Neue Waffe gegen PCa?

[tritus59]

Krebszellen, die im Blut zirkulieren, durch Dialyse an immobilisiertem PSMA-617 oder ähnlichem, zu entfernen.

Das Prinzip wird zumindest für in Serum oder Plasma vorhandenen Proteine schon vielfach angewendet in
- Immunoassays für diagnostische Zwecke
- Herstellung von Serum oder Plasma, denen ein spezifisches Protein entfernt wurde (z.B. Insulin-freies Serum für die Insulin Diagnostik)
- In grösserem Massstab gibt es Affinitätschromatographie zur Gewinnung eines Proteins aus Serum

Das Problem: Es wird nicht funktionieren, weil:
-zum Rausfischen ganzer Zellen, dafür reicht die Bindungsstärke nicht aus
-Selbst wenn so grosse Brocken anbeissen würden, die benötigte Zeitdauer bis das Bindungsgleichgewicht erreicht wird, würde mehrere Stunden dauern
-Es sind Gleichgewichtsreaktionen, das heisst die "Ausbeute" ist bei weitem nicht 100%
-Alles müsste in purem Gesamtblut stattfinden, grosse unspezifische Bindungen wären vorprogrammiert
-Die schiere Menge an zu reinigendem Blut (5 Liter) ist nicht zu bewältigen
-Eine solche "Therapie" müsste wohl regelmässig wiederholt werden
-Die meisten Tumorzellen, haben ihren Metastasenplatz schon vor dem Ansprechen des PSA Wertes gefunden (so zumindest eine Lehrmeinung)

Ok, etwas viel am eigentlichen Thema vorbei, aber interessant trotzdem. In-vitro Diagnostik ist mein Beruf seit 30 Jahren..

Tritus

[Barnold]

Zitat von Tritus :
In-vitro Diagnostik ist mein Beruf seit 30 Jahren..

war meiner auch. Unter anderem wegen der Immunoassays bin ich überhaupt auf die Idee gekommen.

Es sind Gleichgewichtsreaktionen, das heisst die "Ausbeute" ist bei weitem nicht 100%

Du sagst es. Dieses Gleichgewicht könnte man ja durch eine große Konzentration immobilisierten PSMA-617 z.B. zu unseren Gunsten verschieben.
Zu deinen anderen Argumenten fällt mir jetzt leider nichts ein. Vermutlich hast du aber Recht, denn wenn das eine Option wäre, würde man sicher schon was an Informationen finden. Also haken wir das jetzt ab.

Arnold

[Optimist]

Einen direkten Vergleich von PSMA 617 und PSMA I&T mit Vor- und Nachteilen habe ich noch nicht gesehen. Bei der DGU wird ein Video des Vortrags von Dr. Heck angeboten, der über PSMA I&T berichtet. Die Ergebnisse sind sehr gut. Ich glaube der Haupt-Unterschied ist, dass I&T nicht patentiert ist und in den USA keine FDA Zulassung bekommen wird, da sie keiner beantragen wird.
Georg

Georg hier z. B:
Diagramm zum Unterschied, PSMA 617 und PSMA I&T. PSMA I&T scheint mir für den Körper verträglicher da kürzere Halbwertzeiten.

Franz


Quelle:

http://jnm.snmjournals.org/content/57/Supplement_3/97S.long

[Georg_]

PSMA I&T scheint mir für den Körper verträglicher da kürzere Halbwertzeiten.

Das wird teilweise auch so im Text erwähnt. Die Nieren erhielten wohl eine höhere Dosis mit I&T während die Tränendrüsen von PSMA 617 stärker belastet wurden.
Es heißt aber auch: "In our experience, the ligands 177Lu-PSMA-I&T and 177Lu-PSMA-617 did not significantly differ in response and toxicity profiles." Das würde ich übersetzen mit: "Es macht den Kohl nicht fett"

Georg

[tritus59]

...wenn das eine Option wäre, würde man sicher schon was an Informationen finden.

Du sprichst ein sehr grundsätzliches Problem der heutigen Publikationskultur an. Jeder will, einigermassen auch verständlich, nur publizieren was schliesslich auch funktioniert hat.
Genauso wäre aber auch wichtig zu wissen, was nicht funktioniert hat. Und so werden wahrscheinlich viele Experimente und Studien an allen Orten der Welt erfolglos wiederholt, obwohl andernorts schon längst gezeigt wurde, dass das nicht funktioniert. Auch dies erschwert, verzögert, verteuert die ganze Forschung zum Auffinden neuer Behandlungsansätze. Damit ist der Kreis zum eigentlichen Thema wieder geschlossen.

Tritus

[Hans-J.]

Lieber Arnold,

diesen sehr, sehr bemerkenswerten Satz habe ich auch hier mitgekriegt und muß diesen noch einmal hervorheben.

