Wo gerade aktuelle Behandlung mit Taxotere??

[Jürgen M.]

Hallo HansiB,

ab wann kann man einen beginnenden Umkehreffekt von CASODEX erkennen?

Danke und schöne Grüße
Jürgen M.

[Urologe]

... zum Thema Hormontherapie und V.a. Androgenrezeptormutation möchte ich nochmal in Erinnerung bringen:

Gruss
fs

Wenn unter der Androgenblockade das PSA ansteigt sollte man sofort das Testosteron kontrollieren. Wenn Testosteron über 20 und LH>1 wirkt die " Spritze" nicht. Also Wechsel von z.B. Enantone auf Zoladex oder andere.
Wenn LH<1 und die adrenalen Androgene sind hoch ( DHEA-S und Androstendion ) kann man diese mit ganz wenig Cortison - 1 mg Dexamethason eine Tablette abends - unterdrücken.

Wenn allerdings Testosteron< 20 und die adrenalen Androgene im Normbereich sind liegt ein androgen-unabhängiges Prostatakarzinom vor und es sollte die Therapie sofort umgestellt werden ( siehe Schaubild ).
Wenn die adrenalen Androgene erniedrigt sind liegt wahrscheinlich eine Androgen Rezeptor Mutation vor. Dann könnte alleine durch Absetzen des Antiandrogens der PSA - Wert fallen. Dieses Phänomen ist zwar wissenschaftlich recht interessant - spielt in der Praxis aber keine entscheidende Rolle weil der Effekt nicht lange anhält ( vielleicht 3 Monate).

Leider spricht nicht jeder Patient auf eine niedrigdosierte Chemotherapie an. Diese Tatsache beeinflusst die statistische Auswertung von Studien erheblich.

Wenn aber ein Patient mit z,B. mit Taxotere in die Vollremission kommt kann dieser Effekt oft mit einer intermittierenden Therapie über Jahre gehalten werden; d.h. es gelingt immer häufiger aus dem fortgeschrittenen, androgenunabhängigen Prostatakrebs eine kontrollierbare, chronische Erkrankung zu machen. Und - wenn Taxotere nicht mehr greift gibt es eine Vielzahl von Alternativen !!!

[WinfriedW]

... Wenn aber ein Patient mit z,B. mit Taxotere in die Vollremission kommt ...

Wann ist eine Remission eine Vollremission?

WW

[kvkalle]

Guten Abend 1

Hätte eine Frage nach den Alternativen. War der Meinung, dass Chemo das letzte Mittel wäre oder ?? Kann mir da jemand vielleicht gezielt Auskunft geben, zB. Dr. Urologe !!

[Urologe]

... ich möchte nochmals auf folgenden Artikel hinweisen, der viele Behandlungsoptionen anspricht:

Gruss
fs



Androgenunabhängiger Prostatakrebs
Ein Kontinuum der Erkrankung und Optionen
von Oliver Sartor, M.D.
Chief, Hematology - Oncology Section,
Director, Stanley S. Scott Cancer Center,
LSU Medical Center, New Orleans


Editiert von PCRI Insights, November, 2005 Vol. 8 Nr. 4

[Übersetzung von Jürgen aus der Selbsthilfegruppe ProMann, Hamburg]

Einleitung
Es ist manchmal möglich, dass Hormone kurativ sind, aber das scheint leider nur für eine
Minderheit von Patienten zuzutreffen. Sicherlich, ist die Erkrankung bei Beginn der Hormon-
therapie weit fortgeschritten, verringert sich die Wahrscheinlichkeit einer Heilung beträcht-
lich. Es gibt deutliche Hinweise, dass die Ansprechdauer auf eine Hormontherapie im umge-
kehrten Verhältnis zum Volumen der Erkrankung steht.

Anfänglich ist eine deutliche Ansprechrate bei einer grossen Anzahl von Männern bei Andro-
genentzug zu verzeichnen. Wir wissen mittlerweile, dass der PSA-Nadir ein immer wich-
tigerer prognostischer Marker ist. Ein PSA von = 0.2 ng/ml ist prognostisch bedeutsam, wie in einer Serie von Studien dargelegt wird, die kürzlich von Dr. Anthony D`Amico vorgestellt wurde. (1)

Eine sehr pragmatische Definition von androgenunabhängigem oder hormonrefraktärem
Prostatakrebs trifft auf Patienten mit fortschreitendem Prostatakrebs und einem Serum-
Testostoronspiegel von weniger als 50 ng/ml zu. An diesem Punkt wird die Erkrankung ent-
weder als androgenunabhängiger (AUPK) oder hormonrefraktärer (HRPK) Prostatakrebs
klassifiziert. Ich sage nicht, dass ein Testosteronspiegel von unter 50 ng/ml optimal wäre,
aber er repräsentiert eine praktische Definition. Überraschenderweise stellt keine grössere
klinische Studie überzeugend dar, dass ein niedrigerer Testosteronspiegel ein günstigeres
Ergebnis zur Folge hätte. Allerdings ist diese Frage noch nie in einer seriösen intellektuellen
Weise untersucht worden.

