Eine Frage zum T-Stadium

[W.Rellok]

Hallo Georg,

vielen Dank für deinen Hinweis.

Im Rahmen der vielen Immuntherapiestudien, die jetzt durchgeführt werden, hat der abscopale Effekt allerdings bei Prostatakrebs großes Interesse gefunden. Dieser soll dabei die Wirksamkeit von Immuntherapien verbessern. Das scheint aber über Diskussionen und Studien hinaus noch nicht zu einer klinisch anwendbaren Therapie geführt zu haben.

Hier ein paar Links zu diesem Thema:
https://grandroundsinurology.com/rad...scopal-effect/

Wie wertvoll ist doch dieses Forum!

Winfried

[Optimist]

.... da ich die von Dir vermutete Verstärkung von Metastasen durch eine Bestrahlung nur für eine theoretische Überlegung halte.....

Georg,
so theoretisch nun auch wieder nicht. Es gibt eine Vielzahl an Veröffentlichungen zum Thema „Metastasen durch Strahlentherapie“. z. B.:

“Radiation therapy-induced metastasis: radiobiology and clinical implications”

https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs10585-017-9867-5

Abstract, übersetzt:
„Die Strahlentherapie ist ein wirksames Mittel, um bei einer Vielzahl von Primärtumoren eine lokale Kontrolle zu erreichen, wobei man davon ausgeht, dass die Verringerung der Größe des Tumors bzw. der Tumoren die in klinischen Studien beobachtete Verringerung der Metastasenausbreitung vermittelt. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass die komplexen Veränderungen, die durch die Bestrahlung in der Umgebung des Tumors induziert werden, auch Metastasierungsrisiken darstellen können, die der langfristigen Wirksamkeit der Behandlung entgegenwirken können. Vor mehr als 25 Jahren wurden mehrere weitgehend theoretische Mechanismen postuliert, durch die die Strahlenbelastung das Metastasenrisiko erhöhen könnte. Dazu gehören die direkte Freisetzung von Tumorzellen in den Blutkreislauf, systemische Effekte der Bestrahlung von Tumor- und Normalgewebe sowie strahleninduzierte Veränderungen des Tumorzellphänotyps. In diesem Abschnitt werden die Daten überprüft, die sich inzwischen herausgestellt haben, um diese mutmaßlichen Mechanismen entweder zu unterstützen oder zu widerlegen, wobei wir uns darauf konzentrieren, wie die einzigartige Strahlenbiologie, die den modernen Strahlentherapiemodalitäten zugrunde liegt, diese Risiken verändern könnte.“

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und zu einer möglichen Metastasierung nach Strahlentherapie oder Operation:

“Does the mobilization of circulating tumour cells during cancer therapy cause metastasis?”

https://www.nature.com/articles/nrclinonc.2016.128

Abstract, übersetzt:
„Trotz fortschreitender Verbesserungen in der Behandlung von Patienten mit lokal begrenzten, soliden Tumoren im fortgeschrittenen Stadium bleibt die Fernmetastasierung eine sehr häufige - und in der Regel tödliche - Form des Misserfolgs nach versuchter kurativer Behandlung. Chirurgie und Strahlentherapie sind die primären Heilmodalitäten für diese Patienten, oft in Kombination miteinander und/oder mit Chemotherapie. Fernmetastasen, die nach der Behandlung auftreten, können von zuvor unentdeckten Mikrometastasen oder alternativ von einer persistierenden lokoregionalen Erkrankung herrühren. Eine andere Möglichkeit ist, dass die Behandlung selbst manchmal Metastasen verursachen oder fördern kann. Chirurgische Eingriffe bei Krebspatienten, einschließlich Biopsien, sind häufig mit erhöhten Konzentrationen zirkulierender Tumorzellen (CTCs) verbunden. Hohe CTC-Zahlen sind bei vielen Krebsarten mit einer ungünstigen Prognose verbunden. Strahlentherapie und systemische Antitumortherapien könnten ebenfalls CTCs mobilisieren. Wir überprüfen die präklinischen und klinischen Daten zu Krebsbehandlungen, CTC-Mobilisierung und anderen Faktoren, die die Metastasierung fördern könnten. Zeitgenössische Behandlungsschemata stellen die besten verfügbaren kurativen Optionen für Patienten dar, die ansonsten an lokal begrenzten Krebserkrankungen im fortgeschrittenen Stadium sterben könnten; wenn solche Behandlungen jedoch die Metastasierung fördern können, muss dieser Prozess verstanden und therapeutisch angegangen werden, um die Überlebenschancen der Patienten zu verbessern...“


Beide Artikel mit umfangreichen Literaturverzeichnissen.

