Zur Frage einer frühzeitigen Taxotere-Behandlung

[hartmuth]

Hallo Andy,
im BJU International vom 6. Sept 2006 erschien ein lesenswerter Artikel mit der Überschrift „The medical management of prostate cancer: a multidisziplinary team approach“. Er zeigt eine Übersicht derzeitiger Behandlungsstrategien und zukünftiger Forschungsansätze.
Im Journal Onkologie vom 7.10.06 konnte man u.a. darüber lesen:

"Die Veröffentlichung ist auch das Ergebnis eines kürzlich vom Wiener Onkologen Prof. Michael Krainer initiierten Symposiums europäischer und amerikanischer Mediziner, die auf Grund neuer klinischer Daten an etablierten Behandlungsstrukturen rütteln…".

Und weiter:

"Der mögliche Nutzen einer solchen Kooperation wird auch im Rahmen einer jetzt anlaufenden klinischen Studie untersucht. In dieser werden über 1,500 Patienten eine Kombinations-Therapie erhalten, bei der das Chemotherapeutikum von Beginn der Hormontherapie an verabreicht wird. Die Überlegung hinter dieser Studie: da gezeigt wurde, dass die Chemotherapie bereits dann sehr wirksam ist, wenn sie nach Ende der Hormontherapie angewendet wird, ist es möglich, dass ihr Potenzial bei früherer Verabreichung sogar noch größer ist. Für eine solche Kombinations-Therapie ist die enge Zusammenarbeit von Urologen und Onkologen notwendig – und damit ein Umdenken bei der Behandlung des Prostatakrebses gefordert."

Wir sehen: Zum Glück sind solche Überlegungen keine sektiererischen Gedanken „selbsternannter Gurus“. Es laufen derzeit mehrere Studien (siehe hier oder hier) zur Klärung der Wirksamkeit frühzeitiger bzw. adjuvanter Chemovergaben. Darauf hat schon M. Scholz in seinem Aufsatz hingewiesen (siehe thread-Anfang). Sie sind noch nicht abgeschlossen, denn erst ein follow-up von 10 Jahren und mehr kann hier interpretierbare Daten bringen. Wie weit darin auch unterschiedliche Therapieprotokolle mit differierenden Dosisvergaben verglichen werden, darüber habe ich keinen Überblick.
Die bisherige experimentelle Anwendung frühzeitiger Chemo durch innovative Ärzte erbrachten nach ihren Berichten gute Ergebnisse. Es spricht vieles dafür, dass diese Ergebnisse durch die Studien bestätigt werden. Es wäre nicht das erste Mal.
Grüße
Hartmut

[jürgvw]

Evidezund nichts anderes...

Hallp Daniel

Und warum zum Teufel behandelt ihr Professor meine an metastasiertem Brustkrebs erkrankte Frau unmittelbar nach der Diagnose mit nicht weniger als 6 Zyklen Chemotherapie?¨ÜBRIGENS MIT ERFOLG? EIne gewisse Verwandtschaft zwischen den beiden Krebsarten wird wohl kaum abgestritten. Natürlich wirst Du trotzdem eine Begründung finden, warum das bei PK nicht gehen soll, aber meine Frau ist glücklich mit der Lösung! Und mancher PK-Erkrankte könnte damit vielleicht auch glücklich sein.

Selbstverständlich rechne ich damit, von Dir abgeputzt zu werden, doch werde ich es zu ertragen wissen. An die wenig elegente Form, *das ist Dein Bier" habe ich mich gewöhnt.
Jürg

PS: Hast Du schon einmel nachprüfen lassen, wie manche heute anerkannte Therpie auf irgend eine Art von Pilotstudie zurückgeht? Sicher, als Arzt musst Du Dich an Evidenz halten, zumindest gegen aussen. Es ist aber nicht nötig, Versuche ausserhalb dieses Raster mit Sätzchen wie "Das ist Dein Bier" abzuquifizieren. oder sie ähnlichen despektierlichen Ausdrücken zu belegen.