@Barnold schrieb:

Der Unterschied zwischen den beiden Methoden besteht darin, dass das ²²³Ra das Ca im Knochenstoffwechsel ersetzt und das tut es eben nicht nur da, wo der Krebs den Knochen umbaut, sondern auch dort, wo der normale Knochenaufbau stattfindet. Bei ¹⁷⁷Lu-PSMA wird eine Antigen-Antikörperreaktion genutzt, um das Radionuklid an den Wirkungsort zu transportieren. Aber auch hier gibt es dann Treffer an unerwünschter Stelle, z.B. Speicheldrüsen, Nieren usw., die lediglich wegen der geringeren Konzentration an PSMA nicht so stark in Mitleidenschaft gezogen werden.

Ich möchte noch etwas Weiteres hinzufügen:
Da kontaminiertes Calzium ja als Trojaner dient, muß bei der Neuanlagerung von Calzium bei der Xofigo Therapie dieses vom Knochenmark eher kritisch gesehen werden.
Ich erinnere mich noch an Reinardo, nach der Xofigo Behandlung hatte er geistige Aussetzungen bis hin zu Verwirrtheit.
Wir haben das damals sehr eingehend diskutiert im kleinen Kreis und machten uns schlau ob Radiumm 223 und Kalzium die Blut-Hirn Schranke überwinden kann.

Ergebnis: es kann und alle waren erschrocken, auch Prof. W.

@Barnold schrieb:

Was mich jetzt mal interessieren würde: Gibt es eigentlich Überlegungen die Krebszellen, die im Blut zirkulieren, durch Dialyse an immobilisiertem PSMA-617 oder ähnlichem, zu entfernen. Da habe ich noch nichts gefunden oder ist mein Gedanke zu absurd?

Ja, die Überlegungen wurden so gar schon experimentell durchgeführt
- in Jena
- in Dresden
- in Greifswald

Der Gedanke die CTC's durch eine Art Blutwäsche abzufiltern, durch die Dialyse, die Leber und nachführend durch Infrarot, Hitze, allerlei andere Arten wie SIRT, RFA wurde schnell wieder eingestellt, denn die Immunreaktionen waren heftig und unbekannt.
Denke einmal an die Folgen der Newcastle Experimente und die Blockierung der T- Reg. weil sie einfach die erhoffte positive Immunreaktion störten. Heute weiß man, dass eine Immunreaktion nur im Konzert aller 5 T- Zellen geht und das in Harmonie.

Sonnige Grüsse
Hans-J.

[Barnold]

@Tritus

Jeder will, einigermassen auch verständlich, nur publizieren was schliesslich auch funktioniert hat.

Stimmt! Stell dir mal die Suchergebnisse vor, die du im anderen Fall erhalten würdest. Seitenweise hoffnungsvolle Ansätze mit dem frustrierenden Fazit, ganz am Ende natürlich, dass es leider nicht funktioniert.

Arnold

[Barnold]

Kann es sein, dass die Reihenfolge bei der Infusion der Radionuklide eine Rolle spielt? Wenn ich mir nämlich das Molekül PSMA 617 anschaue, dann gibt es da keinen Unterschied, ob ¹⁷⁷Lu oder ²²⁵Ac im Chelatbildner als Zentralatom sitzt. Folglich konkurrieren die um die gleichen Bindungsstellen. Wenn ich also zuerst 7 GBq ¹⁷⁷Lu erhalte und 30 min später 2 MBq ²²⁵Ac kann letzteres doch kaum noch Bindungen eingehen, weil alles von ¹⁷⁷Lu geflutet ist. Oder habe ich da irgendeinen Denkfehler?

Hier ein Link zum Bild: http://jnm.snmjournals.org/content/5...0/F1.large.jpg

Arnold

[tritus59]

Hallo Arnold,

¹⁷⁷Lu-PSMA-617 und ²²⁵Ac-PSMA-617 werden an die gleichen Bindungsstellen und auch mit der exakt gleichen Bindungskonstante um das PSMA auf den PCa Zellen konkurrenzieren. Das Zentralatom im Komplex wird darauf keinen Einfluss haben, soweit sind wir uns einig.

Bei gleichzeitiger Gabe z.B. äquimolarer Mengen würde man also auch eine 50:50 Verteilung auf den PCa Zellen erwarten. Gibt man einem der beiden einen zeitlichen Vorsprung, ist es aber dennoch nicht so, dass danach schon alle PSMA tragenden Zellen irreversibel abgesättigt sind. Da ist ein laufendes Ablösen und Wiederbinden im Gang entsprechend ihrer K-on und K-off Werte. Je nachdem wie gross diese Werte sind, kann sich nach einer gewissen Zeit doch wieder das 50% Gleichgewicht einstellen.

Was mir hingegen logisch erscheint, ist zuerst mit einer reinen Lu-PSMA-617 Therapie (grössere Reichweite) zu beginnen, weil diese bei grösseren Metastasen ein günstigeres W/NW Profil haben. In den späteren Zyklen können dann mit dem ²²⁵Ac (kleinere Reichweite) die kleineren Herde angegangen werden.

Tritus

[Lothar M]

Gibt es Informationen über die Kosten einer PSMA-Ligandentherapie?

Gruss

Lothar

[Hans-J.]

An die Freaks der neuen Kombi von Lu 177 und Ac 225 Therapien;

was ist aus diesem Ansatz geworden?