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Ich möchte mit diesen Hinweisen niemanden von einer Operation oder Bestrahlung abraten, aber es sollte jedem bewusst sein, dass auch bewährte Behandlungsmethoden ihre Nebenwirkungen haben können, in seltenen Fällen manchmal (weitere) Metastasierungen.


Franz
Anmerkung: Hervorhebungen bei den zitierten Texten durch mich.

[LowRoad]

Franz,
ich finde das etwas weit hergeholt! Vor 20+ Jahren, als Dr.Bob den Männern die radikale Prostatektomie zugunsten seiner DHB (ADT3) verkaufen wollte, da streute er solche Gerüchte, um etwas Angst unter den Probanden zu erzeugen. Seitdem kursiert diese Hypothese in den alternativen Zirkeln, um die Männer von Standardbehandlungen abzuhalten. Ein durchaus unseriöses Ansinnen, wie so Vieles in der Alternativmedizin.

Zu Deinen Links:
In dem Review von Blyth und Kollegen handelt es sich um eine rein theoretische Beurteilung eines angeblichen Risikos einer behandlungsinduzierten Metastasierung durch Operation und/oder Bestrahlung. Im klinischen Alltag ist das aber bisher noch nicht beobachtet worden, wie sie selber schreiben:

A number of preclinical studies have clearly indicated the potential for radiation to enhance metastatic disease, with a variety of mechanisms now clearly established. Despite this, the clinical data from human studies has failed to uncover a clear pro-metastatic effect, most likely due to the diversity of human tumour responses...

Und auch im NATURE Review geht es um die eher theoretische Möglichkeit einer Metastasierung durch zirkulierende Tumorzellen, ausgelöst durch Operation und/oder Bestrahlung.

Grundsätzlich sind diese Fragen aber völlig unerheblich, denn jede Standardbehandlung, egal ob Operation oder Bestrahlung muss seine Überlegenheit gegenüber einer Nichtbehandlung unter Beweis stellen. Verlängert sie das Überleben, bei akzeptablem Nebenwirkungsprofil, dann ist das eine sinnvolle Option, sonst nicht. Und nur das ist ein klinischer Endpunkt, alles andere sind vielleicht interessante theoretische Überlegungen, aber mehr nicht!

Ein Wort auch noch zum von Georg ins Spiel gebrachte Abscopal-Effect. Dieser Effekt wurde schon häufig in der Literatur erwähnt. Es scheint so zu sein, dass eine effektive Bestrahlung von Tumoren bzw. Metastasen Bruchstücke absterbender Zellen in die Zirkulation aussendet, die vom Immunsystem erkannt und daraufhin eliminiert werden. Dabei kann es vorkommen, dass auch nicht behandelte Metastasen angegriffen werden. Bildgebend nachweisbar (RECIST). Leider ist dieser Effekt beim Prostatakrebs relativ selten, denn der ist bekanntlich wenig immunologisch angreifbar.

Eine interessante Frage war nun, ob man diesen Effekt durch ein Aufbrechen der immunsuppressiven Eigenschaften des Tumors verstärken könnte? Das wurde im CA184-043 Trial untersucht: "Final Analysis of the Ipilimumab Versus Placebo Following Radiotherapy Phase-III Trial in Postdocetaxel Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer Identifies an Excess of Long-term Survivors"

Background:
The phase 3 trial CA184-043 evaluated radiotherapy to bone metastases followed by Ipilimumab or placebo in men with metastatic castrate-resistant prostate cancer (mCRPC) who had received docetaxel previously. In a prior analysis, the trial’s primary endpoint (overall survival [OS]) was not improved significantly.

Objective:
To report the final analysis of OS.

Design, setting, and participants:
A total of 799 patients were randomized to receive a single dose of radiotherapy [SBRT] to one or more bone metastases followed by either Ipilimumab (n=399) or placebo (n=400).

Wen es interessiert, der kann die Studie im Detail lesen. Ich möchte hier nur noch eine Grafik bringen:



Auffällig dabei die sehr langsame Entfaltung einer immunologischen Wirksamkeit bei wenigen Patienten. In den ersten Monaten der Studie, war die Placebo-Gruppe deutlich im Vorteil, denn es gab Tote bei Ipilimumab! So ein Immunmodulator ist kein Kindergeburtstag! Aber dauerhaft, kann das einer kleinen Gruppe von Patienten helfen, und bestätigt eindrucksvoll den Abscopal-Effekt, denn Ipi alleine war zuvor als praktisch wirkungslos getestet.