Wie definiert man eine fortschreitende Erkrankung ? Natürlich muss der Begriff fortschrei-
tend präzise definiert werden. Um die Progression der Krankheit festzulegen, gibt es drei Ar-
ten von Parametern, die in Betracht gezogen werden sollten: 1.Klinische Parameter, 2.Labor-
parameter, 3. Radiographische Parameter. Bei der Behandlung sollte der Arzt genau zuhören und zu verstehen versuchen, wie sich der Patient fühlt. Was sind die Symptome ? Hat der Pa-
tient Schmerzen oder Schwellungen an den Extremitäten, die auf Ödeme durch involvierte Lymphknoten hinweisen ? Leidet der Patient unter Appetitlosigkeit oder Gewichtsverlust, Energiemangel oder Fatigue. Die Symptome des Prostatakrebses sind eigentlich ziemlich genau festgelegt. Obwohl die Möglichkeit besteht, dass urologische Beschwerden dominieren, beziehen sich gewöhnlich die Symptome des Prostatakrebses im androgenunabhängi-
gen Stadium auf generelle Elemente wie Tumormasse (Fatigue, Appetitlosigkeit, Gewichts-verlust) oder auf Symptome von Knochenmetastasen (Knochenschmerzen).



Der PSA ist natürlich der bedeutendste Labormarker, aber es gibt auch Tests wie die saure
Phosphatase (prostatic acid phosphatase, PAP) , Chromogranin A (CGA) und Neuronen-
spezifische Enolase (NSE), Tests, die manchmal bei bestimmten Patienten nützlich sein können. CGA und NSE repräsentieren neuroendokrine Differenzierungen.

Nützliche radiographische Untersuchungen sind Knochenszintigraphie, CT und MRT. Diese
können helfen Metastasen aufzuspüren. Die meisten Metastasen kommen in den Knochen
vor (über 90% der Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakrebs bekommen Knochenmetas-
tasen). Das zweitmeiste Vorkommen bei Patienten mit fortgeschrittenem PK ist in den Lymphknoten. Wenn Lymphknoten betroffen sind und mit CT oder MRT nachgewiesen werden können, so werden sie meistens in der Nähe der Aorta, im Unterleib, tief im Becken
oder in der Brust lokalisiert. Lymphknoten über 2cm Grösse kommen zu 25% bei Patienten
mit fortgeschrittener Krankheit vor. Der einzige Lymphknoten (bei ca. 3% der Patienten mit
fortgeschrittenem PK), der bei Untersuchungen gefunden wurde, befindet sich direkt über
dem linken Schlüsselbein am Halsansatz. Andere Stellen, an denen Metastasen auftreten
(in Lunge, Leber, Nebenniere), kommen zu weniger als 5% vor, Gehirnmetastasen zu höch-
stens 1%.

Nur wenn wir alle diese Varianten zusammennehmen, ist das der beste Weg einen Patienten
einzuschätzen. Während der PSA der alleinige beste Marker für asymptomatische Patienten
ist, benötigt man besonders bei Patienten mit fortgeschrittener Krankheit mehr als nur den PSA. Für die meisten Patienten ist der PSA der alleinige sensitive Marker der Progression
der Erkrankung, und er ist typischerweise das erste nachweisbare Anzeichen der Progression.
Wenn der PSA ansteigt (PSA < 5 ng/ml) bei Patienten, deren vorherige Behandlung mit Be-
strahlung oder Operation fehlgeschlagen ist, so geben die typischen CT, MRT und Knochen-
szintigramm-Bestimmungen keinen Aufschluss über Metastasen bei diesen Patienten.

Es gibt ein wechselndes Spektrum von AUPK-Patienten. Als ich 1989 auf diesem Gebiet zu
arbeiten anfing, wurde der PSA gerade eingeführt. Manchmal erhielten wir in der Klinik den ersten PSA, den ein Patient überhaupt hatte. Patienten kamen mit Knochenmetastasen und
Schmerzen, und nicht selten wies das CT grosse Lymphknoten nach. Ich berechnete den
durchschnittlichen PSA in unserer Klinik im National Cancer Institute, als ich dort zusam-
men mit Dr. „Snuffy“ Meyers arbeitete, und der durchschnittliche PSA betrug in etwa
550 ng/ml. Das trifft heute nicht mehr zu. Jetzt haben wir Patienten, deren PSA nach einer
Hormontherapie gerade anzusteigen beginnt. Ich behandle oft Patienten mit einem PSA von
0,3 oder 0,4 ng/ml mit ansteigender Tendenz. Ich behandle ebenfalls Patienten, deren PSA-
Nadir keinen optimalen Grad erreichte.

Progression beinhaltet gewöhnlich einen steigenden PSA (aber nicht immer). Wir behandeln
Patienten, deren Krebs mit einem extrem niedrigen PSA fortschreitet, und deren Progression
sich auf andere Art und Weise ausdrückt. Ich habe vier Patienten in meiner Klinik mit einer
sehr fortgeschrittenen Krankheit, deren PSA unter 0.5 ng/ml liegt. Es ist möglich, dass CT und Knochenszintigramm beim Fehlen eines steigenden PSA Progression aufdecken können, aber es ist unwahrscheinlich, dass es vorkommt.







