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    Bewertung von Nahrungsergänzungen

    Hallo NEM-Interessenten,

    den folgenden teilweise interessante Veröffentlichung habe ich in einem US.Forum gefunden. Eine Übersetzung werde ich in den nächsten Tagen posten:

    Friday, July 10, 2020

    The Perils and Pitfalls of "Treating PSA" in Advanced Prostate Cancer



    Prostate Specific Antigen (PSA) is a protein on the surface of all benign prostate cells and most malignant prostate cancer cells. In prostate cancer, expression of PSA is correlated with the size of the tumor (see this link). When prostate cancer first metastasizes, the tumor is limited in size by its blood supply. As it grows, the cancer creates its own blood supply by secreting growth factors called VEGF. The PSA from the cancer activates VEGF to form blood vessels that bring oxygen and nutrients to the cancer and lymph vessels to drain fluids from the growing tumor (see this link). Tumor blood supplies are not as patent as those of benign tissues. Healthy prostate tissues with patent blood supply, and micrometastases that have little or no blood supply put out very little detectable PSA into the serum (although the cells express high levels of PSA). But the leaky blood supply of tumors allows PSA to enter the serum where it is detected by a PSA test. So, the larger, more established tumors of a given patient create almost all of his detectable PSA.
    "Treating PSA"



    I. Selecting for low PSA subtypes

    For most men with advanced prostate cancer, PSA is their best biomarker of progression - more detected PSA means more progression. This may change as the cancer evolves. A highly mutated tumor may put out less PSA. Highly undifferentiated kinds of prostate cancer, and other relatively rare sub-types (e.g., ductal, neuroendocrine, basal cell, "double negative," etc.) may evince little or no serum PSA.


    So it is possible, when such phenotypes are present and they are mixed with "normal" prostate cancer, to provide treatments that kill off the "normal" prostate cancer cells, leaving the low-PSA subtypes behind. Such a situation has been identified in patients heavily treated with chemo and enzalutamide. It is called "treatment-emergent neuroendocrine prostate cancer" (see this link) and has been identified in 17% of heavily-treated patients.


    Another example of a treatment that may select for low-PSA subtypes is Lu-177-PSMA. If the patient has two types of prostate cancer, one that expresses PSMA and PSA, while his other cancer expresses neither, PSMA-targeted therapy may eliminate the source of most of the PSA, leaving more virulent subtypes behind (see this link).


    This type of situation is dangerous if one relies on PSA as the principal biomarker of progression. One may be lulled into complacency by deceptively low PSA.


    It is worth noting that two FDA-approved therapies for prostate cancer, Provenge and Xofigo, have been proven to increase survival, but have little or no effect on PSA.


    II. Supplements that interfere with PSA tests

    Patients often self-medicate in the hope of wresting some control over their cancer. The internet is full of "evidence" that this or that natural supplement may slow progression or even cure the cancer. Serum PSA is detected by an antibody that can detect amounts as low as a nanogram of PSA per ml of serum. This kind of sensitivity has a cost - the antibodies are subject to interference by other substances that may be present in the serum. So far, the list of substances that may interfere with PSA tests, creating false negatives, includes biotin, curcumin, genistein, EGCG, resveratrol, capsaicin, saw palmetto, pygeum, beta-sitosterol, and statins (see this link). The false negative PSA readings may fool the patient and his physician (who may not be aware of the patient's supplement use) into believing that the cancer is under more control than it really is. Patients who use any complementary therapies are twice as likely to die of their cancer (see this link).


    III. SBRT of oligometastases

    1. Exponential growth

    Because of Covid-19, many of us are now used to seeing exponential growth curves. Deaths from Covid-19 started very slowly in December through February. But then in March, the number of deaths climbed markedly. This illustrates the two striking features of exponential growth - the "flat" part with a very slow increase, followed by a "steep" part with a very rapid increase.


    Among the biological systems that also follow an exponential growth curve are bacteria, viruses, and cancers. Here is a prototypical graph of the number of metastases in a patient.




    In men who are PSA-recurrent after prostatectomy, it takes a median of 8 years for the first metastasis to become detectable (see this link). After that, I've seen that more than a year can go by between the detection of the first metastasis and the next one. Some researchers, who should know better, observed that in their patients who had early metastases treated with radiation, new metastases did not occur for a long time. They attributed the delay to the treatment rather than the natural history of metastatic progression (see this link). It is impossible to know if there was a delay in progression without a randomized clinical trial.


    What is really happening during this extended time period? The accepted theory is called "seed and soil." There are millions of cancer "seeds" in the serum, the lymph, around nerves, and hiding in various tissue reservoirs (mainly in bone tissue). While they appear to be quiescent, they are in fact changing the "microenvironment" of the tissue they are in. They are transforming the tissue to make it more conducive to prostate cancer growth, building networks of collagen, fat, blood vessels and nerves, influencing healthy cells to become cancerous, and preventing the immune system from destroying the new nests (see this link for a fuller explanation).