[MartinWK]

Eine Hormontherapie funktioniert um so länger, je weniger Tumor man hat.

Wie wird das belegt? Das wäre ein starkes Argument für die Tumormassenreduktion, die du und ich immer mal propagieren, wobei ich das nur aus Kausalität tue ("gesunder Menschenverstand").

[MartinWK]

Der abscopale Effekt tritt genau genommen bei allen Therapieformen auf, die vorwiegend eine Apoptose der Krebszellen bewirken. Ein ähnlicher Effekt ist auch bei IRE zu beobachten. Bei der Op gibt es "nur" die Entzündungsreaktion, die diverse Immun- und Heilungsreaktionen aktiviert, durchaus mit Fernwirkung. Die Nekrose durch HiFU hat keine mir bekannte potentiell positive Wirkung.

[Georg_]

Wie wird das belegt? Das wäre ein starkes Argument für die Tumormassenreduktion, die du und ich immer mal propagieren, wobei ich das nur aus Kausalität tue ("gesunder Menschenverstand").

Ich hatte ja einen KISP-Text zur Dauer der Hormontherapie geschrieben. Darin gibt es ein Kapitel: "Die Tumormenge oder Tumorlast als Einflussfaktor". Ein weiterer, wichtiger Einflussfaktor ist die Stärke der Testosteronabsenkung.

[MartinWK]

Darin schreibst du: "Daher kannman davon ausgehen, dass ein Patient, der zu Beginn einer Hormontherapie viele Tumorzellen hat, mehr resistente Tumorzellen besitzt und mehr Tumorzellen, die zu resistentenZellen mutieren können. Daher wird in dieser Arbeit die Tumorlast als der wichtigste Einflussfaktor für die Wirkungsdauer der Hormontherapie betrachtet." ohne direkte Quellenangabe. Ich konnte bei kurzem Durchsehen nur diese Quelle finden, die allerdings "high metastatic burden" angibt und nicht die Größe des Primärtumors: https://www.sciencedirect.com/scienc...033?via%3Dihub
Es ist doch keineswegs sicher, dass die metastasierten Zellen nicht weitere Mutationen und vor allem epigenetische Veränderungen durchlaufen haben, die sie besonders resistent machen. Vermutlich gibt es dazu Studien á la "Vergleich der Hormonresistenz zwischen Metastase und Primarius"?

Die Voraussetzung für obiges Zitat "Einmal besitzen Prostatakrebspatientenschon bei der Diagnose der Krankheit eine geringe Zahl resistenter Tumorzellen..." ist für mich neu. Ist das allgemein so oder betrifft das nur einige Patienten?

[Georg_]

Martin,

mit dem Satz meinte ich nicht nur die Größe des Primärtumors sondern die Menge aus Primärtumor and Metastasen zusammen. Durch eine Entfernung des Primärtumors kann man jedoch weitgehend leitliniengerecht die größte Menge an Tumor entfernen. Metastasen sind da schwieriger und man erwischt oft nicht alle.

Der von Dir zitierte Satz, dass resistente Zellen schon zu Beginn der Diagnose vorhanden sind, stammt aus Vorträgen von Prof. Mottet und Prof. Tombal, die das allerdings auch ohne Quelle gesagt haben, soweit ich mich erinnern kann. Es gibt einige Literatur zu Erklärungen der Hormonresistenz, die kann ich jetzt allerdings daraufhin nicht durchsehen. Einen Vergleich der Hormonresistenz zwischen Metastase und Primarius gibt es so weit ich weiß nicht.

Ich orientiere mich zur Begründung einer Entfernung von Tumormenge mehr an meiner Tabelle auf Seite 10, wo ich die Ergebnisse verschiedener Studien dargestellt habe. Es zeigt sich danach, dass die längste Zeit bis zur Resistenz besteht bei Lymphknotenmetastasen bzw. keinen erkennbaren Metastasen nach Operation bzw. Bestrahlung. Eine kürzere Zeit ergibt sich bei Lymphknotenmetastasen bzw. keinen erkennbaren Metastasen wenn der Primärtumor nicht behandelt wurde. Eine nochmal kürzere Zeit ergibt sich bei Knochenmetastasen. Hierbei auch eine etwas längere Zeit, wenn der Primärtumor behandelt wurde.

Georg