[Anonymous3]

Natürlich gibt es diese Studie nicht....

Sie wissen aber trotzdem was richtig für diese Patienten ist? Klingt wenig evidenzbasiert!

Chemotherapie sollte erst bei einem hormonrefraktärem Tumor eingesetzt werden...

Das sehe ich auch so. Es hat sich immer wieder gezeigt, dass selbst in weit forgeschrittenen Fällen die Hormontherapie dauerhafte Remissionen brachte. Irgendwann ist es damit aber vorbei, das wissen wir. Erkennbar am dreimaligen Anstieg des PSA Wertes innerhalb einer Hormonblockade (Zweitlinien ADT).



Dieses Patientenkollektiv hat normalerweise keine Schmerzen! Jetzt sollte frühzeitig über Chemotherapie nachgedacht werden.

Ein PSA-Abfall bedeutet in der metastasierten Situation nichts für den Patienten......

Hier sprechen Sie ein ganz dunkles Kapitel der PCA Behandlung an. Oftmals werden wirksame Therapien, mit dem Hinweis auf angebliche "PSA Kosmetik", verweigert. Dabei ist uns doch allen klar, dass eine PSA Reduktion von zumindest 30% definitiv mit einer Verlängerung der krankheitsspezifischen Überlebenszeit verbunden ist.

So wirklich strukturiert erscheint mir Ihre Argumentation auch nicht. Einserseits würden Sie Etoposide tolerieren, was ein extremes NW Profil verursacht "...This combination has strong side effects..." und "There is no proof that this drug combination improves survival rates" andererseits würden Sie asymtomatische Patienen mit einer TAX Hochdosischemo behandeln, mit dem Endpunkt "Schmerzreduktion"!?

[Anonymous3]

Hallo Andy,
im BJU International vom 6. Sept 2006 erschien ein lesenswerter Artikel.....

Hartmuth,
danke, interessant !

[Felix*]

An der Evidenz geht kein Weg vorbei. Frühzeitig kann alles mögliche bedeuten. So lange die Meinungsbildner der frühzeitigen Chemo keine klare Vostellung entwickeln, wann frühzeitig beginnt, ist dieses wiederholte Bemäkeln der Evidenztreue eigentlich wertlos. Wenig oder gar keine Schmerzen genügt als einziger Eckpunkt jedenfalls nicht.

[Daniel Schmidt]

Und warum zum Teufel behandelt ihr Professor meine an metastasiertem Brustkrebs erkrankte Frau unmittelbar nach der Diagnose mit nicht weniger als 6 Zyklen Chemotherapie?¨ÜBRIGENS MIT ERFOLG? EIne gewisse Verwandtschaft zwischen den beiden Krebsarten wird wohl kaum abgestritten. Natürlich wirst Du trotzdem eine Begründung finden, warum das bei PK nicht gehen soll, aber meine Frau ist glücklich mit der Lösung! Und mancher PK-Erkrankte könnte damit vielleicht auch glücklich sein.

Weil es bei Brustkrebs grosse randomisierte Studien gibt, die einen Überlebensvorteil mit Chemotherapie in der Hochrisikosituation zeigen.
Beim Prostatakarzinom fehlen diese Studien.
So einfach ist es.

[Daniel Schmidt]

Sie wissen aber trotzdem was richtig für diese Patienten ist? Klingt wenig evidenzbasiert!

Es gibt Studien für Chemotherapie beim hormonrefraktären Prostatakrebs. Diese sind für die Gesamtgruppe der Patienten gemacht worden.
Kleine Subgruppenstudien für Patienten mit oder ohne Beschwerden oder was auch immer sonst für ein Kriterium Sie wollen gibt es nicht.
Der Grund dafür liegt darin, dass man so nicht genug Patienten zusammenkriegen würde.
Man könnte durchaus sich zahlreiche Fragestellungen ausdenken, wie z.B. Studien für Patienten unter 60 Jahre alt oder nur mit Knochenmetastasen oder mit PSA unter 50 oder auch was immer für zusätzliche Faktoren, um tatsächlich zu sehen, ob man je nach solchen Faktoren anders behandeln sollte. Die Patientenzahlen reichen eben dafür nicht aus.