    Because it takes such a long time to build up the metastases to the point that they are detectable by even our most sensitive PET/CT scan (the tumor detection limit is about 4 mm - hundreds of thousands of cells), it seems that there is little there and even less going on. This is called "oligometastatic" cancer. It seems like all the cancer can be picked off by playing whack-a-mole -- zapping the few detected metastases with intense radiation (called SBRT) as they are detected. In fact, it is well-established that SBRT provides excellent "local control." "Local control" means that the metastases are usually completely annihilated by just one or two "zaps" (see this link). Because the detected metastases are the source of almost all the PSA, PSA can fall to undetectable levels after such treatment of oligometastases. But the cancer is far from cured - the PSA has been treated, but the cancer is still micrometastatic and systemic.


    Those who believe that such treatment can result in a durable remission believe that the immune system can clean up the rest of the cancer. The ORIOLE trial (reviewed here) showed that SBRT created a T-cell response. If that T-cell response is sustained, they argue, the activated immune system can "clean up" the rest of the cancer. The skeptics argue that T-cell responses are usually not sustained. Trials of numerous immunotherapies (e.g., Prostvac, GVAX, GM-CSF, etc.) have failed to show a benefit because the early T-cell responses are countered by adaptive responses. Prostate cancer is notoriously "cold" to immunotherapies.
    2. PSA-based Endpoints

    What we really want to know is this: will the treatment enable patients to live longer? Overall survival is the gold standard of success of randomized clinical trials. The "problem" for clinical trials is that prostate cancer is such a slow killer, that it may take 15 years or more to discern a difference (see this link) if patients have localized or recurrent prostate cancer at the start. (For most other types of cancer, 5-year overall survival is more than adequate.) Clinical trials are often ended when half of the control group dies (median survival). But, depending on patient characteristics at the start, median survival may never be reached within the duration of the clinical trial (see this link and this one and this one).

    Prostate cancer-specific survival (how long before patients succumbed to their prostate cancer) is little better. It is also hampered by the fact that patients with prostate cancer may die of something else sooner, possibly because their cancer was debilitating. It is often unclear to the doctor who signs the death certificate whether the cancer was the end cause, a contributing cause, or a non-contributing factor. To get clinical trial results before new medical science and technology renders the results irrelevant, we want to use surrogate endpoints that are highly correlated with and predict overall survival.


    The earliest endpoints that can be used to measure the success of a prostate cancer therapy are PSA based. All of the following surrogate/secondary endpoints are PSA based:
    • PSA50 - the percent who had a reduction in PSA by 50% or more
    • Nadir PSA - the lowest PSA reached after therapy (see this link)
    • PSA doubling time (PSADT) - whether the therapy slowed PSA growth
    • Biochemical recurrence (BCR) - depending on initial treatment, and there may be multiple salvage therapies, each with a PSA failure defined for it (see this link)
    • Biochemical Recurrence-Free Survival (bRFS)
    • Biochemical failure (BF)- rise in PSA by a pre-specified amount post-therapy
    • Biochemical No Evidence of Disease (bNED)
    • Time to BCR/ BF
    • Time to start of lifelong ADT (based primarily on a pre-defined PSA failure benchmark)
    • Failure-free survival (FFS) or Progression-free survival (PFS) or Event-free survival (EFS) - defined as BF or radiological progression or clinical progression or death.


    The following surrogate endpoints are not PSA-based:
    • Radiographic Progression-free Survival (rPFS) or Disease-free survival (DFS)- progression on scans or death
    • Objective Response Rate (ORR) - tumor size or number reduction using RECIST criteria
    • Change in Bone Scan Index
    • Time to radiographic progression or failure
    • Metastasis-free survival
    • Clinical progression - pain, bone fracture, spinal compression


    As an example of circular reasoning, we can see in the ORIOLE trial that 6-month Progression Free Survival (PFS) was chosen as the primary endpoint. PFS was defined as PSA progression (by >25% over nadir and by > 2 ng/ml) or radiographic progression or death. As we can readily see in the exponential growth curve, the odds of a new metastasis on a bone scan/CT are very low and there are not likely to be any deaths. Therefore, PFS was almost entirely PSA progression. But the protocol "treated PSA." It is therefore illogical to conclude, even for a Phase II trial, that oligometastatic treatment slowed progression.
    3. Danger of Withholding Early ADT

    While ORIOLE, STOMP, and SABR-COMET were Phase 2 clinical trials whose results were not meant to change practice, many patients and their doctors (often under pressure from patients)would like to believe they do. If the metastases are in places that are safe to irradiate (e.g., away from the mediastinum), there is little risk in doing so. However, if they do not understand the circular reasoning evident in the ORIOLE trial, they may put off therapies that are known to increase survival. There is also a risk of unreasonable expectations.