1993 untersuchten Newling et al. die Progression von AUPK in der vor-PSA-Ära. Die in
Abb.1 gezeigte Studie(2) umfasste hauptsächlich Patienten, die anfangs mit Knochenmetas-
tasen diagnostiziert worden waren (D 2 Stadium). Zu jener Zeit (1990er) war unter den
Patienten, die im Laufe der Studie starben, folgendes festzustellen: Progression bis zum Tod 52 Wochen nach PSA-Anstieg, 41 Wochen nach Beginn Knochenszintigramm-Progression, 32 Wochen nach Beginn von Schmerzen, 24 Wochen nach Beginn Performance Status-Abfall [ Kriterien zur Einschätzung von Progression, Beeinträchtigung des Patienten im täglichen Leben, Entscheidung über weitere Behandlung und Prognose], und 12 Wochen nach Beginn von Gewichtsverlust. Als sie alle Patienten der Studie untersuchten, diejenigen die lebten und diejenigen die starben, fanden sie heraus, dass die PSA-Progression typischerweise 6 Monate vor der Knochenszintigramm-Progression begann, und 4 Monate später setzten die Schmerzen ein. Diese Ergebnisse beziehen sich auf Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung. Allerdings ist dies eine 12 Jahre alte Studie, der ca. 15 Jahre alte Daten zugrunde liegen, und die meisten Patienten hatten nachgewiesene Knochenmetastasen bei Behandlungsbeginn.

Abb. 2 zeigt Ergebnisse über die in einem neuerem Papier (2004) berichtet wird. Oefelin et al. (3) von Case Western untersuchten eine ganze Serie von Patienten in einer moderneren
Zeit, der PSA-Ära. 87 Patienten hatten keine nachweislichen Knochenmetastasen bei der
Erstdiagnose und Oefelin et al. stuften ihre Erkrankung als androgenunabhängig ein, als der
PSA, nachdem Hormone verabreicht wurden, zu steigen anfing. Die Überlebensdauer bei den
Knochenszintigrammn-neagtiven Patienten betrug durchschnittlich 68 Monate nach dem PSA-Anstieg und 40 Monate wenn das Knochenszintigramm positiv war. Diese Daten zeigen
also, dass die Überlebensdauer länger wird. Ergebnisse, die kürzlich von der Sloan Kettering
Gruppe(4) präsentiert wurden, weisen darauf hin, dass Patienten , die einen PSA-Anstieg nach
einen radikalen Prostatektomie verzeichnen und die sich dann einer Hormontherapie unter-
ziehen, eine durchschnittliche Ansprechdauer von 10 Jahren ab Beginn der Hormontherapie
haben. Es steht ausser Zweifel, dass ein frühes hormonales Eingreifen zu einer längeren
Ansprechdauer führt.

Ist AUPK ein Kontinuum ?

Ich betrachte diese Erkrankung als ein Kontinuum, wie in Abb.3 beschrieben. Ich stelle dies als Hypothese auf , da ich mir nicht sicher bin, dass es ein Fakt ist. Wir wissen, dass eine
PSA-produzierende Zelle durch Bluttests erkennbar ist. Aber ich bin nicht immer überzeugt,
dass eine PSA-produzierende Zelle der Ursprung des Problems ist. Es gibt eine Krebs-Stamm-zelle die PSA produzieren kann oder auch nicht (wahrscheinlich tut sie es nicht). Vielleicht
stammt die PSA-produzierende Zelle von einem weniger entwickelten Vorgänger ab. Wir
wissen, dass dies auf die normale Prostata zutrifft.




Wenn eine Krebs-Stammzelle präsent ist, könnte es eine PSA-produzierende sein oder auch nicht (meiner Meinung nach wahrscheinlich nicht). Wir wissen, dass das Volumen der
Erkrankung die Länge der Hormon-Ansprechdauer bestimmt und damit auch die Zeitspanne,
in der die Hormone bei einer Mehrheit der Männer keinen Einfluss auf die Erkrankung haben.
Wir wissen, dass es basale Stammzellen in der Prostata gibt. Wir wissen auch, dass es in der
Prostata Intermediate Proliferating Pool Zellen gibt, die von den basalen Stammzellen ab-
stammen. Und es gibt sekretorische luminale Zellen. Und wir haben jetzt begonnen, Charakteristika des AUPK mit bestimmten Markern zu untersuchen, als da sind K5 und K18 Zytokeratin (Zellprotein) Marker, das Stammzellen-Antigen (eigentlich eine falsche Bezeichnung), Gastrin-Releasing Peptide (GRP) Rezeptoren, Androgen-Rezeptor (AR) und PSA.(5) Der PSA ist in Wirklichkeit negativ in der Stammzelle, aber positiv in der vollentwickelten Zelle.
Beim AUPK es eine Mischung all dieser Zellen zusammen. Das Konzept ist, dass die Stamm-
zellen sich selbst erneuern UND die reiferen Zellen hervorbringen, die schliesslich PSA pro-
duzieren. Einige dieser von den Krebs-Stammzellen hervorgebrachten „Tochterzellen“ haben die Fähigkeit zur Teilung (aber erneuern sich selbst), und es ist denkbar, dass einige dieser Tochterzellen den AR produzieren und zur Fortpflanzung angetrieben werden (oder veranlasst werden nicht abzusterben) von Hormonen wie Testosteron, Dihydrotestosteron (DHT), Androstendion und Dehydroepiandrosteron (DHEA).

Dies ist das Modell, mit dem ich arbeite. Wir haben eine kleine Abbildung (Abb.4) veröffent-
licht, die dieses Konzept mit dem Text eines kurzen, im letzten Jahr erschienen Leitartikels in
Einklang bringt.

Wie sollen wir AUPK behandeln?