Hier sprechen Sie ein ganz dunkles Kapitel der PCA Behandlung an. Oftmals werden wirksame Therapien, mit dem Hinweis auf angebliche "PSA Kosmetik", verweigert. Dabei ist uns doch allen klar, dass eine PSA Reduktion von zumindest 30% definitiv mit einer Verlängerung der krankheitsspezifischen Überlebenszeit verbunden ist.

Der Endpunkt bleibt das tumorspezifische Überleben. Dass der PSA-Abfall dazu führt ist ein Nebenprodukt.
Mit anderen Worten:
Ein Patient der einen PSA-Abfall erlebt, lebt nicht zwingend auch länger. Ein Patient der länger lebt, erlebt auch einen PSA-Abfall.

So wirklich strukturiert erscheint mir Ihre Argumentation auch nicht. Einserseits würden Sie Etoposide tolerieren, was ein extremes NW Profil verursacht "...This combination has strong side effects..." und "There is no proof that this drug combination improves survival rates" andererseits würden Sie asymtomatische Patienen mit einer TAX Hochdosischemo behandeln, mit dem Endpunkt "Schmerzreduktion"!?

1. Ich würde Etoposid als Zwitlinienbehandlung nehmen, nachdem Taxane versagt haben, wenn ich Hinweise auf neuroendokrine Entdifferenzierung hätte. Nur dann.
2. Asymptomatische Patienten würde ich im hormonrefraktären Stadium mit der 3wöchigen Docetaxel-Infusion behandeln mit dem Endpunkt Gesamtüberleben. 3wöchige Docetaxel-Infusionen sind was Gesamtüberleben angeht der wöchentlichen Infusion überlegen. Das wissen wir von der Doxetaxel-Zulassungsstudie.
Übrigens: Die dreiwöchige Docetaxel-Infusion ist keine "Hochdosischemo". Hochdosischemo gibt's in der Regel nur bei Lymphomen und Leukämien und sieht anders aus.

[Daniel Schmidt]

Die erwähnte Studie übrigens ist die Studie STAMPEDE aus Grossbrittanien.
Sie rekrutiert noch und es gibt bislang noch keine Ergebnisse.
Der Chemotherapiearm beinhaltet übrigens eine 3wöchige Docetaxel-Infusion.

[Anonymous3]

...Ein Patient der einen PSA-Abfall erlebt, lebt nicht zwingend auch länger.....

Das ist meiner Meinung nach genau das Problem. Mit Behauptungen wird versucht Patienten, für die eine Therapie erforderlich wäre, abzuwimmeln. Ich vermute aus Kostengründen. In Studien hat sich ganz klar gezeigt, dass:

PSA response of greater than 30% and greater than 50% associated with survival benefits....

....Ein Patient der länger lebt, erlebt auch einen PSA-Abfall......

Auch das ist in dieser Absolutheit unzutreffend! Ich zitieren mal aus der Provenge Zulassungsstudie:

...PSA reductions of at least 50% ... 8 of 311 patients (2.6%)...Median Survival 25.8 months [Provenge] 21.7 months [Placebo]...

....Ich würde Etoposid als Zwitlinienbehandlung nehmen, nachdem Taxane versagt haben, wenn ich Hinweise auf neuroendokrine Entdifferenzierung hätte. Nur dann.......

Hopla, habe ich da was verpasst? Wo sind denn dazu die Zulassungsstudien? Wie wollen Sie denn Leitlinienenkonform NE Differenzierung feststellen?

....Übrigens: Die dreiwöchige Docetaxel-Infusion ist keine "Hochdosischemo". Hochdosischemo gibt's in der Regel nur bei Lymphomen und Leukämien und sieht anders aus.

Das ist richtig, ich meinte auch nur "Hochdosis" im Vergelich zum "weekly-low-dose" Schema.