    Some patients (and doctors) believe that by delaying ADT, they can increase their quality of life, and delay castration resistance. Neither is true. Contrary to popular belief, decreasing the intensity of hormone therapy and delaying its use brings earlier castration resistance and death. The strongest evidence for this comes from the STAMPEDE (on Zytiga and Xtandi), LATITUDE, and SPARTAN trials. Among men who were newly diagnosed with metastatic prostate cancer:
    • Overall survival was longer if men used Zytiga + ADT.
      • No difference based on the number of metastases
      • Failure-free survival was longer if they used Zytiga + ADT

    • Overall survival was longer if men used Xtandi+ADT
      • Survival was especially lengthened if there were fewer metastases
      • PSA progression-free survival was longer if they used Xtandi+ADT

    • Overall survival was longer if men used Erleada+ADT
      • PSA progression-free survival was longer if they used Erleada+ADT


    A clear pattern emerges: early use of intensive hormone therapy prolongs survival and prolongs the time to castration resistance. Men who were oligometastatic benefited from early, intense hormone therapy.


    The TROG 03.04 RADAR trial examined the duration of hormone therapy in high-risk men treated with radiation. They found that, after 10 years of follow-up, men treated with 18 months of ADT survived longer, and reached castration resistance later compared to men treated with 6 months of ADT.


    The TOAD trial looked at starting ADT at the first sign of recurrence vs. waiting for metastases to be detected. Men treated earlier reached castration resistance later. It also showed there was no major detriment to global health-related quality of life by starting ADT earlier (see this link).


    Maha Hussain reported the results of a randomized clinical trial comparing intermittent vs continuous ADT in recurrent men with metastases. She found that:
    • Time to castration resistance was not different for the two protocols (Figure S5)
    • For men with minimal disease, overall survival was 6.9 years for those on continuous therapy vs 5.4 years for those on intermittent therapy. The trial was underpowered for this difference to reach statistical significance.
    • It took 4-5 years for the survival curves to start separating - long follow-up is needed to detect survival differences.


    Taken together, all these major randomized clinical trials show that the best way to use ADT in the oligometastatic setting is to use it early and heavily. Reducing the number of cancer cells as quickly and effectively as possible, even reducing those cells that haven't begun to measurably contribute to PSA, extends survival. The effect of evolutionary selection pressure allowing castration-resistant cells to survive is dwarfed by the reduction in sheer numbers. Circular reasoning may harm patients.


    4. Future Clinical trials


    We have learned some lessons about clinical trials for oligometastatic treatment:
    • It has to have long enough follow-up, depending on the setting: at least 5 years for newly diagnosed or recurrent men to allow time to get to the steep part of the exponential curve. It will take longer if more sensitive imaging is used.
    • It must use radiographic progression-free survival, or similar, as its primary endpoint
    • It must not use a PSA-related endpoint
    • ADT must be used in at least the control group. It would be unethical to withhold the standard of care (see AUA Guidelines for Advanced Prostate Cancer (mHSPC 14-18)) .
    • It should preferably use a PSMA PET/CT to locate metastases. The ORIOLE trial only found an advantage if patients were oligometastatic on both a PSMA PET/CT and a bone scan/CT. The use of more sensitive imaging will move the starting point to the left on the exponential curve, so it will take that much longer to detect a benefit.


    These randomized clinical trials (RCTs) are currently active:
    • The CORE RCT (active, no longer recruiting) at Royal Marsden Hospital in London will have 5 years of follow-up (completion in 2024), and will include freedom from widespread metastatic disease and overall survival among the outcomes looked at.
    • The PCX IX RCT (among castration-resistant patients) at Jewish General Hospital in Montreal will have 5 years of follow-up (primary outcome in 2025) and has radiographic progression-free survival as its primary outcome.
    • The PLATON RCT (among hormone-sensitive patients) in Canada will have 6 years of follow-up (primary outcome in 2025) and has radiographic progression-free survival as its secondary outcome. Oligometastatic men who have never had their prostates treated with RT will have prostate radiation too in both arms. ADT is given in both arms, advanced hormonals and chemo at the physician's discretion.
    • The French RCT (recruiting, study completion in 2022) will look at radiographic progression-free survival with follow-up of up to 3 years.
    • The FORCE RCT at the University of Michigan (primary completion in 2022) will compare systemic treatment with ADT and any of Taxotere, Zytiga or Xtandi (at the discretion of the treating physician) to similar systemic treatment plus metastasis-directed SBRT for men with mCRPC who have not yet had any of those advanced systemic therapies. They will evaluate progression-free survival after 18 months. "Progression" is defined as alive and at least a 20% increase (and at least 5 mm net increase) in the size of tumors or any new metastases. They will detect metastases via bone scan/CT, However, they will also test whether PSMA-based PET indicators are as useful in among men with mCRPC as it is in men with newly recurrent disease.






    #2
    Super, versteh kein Wort.
    Immer positiv denken!!!

    http://de.myprostate.eu/?req=user&id=814

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      #3
      Guten Morgen Michi1,

      probier mal diesen Link: Google Übersetzer . Einfach dem Text kopieren und einfügen. Google erkennt i.d.R. die ausgewählte Spraxche von allein.