Hier das Menu von dem ich auswähle:

1. ANTIANDROGEN - ENTZUG (und andere Entzugsarten). Zu den Antiandrogenen
gehören: Flutamid (Eulexin ), Bicalutamid (Casodex ), Nilutamid (Nilandron)

2. ANTIANDROGEN BEHANDLUNG

3. ADRENAL SUPPRESSOREN wie Ketoconazole

4. CORTICOSTEROIDE wie Decadron (Dexamethason), Prednison und Hydrokortison

5. ÖSTROGENE wie DES

6. THALIDOMID

7. EXTERNE STRAHLENTHERAPIE

8. INTRAVENÖS KNOCHENSUCHENDE RADIOPHARMAKA
(Samarium-153 oder Quadramet Strontium-89 oder Metastron )

9. BIOPHOSPHONATE (nur Zoledronsäure oder Zometa ist von der FDA bei Prostatakrebs zugelassen)

10. CHEMOTHERAPIE (z.B. Docetaxel oder Taxotere und Mitoxantrone oder Novantrone )

11. EXPERIMENTELLE THERAPIEN

Entzugsreaktionen bei AUPK
Entzugstherapien sind interessant. Wir geben einem Patienten Medikamente, um ihm zu hel-fen, diese drehen sich in einigen Fällen um und wenden sich gegen den Patienten. Wenn wir dann das Medikament absetzen, geht es einigen Patienten wieder besser. Tatsächlich hat die Entzugstherapie schon lange eine Vorreiter-Rolle beim Brustkrebs gespielt. Es ist seit Jahren bekannt, dass Östrogene bei Brustkrebs verabreicht werden um eine Remission herbeizufüh-
ren, die dann bei einer Progression entzogen werden können um wiederum eine Remission zu erreichen. Ich stelle die Hypothese auf, dass der Androgen-Rezeptor, an den alle diese Anti-
androgene anbinden, nach einiger Zeit mutiert. Nicht mutiert, erkennt dieser Rezeptor ein Mittel wie Flutamid als Antagonist (eine Droge, welche die männlichen Hormone blockiert), aber eine entsprechend positionierte Mutation veranlasst den Patienten eine Reaktion zu zei-
gen, wenn dieses Mittel entzogen wird. In diesem Fall löst sich der Patient von einem norma-
len Rezeptor-Stadium und tritt in ein Mutant-Rezeptor-Stadium ein. Das ist eine Hypothese und nicht unbedingt eine Tatsache.

Ich hatte Erfolg bei einigen Patienten mit was ich „denke wie ein mutierter Rezeptor“ nenne.
Einige Mutanten reagieren auf Hormone auf eine aussergewöhnlich sensitive Art und Weise
und durch unterschiedsloses Verhalten. Etwas wie DHEA, was normalerweise ein sehr
schwaches Androgen ist, kann deshalb von einem Mutanten für ein sehr starkes Androgen
gehalten werden. DHEA wird zu etwas wie DHT (das potenteste natürliche Androgen) statt
zu etwas Schwachem. Diese Phänomen ist ausserordentlich erfolgreich im Labor demonstriert worden, aber weniger erfolgreich in klinischen Versuchen wegen der Schwierigkeit geeignete
Experimente zu entwickeln. Dennoch ist Antiandrogen-Entzug etwas, das wir nicht aus den Augen lassen sollten, denn wenn bei einem Patienten eine Progression beginnt, sollten wir das Antiandrogen absetzen und herausfinden, ob eine Entzugstherapie erfolgversprechend ist.

Megace wird manchmal Patienten mit Hitzewallungen verabreicht, in anderen Fällen um bei Patienten den Appetit anzuregen. Aber bei PK-Patienten können sich Megace und der Androgen-Rezeptor gegenseitig beeinflussen - besonders die Mutanten - und übermässiges
Tumorwachstum verursachen. Man kann wirklich gute Ergebnisse erzielen, wenn man
Megace absetzt. Ich verschreibe Megace bei PK Patienten nicht (auch nicht bei Hitzewallun-
gen) da ich nicht weiss, wer Mutanten hat und wer nicht. Aber ich weiss, beim Absetzen von
Magace erzielt man gute Erfolge. DES (Diethylstilbestrol) wird mit Entzugserfolgen in Ver-
bindung gebracht, wie auch Retinoide und selbst antiangionesische Mittel wie TNP470.


Abb. 5 fasst die Ergebnisse einer kooperativen Gruppenstudie (SWOG 9426) zusammen.
Wie man ersehen kann, umfasste die Gruppe viele Patienten die Flutamid bekamen, und die >50% PSA-Rückgangsrate bei Flutamid-Entzug betrug beträchtliche 26.6%. Allerdings waren es bei Bicalutamid nur 7,4%. Ungefähr 80 Casodex Patienten erhielten eine Entzugstherapie, aber nur 6 Patienten hatten einen >50% Rückgang. Auf der anderen Seite hatten nur drei der acht Nilutamid Patienten einen >50% PSA-Rückgang, aber das sind substantielle 37,5%. Die Ergebnisse sind abwei- chend, aber unter dem Strich können Patienten einen PSA-Rückgang verzeichnen, nachdem sie einen PSA-Anstieg hatten und mit Antiandrogenen wie Bicalutamid, Flutamid und Nilutamid behandelt worden waren.