[Daniel Schmidt]

Das ist meiner Meinung nach genau das Problem. Mit Behauptungen wird versucht Patienten, für die eine Therapie erforderlich wäre, abzuwimmeln. Ich vermute aus Kostengründen. In Studien hat sich ganz klar gezeigt, dass:
PSA response of greater than 30% and greater than 50% associated with survival benefits....

Ich glaube wir reden aneinander vorbei.
Wie gesagt: Ziel jeder palliativer Behandlung und Endpunkt dieser ist nicht den PSA runterzubringen, sondern das Überleben zu steigern und die Lebsnsqualität zu verbessern.
Den PSA runterdrücken kann man mit vielen Medikamenten/Therapien. Dass man deswegen auch länger lebt ist fraglich.
Die von Ihnen erwähnte Studie ist eine retrospektive Auswertung, insofern mit nur wenig Evidenz behaftet.

Hopla, habe ich da was verpasst? Wo sind denn dazu die Zulassungsstudien? Wie wollen Sie denn Leitlinienenkonform NE Differenzierung feststellen?

Etoposid ist zur Behandlung von neuroendokrinen Karzinomen zugelassen und Standardtherapie.
Eine Biopsie kann die neuroendokrine Entdifferezierung zeigen.

[Helmut.2]

Zur Frage einer frühzeitigen Taxotere-Behandlung

Meine Lieben!

Was hier diskutiert wird habe ich Gottseidank noch keine Erfahrung aber ich fürchte irgendwann wird sie wohl eintreten! Was ich aber in diesem Buch http://www30.jimdo.com/app/s40d7ac91...5ca2ddaff801a/ gelesen habe sollte so manchen sehr interessieren.

Freundlicherweise erhielt ich Auszüge in PDF-Format und habe sie -wie Ihr seht- in meiner Website einbringen dürfen, danke Dr. L.M. Jacob

Herzliche Grüsse
Helmut

[Anonymous3]

...Den PSA runterdrücken kann man mit vielen Medikamenten/Therapien....

Viele Kollegen in palliativer Situation, die nach Versagen von ADT und nach Chemo progredient werden, wären sicher hocherfreut von diesen "vielen Medikamenten/Therapien" zu erfahren - ich auch!

...Dass man deswegen auch länger lebt ist fraglich...

Statistisch sind sich die Fachleute einig, dass das schon so ist. Ich habe dazu eine entspr. Studie vorgestellt.

...Eine Biopsie kann die neuroendokrine Entdifferezierung zeigen...

Aha, also zu spät - dachte ich mir schon. Arg schlau wäre natürlich gewesen, schon bei Erstdiagnose das entspr. Markerprofil zu erstellen. Im Verlauf wird dann weiterhin die NE Entartung beobachtet um entspr. intervenieren zu können:



Denn entsprechend des Threadthemas könnte man wieder mal sagen: "das Zauberwort heisst früh"

[Daniel Schmidt]

Statistisch sind sich die Fachleute einig, dass das schon so ist. Ich habe dazu eine entspr. Studie vorgestellt.

Das war eine retrospektive Auswertung, keine Studie.
Evidenz sehr fraglich...

[hartmuth]

Hallo zusammen,
ich habe mir die TAX-327-Studie einmal genauer betrachtet und bin zu überraschenden Einsichten gelangt.
Die Ergebnisdaten der TAX327-Studie erlauben auch Subgruppen nach spezifischen Merkmalen zu differenzieren und zu analysieren. Diese Subgruppenausprägungen genauer unter die Lupe zu nehmen ist durchaus interessant, wenn auch teilweise verwirrend und scheinbar widersprüchlich. Untenstehend eine Darstellung von Armstrong/George (2010), TAX-Update März 2007.