      Gruss Stefan

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        #4
        Stefan, danke für den Tipp aber so große Berichte sind ein Graus für mich.
        Immer positiv denken!!!

        http://de.myprostate.eu/?req=user&id=814

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          #5
          Zitat von Michi1 Beitrag anzeigen
          Stefan, danke für den Tipp aber so große Berichte sind ein Graus für mich.
          Michi, da muß ich Dir wieder mal zustimmen.
          https://myprostate.eu/?req=user&id=1000&page=data

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            #6
            Guten Morgen Eleman,

            danke für diesen Bericht. Habe ihn nur überflogen, aber dieses Thema ist wirklich interessant. Werde dies in aller Ruhe durchlesen.
            NEM nehmen ja viele ein ohne genau zu wissen, wie diese wirken. Ich muß mich anfangs leider auch zu diesen Personen zählen.

            Reiner
            PK Historie auf : "https://myprostate.eu/?req=user&id=1050"

            Kümmere Dich selbst , informiere Dich und lerne !

            Kommentar


              #7
              Ich bin jetzt 71 und kann sagen das ich noch nie NEM genommen habe.
              Immer positiv denken!!!

              http://de.myprostate.eu/?req=user&id=814

              Kommentar


                #8
                Hallo, ich hab es mal übersetzt mit Google. (sorry aber die Link fehlen, es wird auch schwierig sein die Seiten hinter den Link auch noch zu übersetzen.)
                Ich find es auch interessant und gleichzeitig beängstigend.
                Gruss
                Urs


                Bewertung von Nahrungsergänzungen
                Hallo NEM-Interessenten,

                Ich habe in einem US.Forum gefunden. Eine Übersetzung wird ich in den neuen Tagen posten:

                Freitag, 10. Juli 2020

                Die Gefahren und Fallstricke der "Behandlung von PSA" bei fortgeschrittenem Prostatakrebs

                Prostata-spezifisches Antigen (PSA) ist ein Protein auf der Oberfläche aller gutartigen Prostatazellen und der meisten bösartigen Prostatakrebszellen. Bei Prostatakrebs korreliert die Expression von PSA mit der Größe des Tumors (siehe diesen Link). Wenn Prostatakrebs zum ersten Mal metastasiert, ist die Größe des Tumors durch seine Blutversorgung begrenzt. Während des Wachstums schafft der Krebs seine eigene Blutversorgung, indem er Wachstumsfaktoren namens VEGF absondert. Der PSA aus dem Krebs aktiviert VEGF, um Blutgefäße zu bilden, die Sauerstoff und Nährstoffe in den Krebs und die Lymphgefäße bringen, um Flüssigkeiten aus dem wachsenden Tumor abzuleiten (siehe diesen Link). Die Tumorblutversorgung ist nicht so patentiert wie die von gutartigen Geweben. Gesundes Prostatagewebe mit patentierter Blutversorgung und Mikrometastasen mit geringer oder keiner Blutversorgung geben nur sehr wenig nachweisbares PSA in das Serum ab (obwohl die Zellen hohe PSA-Spiegel exprimieren). Die undichte Blutversorgung von Tumoren ermöglicht es PSA jedoch, in das Serum einzudringen, wo es durch einen PSA-Test nachgewiesen wird. Die größeren, etablierteren Tumoren eines bestimmten Patienten erzeugen also fast den gesamten nachweisbaren PSA.
                "Behandlung von PSA"

                I. Auswahl für Subtypen mit niedrigem PSA

                Für die meisten Männer mit fortgeschrittenem Prostatakrebs ist PSA der beste Biomarker für die Progression - mehr nachgewiesenes PSA bedeutet mehr Progression. Dies kann sich ändern, wenn sich der Krebs entwickelt. Ein stark mutierter Tumor kann weniger PSA abgeben. Hoch undifferenzierte Arten von Prostatakrebs und andere relativ seltene Subtypen (z. B. duktale, neuroendokrine, basale Zellen, "doppelt negativ" usw.) können wenig oder kein Serum-PSA aufweisen.


                Wenn solche Phänotypen vorhanden sind und sie mit "normalem" Prostatakrebs gemischt werden, ist es also möglich, Behandlungen bereitzustellen, die die "normalen" Prostatakrebszellen abtöten und die Subtypen mit niedrigem PSA zurücklassen. Eine solche Situation wurde bei Patienten festgestellt, die stark mit Chemo und Enzalutamid behandelt wurden. Es wird als "behandlungsbedingter neuroendokriner Prostatakrebs" bezeichnet (siehe diesen Link) und wurde bei 17% der schwer behandelten Patienten identifiziert.


                Ein weiteres Beispiel für eine Behandlung, die für Subtypen mit niedrigem PSA-Gehalt ausgewählt werden kann, ist Lu-177-PSMA. Wenn der Patient zwei Arten von Prostatakrebs hat, eine, die PSMA und PSA exprimiert, während seine andere Krebsart keine exprimiert, kann eine PSMA-gezielte Therapie die Quelle des größten Teils der PSA eliminieren und virulentere Subtypen zurücklassen (siehe diesen Link).