Fig. 1 zeigt die progressionsfreie Periode der SWOG 9426 Studie (6). Die meisten Patienten zeigten einen schnellen Anstieg nachdem die Antiandro-
gene abgesetzt worden waren, aber einige Patienten
erst nach zwei, drei oder sogar vier Jahren mit nichts ausser Flutamid- oder Bicalutamid-Entzug. Also haben wir gelernt nicht zu schnell zu handeln. Es ist wichtig herauszufinden was passiert wenn Antiandrogene abgesetzt werden, da einige Patienten für eine signifikante Zeitspanne progressionsfrei bleiben.

Firure 1. Antiandrogen - Entzug: Ergebnisse progressionsfreien Überlebens von SWOG 9426


Als wir unsere Multi-Varianten-Studie machten, fanden wir, dass Bicalutamid bei den Ent-
zug-Ansprechraten weniger erfolgversprechend war als die anderen Antiandrogene. Aber es war auch interessant zu sehen, dass je länger ein Patient mit Antiandrogenen behandelt worden war, desto wahrscheinlicher es war, dass er auf Entzug reagierte. Mit anderen Wor-
ten, wenn ein Patient nur ein, zwei, drei oder vier Monate Antiandrogene einnahm, war die Wahscheinlichkeit eines Entzugserfolges sehr gering. Wenn ein Patient jedoch Antiandrogene
länger als 32 Monate eingenommen hatte, war die Wahrscheinlichkeit eines Erfolges ziemlich
gross. Diese Ergebnisse erwiesen sich als aussagekräftig in der Multi-Varianten-Studie (in der
wir alle anderen Faktoren in Betracht zogen).

Wir haben paradoxerweise gelernt, dass wir diese Antiandrogene anwenden können und
Reaktionen erzielen, selbst wenn das erste versagt. Da wir es bei vielen Patienten mit einer
relativ langsam fortschreitenden Erkrankung zu tun haben. ist es sicherlich lohnend, verschie-
dene Antiandrogene an ausgewählten Patienten auszuprobieren. Letzen Endes ist die Toxizität
dieser Mittel gering und sie wirken bei einigen Patienten. Ich habe herausgefunden, dass diese Vorgehensweise am wahrscheinlichsten bei Patienten ohne Nachweis von Metastasen wirkt.
Folglich, wenn ein Patient nur einen PSA-Anstieg hat und dieser im Laufe einer Hormonthe-
rapie stattfindet, dürfte ein Wechsel der Antiandrogene ein Ansprechen hervorrufen. Die Dauer eines solchen Ansprechens ist hoch variabel.

Ketoconazol ist ein interessantes Mittel, ein Medikament, dass eigentlich zur Behandlung
von Pilzinfektionen zugelassen worden war, aber eine der Nebenwirkungen erwies sich als testosteronsenkend. Es ist auch nicht bewiesen, ob diese testosteronsenkende Eigenschaft die Wirksamkeit bei AUPK erklärt, dennoch wissen wir, dass wir den Testosteronspiegel von X bis X-1 oder X-2 mit Ketoconazol senken können. Und viele Patienten zeigen eine Reaktion, die bei einigen sehr befriedigend sein kann.

Nach Hormonentzug nennen wir diese AUPK-Zellen „resistent“, aber in Wirklichkeit reagie-ren sie nur empfindlicher auf Testosteron. Nur mit einfacher Senkung des Testosteronspiegels
können wir manchmal eine Reaktion erzielen, obwohl sie nicht für immer anhält. Eric Small

legte eine Phase II Studie (7) auf, die 1997 veröffentlicht wurde. Abb. 6 fasst zusammen was
mit Dr. Smalls Patienten passierte. Die Toxizität war angemessen. Die Ketoconazol-Dosis
betrug 1.200 mg per Tag (400 mg 3x tägl.) plus Hydrocortison. Eine substantielle Anzahl von
Patienten sprach darauf an und manchmal für eine längere Zeit. Ich behandle einen Patienten
mit fortgeschrittenem PK, der seit drei Jahren auf Ketoconazol anspricht. Es lohnt sich also,
Ketoconazol in Betracht zu ziehen.

Glucocorticoide umfassen nicht nur die cortisolartigen Steroide, die in der Nebenniere pro-duziert werden, sondern auch Hydrocortison, Prednison und Dexamethason (Decradon ).
Zusätzlich zu dieser antiangionesischen Aktivität, unterdrücken Glucocorticoide das Adre-
nocorticotrope Hormon (ACTH) der Hypophyse, was zu einer Unterdrückung der adrenalen Androgene wie DHEA und Androstendion führt. Eine der interessanten Eigenschaften dieser mehrfach potentiellen Mechanismen ist, dass Glucocortcoide Krebszellen nicht direkt abtöten, selbst wenn sie mit der Krebszelle in Kontakt kommen. Ich denke, ihr Wert besteht entweder in einem antiangiogenesischen Effekt oder einem indirekten hormonalen Unterdrückungseffekt auf adrenale Androgene.

Glucocorticoide werden in Verbindung mit Ketoconazol oder mit Taxanen wie Taxotere oder Mitoxantron angewandt. Es ist wichtig nicht zu vergessen, dass Glucocorticoide an und für sich aktive Wirkstoffe sind. Ich habe viele Patienten erlebt, die magische Veränderungen in ihrem PSA etwas zuschreiben, was sie in einem Reformhaus [health food store] gekauft haben. Tatsächlich haben sie aber Prednison oder Dexamethason (Decadron ) nebenbei eingenommen. Einer meiner Patienten mit einer starken Allergie z.B. hat einen ziemlich langsamen ansteigenden PSA. Immer wenn er Medrol gegen seine Allergie einnimmt, sinkt sein PSA. Ursprünglich versuchte er die PSA-Veränderung etwas anderem zuzuschreiben. Als ich aber seine Krankenakte durchging wurde es zweifelsfrei klar, dass Medrol für diese Veränderung verantwortlich war. Ein anderes Beispiel ist ein Patient, der an dem Horton Syndrom litt, einer Krankheit der Blutgefässe. Er nahm nur Prednison ein, und sein PSA ging runter. Wir müssen also diese Faktoren sorgfältig beachten, sie sind manchmal wirkungsvoller als man denkt.