Zur Legende: n=Anzahl Patienten, OS=durchschn. Überlebenszeit in Monaten, jeweils getrennt für 3-wöchentliche und wöchentliche Vergabe. Das Forrest plot rechts zeigt den Vergleich der Taxotere-Therapien zu Mitoxantrone mit dem hazard ratio (HR) = 1,0. Diese Vergleichsabsicht der Studie erschwert etwas das Verständnis obiger Darstellung. Je größer die Distanz der Taxotere-HRs zur Basislinie 1,0 im Bereich der kleineren HR-Werte umso besseres Abschneiden der Taxotere-Behandelten gegenüber der Mitoxantronegruppe. Ein HR von 1,0 bedeutet gleicher Wirkungsgrad, ein HR > 1,0 weist schlechtere Werte als die Referenzgruppe aus.

In der Subgruppenanalyse sprechen einige Merkmale signifikant für einen frühen Einsatz der Chemotherapie. Das mediane Überleben bei schmerzfreien Patienten war deutlich geringer als bei solchen mit Schmerzen (21,3 vs. 14,2 Mon), ebenso bei der Gruppe mit niedrigerem PSA < 115 ( 20,4 vs. 14,8). Auch die Gruppe mit KPS > 90%, also noch kräftige, von der Krankheit noch nicht gezeichnete Patienten mit gutem Allgemeinbefinden hatte bessere OS-Werte als die Gegengruppe (21,0 vs. 13,5).
Die Subgruppenanalyse zeigt aber auch, warum sich die 3-wöchige Taxotere-Vergabe (D3) als wirksamer erwies wie die wöchentliche (D1). Bei hoher Tumorlast, d.h. hohen PSA-Werten oder auch bei Patienten mit weitestem Krankheitsfortschritt (visceral dz, über Lymphknoten- und Knochenmetastasen hinaus Befall der inneren Organe) zeigte sich D3 mit Abstand überlegen. Die Wochendosis war eindeutig zu schwach, so schwach, dass sogar noch Mitoxantrone sich als wirksamer erwies.
Die enorme Differenz zwischen D3 und D1 in der Statistik v.a. bei der Subgruppe PSA > 115, die etwa die Hälfte des gesamten Patientenkollektivs ausmacht, prägt das Ergebnis der Gesamtstatistik und bringt D3 statistisch in Vorteil. Würde man die Subgruppe der Hochbelasteten (PSA > 115) aus der Statistik herausnehmen, so käme die Analyse zu einem ganz anderen Ergebnis der Bewertung der Effektivität. Für die Subgruppe der weniger Belasteten (PSA < 115) wäre dann D1, also die wöchentliche Vergabe, der 3-wöchigen Vergabe nicht mehr unterlegen. Dies weist obige Statistik auch direkt aus, wo D1 leicht besser liegt wie D3, auch wenn mir dieser Unterschied statistisch nicht relevant erscheint. Nimmt man aber noch die Patienten mit Organmetastasen aus der Gruppe mit PSA < 115 heraus und evtl. solche mit neuroendokrinen Tumoren, und seien es auch nur wenige, oder auch körperlich mehr angegriffene Personen (KSP < 90%), würde sich unzweifelhaft für die verbleibende Gruppe eine signifikant höhere Effektivität wöchentlicher Dosisvergabe herausstellen. Eine Gruppentrennung beim PSA bei der Marke von 90 statt 115 würde diese These möglicherweise noch nachdrücklicher bestätigen. Es ist allemal gerechtfertigt, bei der genannten Gruppe die wöchentliche Vergabe als „ausreichend“ zu bezeichnen, was ja bestritten wurde.
Das bessere Abschneiden von D3 bei schmerzfreien Patienten steht in scheinbarem Widerspruch zu dieser These und Bedarf einer Klärung, die ohne Vorliegen der Gesamtdaten nicht möglich ist. Es darf hierzu angemerkt werden, dass hohe Tumorlast oder viskeraler Befall keineswegs immer mit Schmerzen verbunden sind, was man ebenfalls aus obiger Subgruppenstatistik herauslesen kann. Immerhin beachtenswert, wenn D1 bei Patienten mit Schmerzen scheinbar besser, zumindest aber nicht schlechter wirkt als D3.