                Diese Art von Situation ist gefährlich, wenn man sich auf PSA als Hauptbiomarker für die Progression verlässt. Man kann durch täuschend niedrigen PSA zur Selbstzufriedenheit gebracht werden.


                Es ist erwähnenswert, dass zwei von der FDA zugelassene Therapien für Prostatakrebs, Provenge und Xofigo, nachweislich das Überleben erhöhen, jedoch nur geringe oder keine Auswirkungen auf die PSA haben.


                II. Ergänzungen, die PSA-Tests stören

                Patienten behandeln sich oft selbst in der Hoffnung, die Kontrolle über ihren Krebs zu verlieren. Das Internet ist voll von "Beweisen", dass diese oder jene natürliche Ergänzung das Fortschreiten verlangsamen oder sogar den Krebs heilen kann. Serum-PSA wird von einem Antikörper nachgewiesen, der Mengen von nur einem Nanogramm PSA pro ml Serum nachweisen kann. Diese Art der Empfindlichkeit ist mit Kosten verbunden - die Antikörper unterliegen Störungen durch andere Substanzen, die im Serum vorhanden sein können. Bisher enthält die Liste der Substanzen, die PSA-Tests stören und falsch negative Ergebnisse erzielen können, Biotin, Curcumin, Genistein, EGCG, Resveratrol, Capsaicin, Sägepalme, Pygeum, Beta-Sitosterol und Statine (siehe diesen Link). Die falsch negativen PSA-Werte können den Patienten und seinen Arzt (der möglicherweise nicht über die Verwendung von Nahrungsergänzungsmitteln des Patienten informiert ist) zu der Annahme verleiten, dass der Krebs besser unter Kontrolle ist als er tatsächlich ist. Patienten, die komplementäre Therapien anwenden, sterben doppelt so häufig an Krebs (siehe diesen Link).


                III. SBRT von Oligometastasen

                1. Exponentielles Wachstum

                Aufgrund von Covid-19 sind viele von uns heute daran gewöhnt, exponentielle Wachstumskurven zu sehen. Die Todesfälle durch Covid-19 begannen von Dezember bis Februar sehr langsam. Aber dann, im März, stieg die Zahl der Todesfälle deutlich an. Dies zeigt die beiden auffälligen Merkmale des exponentiellen Wachstums - den "flachen" Teil mit einem sehr langsamen Anstieg, gefolgt von einem "steilen" Teil mit einem sehr schnellen Anstieg.

                Zu den biologischen Systemen, die ebenfalls einer exponentiellen Wachstumskurve folgen, gehören Bakterien, Viren und Krebs. Hier ist ein prototypischer Graph der Anzahl von Metastasen bei einem Patienten.

                Bei Männern, die nach einer Prostatektomie PSA-rezidivieren, dauert es im Median 8 Jahre, bis die erste Metastasierung nachweisbar wird (siehe diesen Link). Danach habe ich gesehen, dass zwischen dem Erkennen der ersten und der nächsten Metastasierung mehr als ein Jahr vergehen kann. Einige Forscher, die es besser wissen sollten, beobachteten, dass bei ihren Patienten, bei denen frühe Metastasen mit Strahlung behandelt wurden, neue Metastasen lange Zeit nicht auftraten. Sie führten die Verzögerung eher auf die Behandlung als auf die natürliche Vorgeschichte des metastasierten Fortschreitens zurück (siehe diesen Link). Ohne eine randomisierte klinische Studie ist es unmöglich zu wissen, ob sich das Fortschreiten verzögert hat.
                Coronavirus-Erkrankung (COVID‑19)
                Aktuelle Informationen erhalten

                Was passiert wirklich in diesem längeren Zeitraum? Die akzeptierte Theorie heißt "Samen und Boden". Es gibt Millionen von Krebs- "Samen" im Serum, in der Lymphe, um die Nerven und versteckt sich in verschiedenen Gewebsreservoirs (hauptsächlich im Knochengewebe). Während sie ruhig zu sein scheinen, verändern sie tatsächlich die "Mikroumgebung" des Gewebes, in dem sie sich befinden. Sie transformieren das Gewebe, um das Wachstum von Prostatakrebs zu fördern, und bauen Netzwerke aus Kollagen, Fett, Blutgefäßen und Nerven auf. Beeinflussung gesunder Zellen, um krebsartig zu werden, und Verhinderung der Zerstörung der neuen Nester durch das Immunsystem (eine ausführlichere Erklärung finden Sie unter diesem Link).