Dexamethason Monotherapie kann wirksam sein. In einer 2003 veröffentlichen japanischen
Phase II Studie (8) verabreichten Morioko et al. 1,5mg Dexamethason pro Tag. Das ist keine
besonders hohe Dosis, aber 59% der Patienten hatten einen PSA Rückgang von mehr als 50%.
Saika et al. machten eine Studie (9) mit den gleichen Parametern, verzeichneten aber nur einen
>50% PSA-Rückgang von 28%. Immerhin, unter dem Strich hat eine substantielle Anzahl von Patienten von dieser Therapie profitiert. Als ich eine (veröffentlichte) Prednison Studie mit einer täglichen Dosis von 20mg Prednison machte (10), hatte ein Drittel der Patienten einen
PSA-Rückgang von > 50%. Dies sind aktive Mittel, werden aber oft anderen Mitteln beige-
mischt und zur Behandlung aller möglichen Krankheiten, von Allergien bis Horton Syndrom,
Rheumatoide Arthritis, verschiedenen Wirbelsäulenerkrankungen, Entzündungen usw. ange-
wandt. Glucocorticoide können eine Bereicherung sein, haben aber Nebenwirkungen und Folgen, die berücksichtigt werden müssen.


DES ist ein prototypische Östrogen, es gibt aber auch andere Östrogene. Abb.7 fasst die Ergebnisse einer Institut übergreifenden Studie mit DES und PC-SPES, geleitet von William Oh von Dana-Faber
mit einer Gruppe AUPK Patienten, zusammen. Im DES Zweig der Studie lag die über 50% Rückgangs-rate bei 24% (etwas niedriger als ich erwartet hatte). Die mediane Ansprechdauer lag bei 3,8 Monaten und die mediane Zeitspanne bis zur Progression bei 2,9 Monaten. DES kann durch Rückkopplung an die Hypophyse den Testosteronspiegel senken. Offensichtlich sind Östrogene selbst beim AUPK von Nutzen und einigen Patienten tun sie richtig gut.


5-alpha ReduktaseHemmer wie Finasterid (Proscar) und Dutasterid (Avodart) können
ebenfalls angewandt werden. Eine experimentelle 5-alpha Reduktase Hemmer-Studie mit

AUPK-Patienten ist in Abb.8 zusammengefasst (11). Die Teilnehmer waren hauptsächlich hormonabhängige Männer, aber auch einige AUPK-Männer. Wir waren überrascht zu sehen, dass vier von 15 Männern (27%) einen PSA-Rückgang von >50% hatten Wir dachten, wir würden mehr Aktivität in der hormonsensitiven Erkrankung finden, statt dessen fanden wir mehr Aktivität bei Patienten die schon kastriert waren. Einer dieser Patienten sprach ungefähr vier Jahre an. Wie können diese Ergebnisse gedeutet werden ? Es gibt ein paar Hypothesen. Man mag meinen, dass es auf den Rückgang des Dihydrotestostorons -den diese Mittel bewirken- zurückzuführen ist, aber ein beträchtlicher Anstieg des Östrogenspiegels im Blut wurde ebenfalls festgestellt. Testosteron muss auf die eine oder andere Art aufgespalten werden. Normalerweise wird es durch die 5-alpha Reduktase aufgespalten, die DHT macht. Wenn dieser Weg aber blockiert ist, kann das Testosteron über Östrogene abgebaut werden. Folglich steigt der Östrogenspiegel, wenn man diese Mittel anwendet. Hierüber ist noch nie berichtet worden und es mag die Effekte erklären, die wir gesehen haben, wir sind uns allerdings nicht sicher. Ich bin mir auch nicht sicher, warum Östrogene auch bei AUPK funktionieren. Ich weiss nur, dass es eine empirische Tatsache ist, aber ich verstehe auch nicht immer alles. Es macht mich doch recht demütig.



Thalidomid ist ein anderes Mittel, das noch nicht gut verstanden ist. Abb. 9 fasst eine Studie von Doug Figg vom National Cancer Institute (12) zusammen. Thalidomid ist ein bisschen wirksam, aber nicht mehr. PSA-Rückgänge von mehr als 50% waren bei ca. 18% der Patienten zu verzeichnen, die 200 mg pro Tag be-
kamen. Das Mittel übt antiangiogenesi-sche Wirkungen aus, nachdem es sich in verschiedene Stoffwechselprodukte umwandelt hat. Es gibt Studien, die zeigen , dass von Thalidomid selbst keine Wirkung ausgeht, sondern dass die Wirkung vom Stoffwechselprodukt ausgeht. Diese antiandrogenen Mittel, zu denen Thalidomid gehören mag, bringen keinen grösseren PSA-Rückgang. Stattdessen dürften sie lediglich Stabilität ver-leihen, um die Progression zu verhindern. Ausserdem hat dieses Medikament definitiv
Nebenwirkungen wie Verstopfung, Fatigue, Prickeln, Taubheit und periphere Neurotoxi-
zität. Interessant ist allerding die Tatsache, dass, als in einer ziemlich grossen Studie, Thalidomid mit Taxotere kombiniert wurde, eine längere Überlebensdauer erreicht wurde.
Allerdings deckte diese Studie eine unerwartete Nebenwirkung auf, nämlich Thrombose.
Wenn Thalidomid mit einem anderen Mittel, besonders einem chemotherapeutischen kombi-
niert wird, besteht ein viel höheres Risiko von Nebenwirkungen wie Lungenembolie und tiefer Venen-Thrombose. In der Figg Studie gab es anfänglich viele Blutgerinnsel und den Teilnehmern musste Heparin injiziert werden.