So emittieren die Isotope Terbium-155 und 161 Gammastrahlung, die den Körper des Patienten fast vollständig wieder verlässt, so dass sich diese beiden Radionuklide besonders zur Diagnose und Lokalisation von Tumoren eignen.

Terbium-152 emittiert dagegen Positronen, die schnell in Gammastrahlung zerfallen. Dieses Isotop ist daher für die Diagnose mit der Positronen-Emissions-Tomographie prädestiniert. PET
Therapeutischen Nutzen haben insbesondere Terbium-149 und 161. Letzteres sendet Beta-Strahlen aus, die einige Millimeter bis wenige Zentimeter tief in das Gewebe eindringen und dort Zellen zerstören. Die von Terbium-149 emittierten Alpha-Teilchen dringen nur wenige Zehntelmillimeter in das Gewebe ein.

Terbium-161emittiert neben den Beta-Teilchen noch sogenannte Auger-Elektronen (http://de.wikipedia.org/wiki/Augerel...ktroskopie)aus der Atomhülle, die aufgrund ihrer geringeren Energie nur wenige Mikrometer weit kommen, was ideal für die Bekämpfung kleiner Tumoren und Metastasen ist.

Zusammengefasst aus Quellen u.a.

https://medizin-aspekte.de/53200-krebsstammzellen_35560/

@Lothar

Gibt es Informationen über die Kosten einer PSMA-Ligandentherapie?

die Kosten belaufen sich mit 2-3 Tage Krankenhausaufenthalt um die 5.000 Euro. PSMA Diagnostik extra.

Gruss
Hans-J.

[Barnold]

@Tritus

Bei gleichzeitiger Gabe z.B. äquimolarer Mengen würde man also auch eine 50:50 Verteilung auf den PCa Zellen erwarten. Gibt man einem der beiden einen zeitlichen Vorsprung, ist es aber dennoch nicht so, dass danach schon alle PSMA tragenden Zellen irreversibel abgesättigt sind. Da ist ein laufendes Ablösen und Wiederbinden im Gang entsprechend ihrer K-on und K-off Werte. Je nachdem wie gross diese Werte sind, kann sich nach einer gewissen Zeit doch wieder das 50% Gleichgewicht einstellen.

Das ist mir schon klar. Bei mir ist das Verhältnis aber nicht äquimolar sondern 3500:1 (Lu:Ac)

@Lothar
bei mir hat der stationäre Aufenthalt ~4000 Euro gekostet. Dazu kommen halt noch die Privatrechnungen der beteiligten Chefärzte, sofern man Chefarztbehandlung gewählt hat. Muss man aber nicht!!

@Hans-J.
Der Artikel zu den 4 Terbium Isotopen scheint ganz neu zu sein. Da müssen wir uns wohl noch etwas gedulden, bis das in praktische Therapien mündet, leider.

Gruß
Arnold

[tritus59]

Bei mir ist das Verhältnis aber nicht äquimolar sondern 3500:1 (Lu:Ac)

Upps, da hab ich nicht richtig hingeschaut und den Unterschied zwischen GBq und MBq gar nicht beachtet.
Lu Therapien werden mit ca. 7 GBq und Ac Therapien werden im so 5-10 MBq Dosen verabreicht
Die Wirksamkeit scheint also auch gegeben, wenn nur 1 Molekül Ac225 auf 1000 Lu225 Moleküle auf PCa Herden anhaften.

Tritus

[tritus59]

Kleiner Nachtrag und Korrektur:

Die Wirksamkeit scheint also auch gegeben, wenn nur 1 Molekül Ac225 auf 1000 Lu225 Moleküle auf PCa Herden anhaften.

Leider ebenfalls die Nebenwirksamkeit, obwohl ca. 1000x weniger konzentriert als Lu-177.
Habe mit der äquimolaren Dosis vorher wohl nicht ein praxisnahes Beispiel gewählt, wie Arnold hingewiesen hat. Das Prinzip bleibt jedoch gleich.
1 Molekül 225-Ac-PSMA-617 pro 1000 177-Lu-PSMA-617 wird seinen Platz auf einem Tumorherd finden, entsprechend den vorherigen Erklärungen.

Tritus

[Barnold]

@Tritus

Die Wirksamkeit scheint also auch gegeben, wenn nur 1 Molekül Ac225 auf 1000 Lu225 Moleküle auf PCa Herden anhaften.

Soweit ich gelesen habe, und leider finde ich die entsprechende Literaturstelle gerade nicht mehr, braucht ein Betastrahler bis zu 30 Treffer für einen DNA Doppelstrangbruch, ein Alphastrahler nur bis zu 3. Das würde heißen, dass die Wirksamkeit von ²²⁵Ac im Mittel um den Faktor 10 höher ist als die von ¹⁷⁷Lu. Macht in meinem konkreten Fall immer noch 1:350. Da sehe ich jetzt gerade nicht unbedingt einen Gewinn. Jetzt bin ich einfach nur noch gespannt auf das PSMA-PET/CT am 24.10. und die anschließende Diskussion mit a) Prof. Ezziddin und b) euch hier im Forum.

Genießt das wunderbare Oktoberwetter
Arnold