                Da es so lange dauert, bis die Metastasen so weit aufgebaut sind, dass sie selbst mit unserem empfindlichsten PET / CT-Scan nachweisbar sind (die Tumorerkennungsgrenze liegt bei etwa 4 mm - Hunderttausende von Zellen), scheint dies der Fall zu sein wenig da und noch weniger los. Dies wird als "oligometastatischer" Krebs bezeichnet. Es scheint, als könne der gesamte Krebs durch Schlag auf Maulwurf beseitigt werden, indem die wenigen erkannten Metastasen mit intensiver Strahlung (SBRT genannt) gezappt werden, sobald sie erkannt werden. Tatsächlich ist bekannt, dass SBRT eine ausgezeichnete "lokale Kontrolle" bietet. "Lokale Kontrolle" bedeutet, dass die Metastasen normalerweise durch nur ein oder zwei "Zaps" vollständig vernichtet werden (siehe diesen Link). Da die nachgewiesenen Metastasen die Quelle fast aller PSA sind, kann PSA nach einer solchen Behandlung von Oligometastasen auf nicht nachweisbare Werte fallen. Aber der Krebs ist noch lange nicht geheilt - der PSA wurde behandelt, aber der Krebs ist immer noch mikrometastatisch und systemisch.

                Diejenigen, die glauben, dass eine solche Behandlung zu einer dauerhaften Remission führen kann, glauben, dass das Immunsystem den Rest des Krebses beseitigen kann. Die ORIOLE-Studie (hier besprochen) zeigte, dass SBRT eine T-Zell-Antwort erzeugte. Wenn diese T-Zell-Reaktion anhält, kann das aktivierte Immunsystem den Rest des Krebses "aufräumen". Die Skeptiker argumentieren, dass T-Zell-Reaktionen normalerweise nicht aufrechterhalten werden. Versuche mit zahlreichen Immuntherapien (z. B. Prostvac, GVAX, GM-CSF usw.) haben keinen Nutzen gezeigt, da den frühen T-Zell-Antworten adaptive Antworten entgegenwirken. Prostatakrebs ist für Immuntherapien notorisch "kalt".
                2. PSA-basierte Endpunkte

                Was wir wirklich wissen wollen, ist Folgendes: Wird die Behandlung es den Patienten ermöglichen, länger zu leben? Das Gesamtüberleben ist der Goldstandard für den Erfolg randomisierter klinischer Studien. Das "Problem" für klinische Studien ist, dass Prostatakrebs ein so langsamer Killer ist, dass es 15 Jahre oder länger dauern kann, bis ein Unterschied festgestellt wird (siehe diesen Link), wenn Patienten zu Beginn lokalisierten oder wiederkehrenden Prostatakrebs haben. (Bei den meisten anderen Krebsarten ist das 5-Jahres-Gesamtüberleben mehr als ausreichend.) Klinische Studien werden häufig beendet, wenn die Hälfte der Kontrollgruppe stirbt (medianes Überleben). Abhängig von den Patientenmerkmalen zu Beginn kann es jedoch sein, dass das mediane Überleben innerhalb der Dauer der klinischen Studie niemals erreicht wird (siehe diesen Link und diesen und diesen).

                Das prostatakrebsspezifische Überleben (wie lange es dauert, bis Patienten ihrem Prostatakrebs erliegen) ist wenig besser. Es wird auch durch die Tatsache behindert, dass Patienten mit Prostatakrebs möglicherweise früher an etwas anderem sterben, möglicherweise weil ihr Krebs schwächend war. Dem Arzt, der die Sterbeurkunde unterschreibt, ist oft unklar, ob der Krebs die Endursache, eine beitragende Ursache oder ein nicht beitragender Faktor war. Um Ergebnisse klinischer Studien zu erhalten, bevor neue medizinische Wissenschaft und Technologie die Ergebnisse irrelevant machen, möchten wir Ersatzendpunkte verwenden, die in hohem Maße mit dem Gesamtüberleben korrelieren und dieses vorhersagen.

                Die frühesten Endpunkte, anhand derer der Erfolg einer Prostatakrebstherapie gemessen werden kann, basieren auf PSA. Alle folgenden Ersatz- / Sekundärendpunkte basieren auf PSA:
                • PSA50 - der Prozentsatz, bei dem der PSA um 50% oder mehr reduziert wurde
                • Nadir PSA - der niedrigste nach der Therapie erreichte PSA (siehe diesen Link)
                • PSA-Verdopplungszeit (PSADT) - ob die Therapie das PSA-Wachstum verlangsamte
                • Biochemisches Rezidiv (BCR) - abhängig von der Erstbehandlung, und es kann mehrere Salvage-Therapien geben, für die jeweils ein PSA-Fehler definiert ist (siehe diesen Link).
                • Biochemisches rezidivfreies Überleben (bRFS)
                • Biochemisches Versagen (BF) - Anstieg des PSA um eine vorgegebene Menge nach der Therapie
                • Biochemisch Keine Anzeichen einer Krankheit (bNED)

                • Zeit bis BCR / BF
                • Zeit bis zum Beginn der lebenslangen ADT (hauptsächlich basierend auf einem vordefinierten PSA-Fehler-Benchmark)
                • Fehlerfreies Überleben (FFS) oder progressionsfreies Überleben (PFS) oder ereignisfreies Überleben (EFS) - definiert als BF oder radiologische Progression oder klinische Progression oder Tod.

