene oder Überaktivität Zelltod-hemmender Signale entstehen.
(2) Überaktivität von DNA-Reparatur-Mechanismen und
(3) verstärkte Entgiftung zytotoxischer Substanzen, z.B. durch Überexpression von entgiftenden Pumpenproteinen und metabolischer Entgiftungs-Stoffwechselwege wie z.B. Glutathion-Konjugation.
Die Wertigkeit der einzelnen Signaldefekte ist derzeit Gegenstand intensiver Diskussionen.
Wie eine Vielzahl zellbiologischer Untersuchungen in vitro und im Tiermodell zeigte, ist die Deregulation von Todesrezeptoren und deren Liganden kein wesentlicher Faktor beim Zytostatika-induzierten Zelltod und der Entstehung von Therapie-Resistenz.
So sterben Zellen, in denen Rezeptor-vermittelte Apoptose-Signale mit Hilfe dominant negativer Signalproteine blockiert wurde (z.B. dominant negativem FADD) genauso gut wie Wildtyp- Zellen nach Gabe verschiedenster Zytostatika oder Bestrahlung 258-262.
Von zentraler Bedeutung für die Entstehung von Therapie-Resistenz ist aber die Inaktivierung des p53-Signalwegs und der vor- und nachgeschalteten Regulatoren, also insbesondere von DNA-Reparatur, Zellzyklus-Checkpunkt-Regulatoren und der nachgeschalteten Apoptose-Signalkaskaden 206,263.
Ziel gegenwärtiger neuer Therapie-Ansätze ist daher, diese Resistenz-Mechanismen gezielt zu durchbrechen bzw. zu umgehen.
Die genaue Kenntnis der molekularen Grundlagen liefert hierzu neue, erfolgversprechende Ansätze.
In einigen dieser Situationen haben solche Erkenntnisse zur Entwicklung bereits klinisch erfolgreicher, spezifischer Strategien geführt, um den resistenten Phänotyp aufzuheben oder zu umgehen, wie z.B. im Fall der Taxane, die bei p53-mutierten Tumoren gute Wirksamkeit zeigen, teils sogar besser zu wirken scheinen im Vergleich zu p53-Wildtyp-Tumoren 264-269.
......
Wieder andere Strategien zielen auf die Inaktivierung von Bcl-2, z.B. durch Antisense-Oligonukleotide, die aktuell bereits in klinischen Studien evaluiert werden, z.B. bei B-Zell-Lymphomen und dem malignen Melanom 288-290.
Weitere Therapieansätze wiederum zielen auf die direkte Aktivierung des mitochondrialen Apoptosoms, z.B. durch Substanzen, die an den peripheren Benzodiazepin-Rezeptor binden und mitochondriale Permeabilitätssteigerung auslösen 291,292, oder Peptide mit Sequenzhomologie zur BH3-Domäne bzw. niedermolekulare Substanzen, um hierdurch Bax und seine Homologen aus der Bindung an Bcl-2/Bcl-xL zu befreien 293-297.
Vergleichbare Ziele werden auch durch gentherapeutische Ansätze verfolgt, in denen Apoptose-fördernde und Zellzyklus-hemmende Gene mit Hilfe viraler Gentherapie-Vektoren in Tumorzellen eingeschleust werden, um diese im Wachstum zu hemmen bzw. in die Apoptose zu treiben.
Einige dieser Therapiestrategien zeigen bereits Wirksamkeit in klinischen Phase I/II Studien, und es darf mit Spannung erwartet werden, wann sich dies in verbesserten Therapie-Modalitäten für Tumorpatienten im klinischen Alltag niederschlagen wird.
Wichtig für solche molekulare Therapien ist das genaue Verständnis der betreffenden Signalwege.
Biochemische und genetische Analysen haben in den letzten Jahren zu einem erheblich verbesserten Verständnis der Apoptose-Signalwege beigetragen.
Wesentliche Aspekte dieser Signalwege sind in ihren Grundzügen aufgeklärt.
Allerdings bestehen erhebliche Divergenzen in der Literatur, welche Signalwege entscheidend und in welchem Umfang zum Zelltod durch zytotoxische Tumortherapeutika beitragen.
Dies gilt insbesondere für die Rolle Rezeptor-vermittelter Apoptose-Signale und deren Stellenwert im Vergleich zu mitochondrialen Signalen.
Die im Folgenden geschilderten Ergebnisse weisen auf den besonderen Stellenwert der mitochondrialen Apoptose-Signalkaskade im Rahmen des Therapie-induzierten Zelltods und der Prognose maligner Tumoren hin."
Leider kann man derzeit wenig Neues auf dem Therapiesektor entdecken, dafür bewegt sich jedoch allerhand auf der molekularbiologischen und -genetischen Ebene der Zellforschung.
http://ajp.amjpathol.org/cgi/content/abstract/152/1/51
http://scidok.sulb.uni-saarland.de/v...enauer2006.pdf
Die DNA-Zytometrie ist neben der histologischen Untersuchung einer Biopsie auf onkogenetische Krebsmarker bestimmt als sinnvolle Ergänzung anzusehen, wenn man sich gleichzeitig die Bewegung auf dem Forschungssektor über die Entschlüsselung der Krebsentstehung ansieht.
Wie es aussieht, ist es mit der Androgenresistenz als einem Faktor innerhalb einer Progression der Erkrankung nicht getan -
http://www.aerzteblatt.de/v4/news/news.asp?id=25110
hieraus:
"Kulik zufolge sind drei Signalwege bekannt, die sich an der Resistenzentwicklung beteiligen:
- über Phosphoinositide 3-Kinase,
- epidermal growth factor und
- ein so genanntes vasoactive intestinal peptide.
Kulik und seine Kollegen konnten zeigen, dass alle drei Wege einen gemeinsamen Mechanismus nutzen, und zwar die Inaktivierung eines Proteins namens BAD.
Das Protein verursacht normalerweise den Tod der Zelle. „Offenbar verfügen die Zellen des Prostatakarzinoms über drei redundante Signalwege, die alle drei das Überleben der Zelle bei Testosteronmangel gewährleisten“, so Kulik.
Eine Therapie müsse daher nicht an einem der drei Signalwege ansetzen, sondern direkt an BAD und die Inaktivierung des Proteins verhindern."
Die Mitochondrienpflege, der Mitstreiter Ulrich sich hauptsächlich widmet, ist ein nicht zu unterschätzender, wenngleich uns und den meisten Ärzten schwer verständlicher Weg, dessen Mechanismus man vielleicht leichter nachvollziehen kann, wenn man sich die folgende Links ansieht:
http://www.uni-wuerzburg.de/blick/19...2d06-t.html#B2
http://edoc.hu-berlin.de/habilitatio.../chapter2.html
Es gibt noch viele offene Geheimnisse und ich denke, man sollte sich hier nicht um Dinge streiten, die in Anbetracht der Komplexität absolut zweitrangig erscheinen.
Viele Grüsse,
Carola-Elke
Kommentar