Zusammenfassend ist was wir über diese Mittel gelernt haben nicht notwendigerweise der PSA-Rückgang der wichtig ist, es mag die Zeitspanne bis zur Progression sein, und vielleicht
hat die Art der angewandten Mittel andere Endpunkte als es andere Mittel haben. Nicht alle
Mittel töten Zellen direkt ab. Einige stören das Wachstum der Blutgefässe und in diesem Fall ist der PSA-Rückgang nicht wichtig, sondern die Zeitspanne, die bis zur Progression verlän-gert wird.

Externe Bestrahlung
Obwohl Hemibody (Halbkörper) oder Breitfeld-Bestrahlung international weit verbreitet ist,
verwenden wir diese Methoden in den USA weit weniger. Statt dessen verwenden wir lokal
begrenzte Bestrahlung, die auf eine bestimmte Stelle konzentriert ist. Oft sind es ossäre Lesio-
nen, die schmerzhaft sind. Allerdings enthüllte eine randomisierte Studie mit Strontium einige interessante Fakten. Patienten, die einmal externe Bestrahlung bekommen, müssen mit 100% Wahrscheinlichkeit damit rechnen, sich auch in der Zukunft einer Knochenbestrahlung unterziehen zu müssen. Mit anderen Worten, Knochenmetastasen stellen eine systemische Krankheit dar, die mit einer fokalen Therapie behandelt wird und irgendwann weitere Bestrahlung notwendig macht. In Fig. 2 repräsentiert die gepunktete Kurve Bestrahlung allein, während die durchgehende Kurve Strontium Behandlung darstellt. Fig 1 stammt von der Strontium Studie (13), welche die FDA veranlasste, Strontium zuzulassen, weil es die Notwendigkeit späterer Bestrahlung reduzierte. Ein Problem bei Strontium 89 besteht allerdings darin, wie eine neuere europäische Studie herausfand, dass mit Strontium 89 behandelte Patienten nicht so lange lebten, wie Patienten die mit Bestrahlung behandelt wurden.

Figure 2. Zeit zur weiteren Radiotherapie

Radioisotopische Therapie metastasierter Erkrankung

Prostatakrebs ist eine Erkrankung mit einem einzigartigem Muster von Metastasen. Das ist
generell seit dem späten 19. Jahrhundert bekannt und anerkannt, als ein Dr. Paget, der viel
mit Knochen arbeitete, eine Hypothese, die „seed and soil“ (Saat und Boden) Hypothese
genannt, formulierte. Die Saat war die Krebszelle, und der Boden war wo sie sich niederliess.
PK Metastasen sind auf eine einmalige Weise verteilt. In all meinen Jahren als Arzt habe ich
noch nie eine Herzmetastase gesehen. Wenn ich Lungenmetastasen suche, finde ich nur sehr wenige. Wenn ich allerdings nach Knochenmetastasen suche, sind sie sehr, sehr häufig. PK ist
eine Erkrankung, die auf die Knochen einwirkt und bemerkenswert osteoblastisch ist. Es gibt
einen Zusammenhang zwischen Knochen und PK, der nicht vollkommen verstanden wird, der
aber fundamental und sehr wichtig ist, wie ich denke.

Experimente die an der Stanford Universität gemacht wurden, als sie zum ersten mal Radio-
therapie bei Knochenmetastasen anwandten, zeigten, dass wenn sich Metastasen bildeten, diese niemals an Stellen auftraten, die vorher bestrahlt worden waren. Das deutete darauf hin, dass Strahlung die Fähigkeit besitzt, den Boden zu verändern auf dem die Saat landet. Es gibt verschiedene von der FDA zugelassene Radiopharmaka und die folgenden sind gelegentlich
angewandt worden.

-Phosphorus-32
- Strontium-89
- Samarium-153 EDTMP
- Rhenium-186
- Tin 117
- Radium-223

Ich habe Radioisotope in einem Insights Artikel (Vol. 8, Nr. 2, May, 2005) behandelt, deshalb werde ich hierüber nicht ins Detail gehen. Es genügt zu sagen, das dies interessan-
te Mittel sind, die eine breitere Anwendung und mehr klinische Studien verdienten. Ihr Ein-
satz in Kombination mit Chemotherape ist von besonderem Interesse. Samarium-153 EDTMP
(Quadramet) ist das Mittel, von dem ich meine, dass es das beste Verhältnis von Effekti-
vität zu Nebenwirkungen hat (15). Es ist eine vorzügliche zielgerichtete Therapie.