                Die folgenden Ersatzendpunkte sind nicht PSA-basiert:
                • Radiographisches progressionsfreies Überleben (rPFS) oder krankheitsfreies Überleben (DFS) - Progression bei Scans oder Tod
                • Objective Response Rate (ORR) - Reduzierung der Tumorgröße oder -zahl anhand von RECIST-Kriterien
                • Änderung des Knochenscanindex
                • Zeit bis zum radiologischen Fortschreiten oder Versagen
                • Metastasenfreies Überleben
                • Klinische Progression - Schmerzen, Knochenbrüche, Wirbelsäulenkompression

                Als Beispiel für Zirkelschlussfolgerungen können wir in der ORIOLE-Studie sehen, dass das 6-monatige progressionsfreie Überleben (PFS) als primärer Endpunkt ausgewählt wurde. PFS wurde definiert als PSA-Progression (um> 25% gegenüber Nadir und um> 2 ng / ml) oder radiologische Progression oder Tod. Wie wir in der exponentiellen Wachstumskurve leicht sehen können, ist die Wahrscheinlichkeit einer neuen Metastasierung bei einem Knochenscan / CT sehr gering und es gibt wahrscheinlich keine Todesfälle. Daher war PFS fast ausschließlich eine PSA-Progression. Aber das Protokoll "behandelte PSA". Es ist daher unlogisch, selbst für eine Phase-II-Studie zu dem Schluss zu kommen, dass die oligometastatische Behandlung das Fortschreiten verlangsamt.
                3. Gefahr des Zurückhaltens einer frühen ADT

                Während ORIOLE, STOMP und SABR-COMET klinische Phase-2-Studien waren, deren Ergebnisse die Praxis nicht verändern sollten, würden viele Patienten und ihre Ärzte (oft unter dem Druck von Patienten) dies gerne glauben. Wenn sich die Metastasen an Orten befinden, die sicher bestrahlt werden können (z. B. vom Mediastinum entfernt), besteht dabei nur ein geringes Risiko. Wenn sie jedoch die in der ORIOLE-Studie ermittelten Zirkelschlussfolgerungen nicht verstehen, können sie Therapien verschieben, von denen bekannt ist, dass sie das Überleben erhöhen. Es besteht auch die Gefahr unangemessener Erwartungen.

                Einige Patienten (und Ärzte) glauben, dass sie durch die Verzögerung der ADT ihre Lebensqualität verbessern und die Kastrationsresistenz verzögern können. Beides ist nicht wahr. Entgegen der landläufigen Meinung führt die Verringerung der Intensität der Hormontherapie und die Verzögerung ihrer Anwendung zu einer früheren Kastrationsresistenz und zum Tod. Die stärksten Beweise dafür stammen aus den Studien STAMPEDE (bei Zytiga und Xtandi), LATITUDE und SPARTAN. Unter Männern, bei denen neu metastasierter Prostatakrebs diagnostiziert wurde:
                • Das Gesamtüberleben war länger, wenn Männer Zytiga + ADT verwendeten.
                • Kein Unterschied basierend auf der Anzahl der Metastasen
                • Das fehlerfreie Überleben war länger, wenn Zytiga + ADT verwendet wurde

                • Das Gesamtüberleben war länger, wenn Männer Xtandi + ADT verwendeten
                • Das Überleben wurde besonders verlängert, wenn weniger Metastasen vorhanden waren
                • Das progressionsfreie PSA-Überleben war länger, wenn Xtandi + ADT verwendet wurde

                • Das Gesamtüberleben war länger, wenn Männer Erleada + ADT verwendeten
                • Das progressionsfreie PSA-Überleben war länger, wenn Erleada + ADT verwendet wurde

                Es zeigt sich ein klares Muster: Die frühzeitige Anwendung einer intensiven Hormontherapie verlängert das Überleben und verlängert die Zeit bis zur Kastrationsresistenz. Oligometastatische Männer profitierten von einer frühen, intensiven Hormontherapie.

                In der RADAR-Studie TROG 03.04 wurde die Dauer der Hormontherapie bei mit Bestrahlung behandelten Hochrisikomännern untersucht. Sie fanden heraus, dass Männer nach 10 Jahren Nachuntersuchung mit 18 Monaten ADT behandelt wurden

                • Die FORCE RCT an der Universität von Michigan (primärer Abschluss im Jahr 2022) vergleicht die systemische Behandlung mit ADT und Taxotere, Zytiga oder Xtandi (nach Ermessen des behandelnden Arztes) mit einer ähnlichen systemischen Behandlung plus metastasierungsgesteuerter SBRT für Männer mit mCRPC, die noch keine dieser fortgeschrittenen systemischen Therapien erhalten haben. Sie bewerten das progressionsfreie Überleben nach 18 Monaten. "Progression" ist definiert als lebendig und als mindestens 20% Zunahme (und mindestens 5 mm Nettozunahme) der Größe von Tumoren oder neuen Metastasen. Sie erkennen Metastasen mittels Knochenscan / CT. Sie testen jedoch auch, ob PSMA-basierte PET-Indikatoren bei Männern mit mCRPC genauso nützlich sind wie bei Männern mit neu wiederkehrenden Erkrankungen.
                https://myprostate.eu/?req=user&id=1000&page=data