Was ich hier skizziert habe, sind keine statistischen Sophistereien oder fragwürdige Manipulationen, sondern die Herausfilterung von Patienten mit Merkmalen einer noch frühen HRPC-Erkrankung ist möglich und klinisch begründet. Auch Ian Tannock, einer der Leiter der TAX-327-Studie, oder andere Fachleute kommentieren diese Studie, indem sie auf Subgruppenergebnisse hinweisen. Ich erwähne dies deshalb, weil in diesem thread argumentiert wurde, als gäbe es keine Subgruppenergebnisse in der Studienlandschaft.
Die höhere Effektivität von D3, die das 3-wöchige Behandlungsschema bei metastasiertem hormonrefraktärem PK zur First-Line-Standardtherapie in den Leitlinien der EAU und der ASCO erhob, gilt im Grunde nur für die Fälle mit weit fortgeschrittenem Stadium. Bei frühzeitigem Einsatz ist die 1-wöchentliche Dosisvergabe der 3-wöchentlichen überlegen. Auch dies ist Evidenz und diese Evidenz entspricht den Ergebnissen diverser Kleinstudien und den Erfahrungen jener Ärzte, die schon seit Jahren mit niedriger Dosierung Taxotere erfolgreich behandeln, lange bevor es eine TAX327-Studie gab. Die gängige globale Interpretation der TAX327-Ergebnisse erweist sich als zu grobschlächtig und ignoriert klinisch relevante Erkenntnisse von Subgruppenanalysen. Dies zu feststellen zu müssen ist erstaunlich.
Ich denke nicht, hier von meinen Statistikkenntnissen getäuscht worden zu sein, lasse mich aber gerne vom Gegenteil überzeugen. Hätte man die Zahlen vorliegen, ließen sich meine obigen Behauptungen vielleicht genauer belegen. Über eine lebhafte Diskussion würde ich mich freuen.

Zum Schluß noch ein Schaubild. Das eindrucksvoll zeigt, über welche „Differenzen“ wir hier überhaupt diskutieren. Ich denke das spricht für sich.


Grüße aus Rudersberg
Hartmut

[Anonymous3]

Hartmuth,
danke für Deine exakte Datenanalyse. Ich muss gestehen, es ist mir bisher auch nicht aufgefallen. Man sollte halt alles immer ganz genau durchlesen. Ich möchte Deinen Faden mal noch etwas weiterspinnen. Was auffällt ist:

1. früher Einsatz von Chemo bringt viel mehr wie später Einsatz. Und ich definiere "früh" nicht mit einem PSA von 150ng/ml! Der PSA Wert sollte noch im niedrigen Bereich, vielleicht bis max. 20ng/ml liegen!
2. Docetaxel Chemo bedarf der Optimierung, da die Vorteile sonst zu gering ausfallen. Gerade zu Kombinationstherapien hatte ich hier ein paar Infos geliefert. Da gibt es

a) Docetaxel + Thalidomid + Avastin (Richard LAM)
b) Docetaxel + Rocaltrol hochdosis (T. Beer)
c) Docetaxel + Samarium (bei Knochenmetas)
c) Docetaxel + Dasatinib, ist was Neues. Scheint gerade bei Knochenmetas wirksam zu sein. Werden LNCap Zellen hormoninsensibel entwickeln sich die C4-2B Zellen. Ganz üble Gesellen, die im richtigen Milieu anfangen Kalzium abzuscheinden und sich auch sonst wie Knochenzellen benehmen. Interessanterweise werden sie durch den Arachidonsäurestoffwechsel gefördert.



Hier schliesst sich der Kreis zum Prof. Reichle Schema, der neben Entzündungshemmenden Therapeutikas auch Imatinib/Gleevec, ein wie Dasatinib gegen das Philadelphia-Chromosom wirkendes Mittel in seiner ursprünglichen Formulierung hatte. Neben dem COX-2 Hemmer Celebrex, kann auch der 5-LOX Signalweg durch z.B. Boswelliasäure gehemmt werden.

Andi