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                  #9
                  Hallo Johann,

                  danke für diesen wirklich spannenden Artikel. Da geht es ja nicht nur um NEM, sondern um eine eine kritische Betrachtung
                  der gesamten Behandlungspalette, wobei einge auch hier im Forum populäre Auffassungen (z.B. bezüglich oligometastaischer Situation)
                  ja völlig negiert werden.
                  Da ich ja bisher meine von meiner NEM Einnahme zu profitieren, werde ich den
                  Text und auch die iinks sorgfältig unter die Lupe nehmen.

                  Urs, auch ich finde die Aussagen etwas beängstigend, das sollte uns aber nicht
                  davon abhalten sie zu prüfen und evtl. das Verhalten neu auszurichten.

                  Johann, vielleicht könntest du noch den link zu diesem Beitrag angeben, oder etwas über den Autor dieses Textes schreiben.

                  Schon mal vielen Dank
                  Roland
                  Meine Werte grafisch bei myprostate: hier
                  PSA Verlauf unter Metabloc und Metformin: hier #253

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                    #10
                    Hab den link zur Quelle schon gefunden:

                    Sometimes we do things that interfere with our ability to use PSA to monitor success of our treatments: therapies that select for low PSA sub-types, supplements that interfere with PSA tests, and...


                    Von dort noch mal weiter auf den angegebenen link.

                    Ist vielleicht interessant, um auch die dort geführte Diskussion zu verfolgen.
                    Meine Werte grafisch bei myprostate: hier
                    PSA Verlauf unter Metabloc und Metformin: hier #253

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                      #11
                      Danke, Johann, für die "Fundsache" und danke, Urs, für die schnelle maschinelle Übersetzung.

                      Einige Patienten (und Ärzte) glauben, dass sie durch die Verzögerung der ADT ihre Lebensqualität verbessern und die Kastrationsresistenz verzögern können. Beides ist nicht wahr. Entgegen der landläufigen Meinung führt die Verringerung der Intensität der Hormontherapie und die Verzögerung ihrer Anwendung zu einer früheren Kastrationsresistenz und zum Tod.
                      Dies mal wieder zu lesen, war für mich befriedigend, denn nicht wenige hier im Forum (v.a. auch in früheren Diskussionszeiten) wie auch Ärzte sehen dies durchaus nicht so. Für mich war dies eigentlich immer schon ziemlich gut belegt und deshalb griff ich vor nunmehr 13 Jahren zur ADT3, nicht nur zu ADT2 oder gar ADT1. Zu vielen Krebszellen gibt man mit einer unzureichenden Unterdrückung die Chance weiterer Proliferation und die sehr wirksamen ADT-Medikamente der jüngeren Generation zeigen, was mit einer frühzeitigen, wuchtigen ADT möglich wäre.
                      Grüße
                      Hartmut

                      Meine PK-Geschichte im Überblick: http://www.myprostate.eu/?req=user&id=74

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                        #12
                        Hallo,

                        ein interessanter Artikel.
                        Dennoch sind doch sehr viele früh verstorben.
                        personal stories about prostate cancer treatments


                        Ich hoffe, ich habe nach dem richtigen Wort gesucht, sonst habe ich den Artikel wohl falsch Verstanden.

                        Gruss
                        hartmut
                        http://de.myprostate.eu/?req=user&id=626&page=graphic

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                          #13
                          Tja es wird immer schwieriger sich für eine Vorgehensweise zu entscheiden.
                          Ich steh schon lange im Dunkel. Ich glaube Michi macht das ganz ok. Er sagt sein Urologe weiss was zu tun ist und das macht er.
                          https://myprostate.eu/?req=user&id=1000&page=data

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                            #14
                            Hallo lieber Urs,

                            ich hatte meine Einwendungen mit einem versteckten Fragezeichen versehen, in der Hoffnung, dass Hartmuth sich zur Aufklärung noch einmal meldet.
                            Ich weiß nicht, ob ich es richtig erkannt habe.
                            Mein Namensbruder ist da sehr viel *kompetenter in Sachen Prostatakrebs als ich.
                            Vielleicht hat er mein Posting nur übersehen

                            (*kompetenter nur in Sachen Pca, lieber Hartmut)

                            Gruss
                            hartmut
                            http://de.myprostate.eu/?req=user&id=626&page=graphic

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                              #15
                              Ich glaube wir haben das schon richtig verstanden. Die mit ADT 3 haben bessere Karten als die mit ADT 1 scheint mir auch irgendwie logisch zu sein
                              https://myprostate.eu/?req=user&id=1000&page=data

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