Biophosphonate
Biophosphonate haben zwei potentielle Einsatzmöglichkeiten beim PK. Eine ist Osteoporose
zu verhindern oder zu behandeln, die andere ist skelettbezogenen Ereignissen wie patholo- gischen Frakturen vorzubeugen. Zoledronsäure (Zometa) ist das einzige von der FDA bei AUPK zugelassene Mittel. In einer prospektiven randomisierten Studie mit verschie-
denen Endpunkten, skelettbezogene Ereignisse (skeletal related events, SRE) genannt,
gab es einen Fortschritt, aber nicht so dramatisch, wie wir es uns gewünscht hätten. Weitere
Fortschritte müssen wir noch machen. Die Studie gliederte die Ergebnisse unter den Bedingungen von SRE. Knochenbestrahlung wurde von 33 in der Placebo Gruppe zu 26 in der Zometa Gruppe reduziert. Frakturen wurden von 25 zu 17 verringert, obwohl bemerkt werden muss, dass nicht alles pathologische, durch Krebs hervorgerufene, Frakturen waren. Einige könnten osteoporosischen Ursprungs gewesen sein. Andere Rückgänge waren Knochenmarkkompressionen von 8 zu 4 und Knochenoperationen von 4 zu 2.
Zoledronsäure und andere Biophosphonate sind nicht schmerzstillend , vielmehr reduzieren
sie die Anstiegsrate, mit der Schmerzen zunehmen. Und Biophosphonate haben möglicher-
weise ernst zunehmende Nebenwirkungen wie Knochennekrose im Kiefer. Jeder Patient, der
mit Zoledronsäure behandelt wird, muss wirklich sehr vorsichtig sein, wenn er Zähne gezogen
oder eine umfangreiche Zahnbehandlung bekommt. Ausserdem muss die Dosis bei Nieren-
problemen angepasst werden.

Chemotherapie
Ich werde hier die Chemotherapie nicht ausführlich behandeln, möchte aber erwähnen, dass
die FDA im Mai 2004 Docetaxel (Taxotere) zugelassen hat, als Ergebnis einer Studie mit
der Bezeichnung TAX 327 Studie. Die FDA genehmigte Behandlung mit Docetaxel sieht eine
Gabe von 75mg/m2 alle drei Wochen mit 5 mg Prednison (2x tägl, morgens und abends) vor.
Wenn man sich Überlebenskurven von AUPK-Patienten ansieht, und dann den Vergleich mit
Mitoxantron - der bisherigen Standard Chemotherapie - zieht, ist die statistische Verbesse- rung von Docetaxel zwar bedeutend, aber nicht gerade sehr gross. Ich wende Docetaxel bei
meinen Patienten mit AUPK als Standardtherapie an, wenn sie in die Chemotherapie überge-
hen. Es ist allerdings nicht das grösste aller Medikamente.

Behandlung bei Misserfolg der Chemotherapie
Was kann getan werden, wenn die Chemotherapie nicht wirkt ? Ich weiss nicht, ob ich all die
richtigen Antworten habe, aber ich habe ein paar Ideen. Ich bin Co-Leiter einer Studie, die
jetzt über 500 Teilnehmer zählt. Es ist eine multicenter, multinationale, doppelblinde, ran-
domisierte Phase III Studie eines platinartigen Präparates, das Satraplatin heisst. Ich glaube,
dass nach der Wirkungslosikeit von Docetaxel vieles für Satraplatin spricht. Wir untersuchen
und konzentrieren uns auf dieses Gebiet und versuchen herauszufinden, wie dieses Präparat am besten angewandt wird.

Experimentelle Therapien
Die Impfstoffe werden langsam interessant. Wir wissen, dass der Nutzen nicht sehr gross sein
wird, aber wir sehen uns eine kleine Studie von Dendreon (Pharmafirma) sorgfältig an. Die Gesamtüberlebenszeit beträgt 25,9 Monate vs. 22, es ist also ein Vorteil von 3.9 Monaten. Es
ist jetzt noch kein grosser Gewinn, immerhin ist es eine vielversprechende Studie. Es ist ein Durchbruch, wenn auch nur ein kleiner.

Es gibt eine Vielfalt neuer Mittel, die wir auf diesem Gebiet beobachten. Unter ihnen die folgenden:

Vakzine und Immunstimulantien:
-Provenge , GVAX, GM-CFS

Kleinmolekulare Wachstumfaktor Antagonisten
-Endothelin Antagonisten (Abtrasentan)

Monoclonale Antikörper
-Anti-CTLA4

Angiogenesische Hemmer
-Tahlidomid Derivate
-Bevacizumab und andere Anti-VEGFs

Chemotherapeutika
-Epothilones
-Satraplatin

Dieses ist keine ausführliche Liste. Sehr herausfordernde, sehr interessante Studien stehen
uns demnächst bevor und wir würden es begrüssen, wenn sie schneller in den Krankheits-
verlauf eingreifen könnten. Saubere Entwürfe für geeignete klinische Studien sind entscheidend, sehr entscheidend. Wie man weiss, können Patienten lange überleben, wenn sie ohne Progression keine Metastasen haben. Es ist von vielen Umständen abhängig, wie PSA-An stiegsrate, Nadir-PSA usw.. Der ganze Bereich entwickelt sich sehr schnell. Es ist ein spannendes Feld mit aufregenden Möglichkeiten.

Zusammenfassung
AUPK ist eine Krankheit mit einer Anzahl von Optionen. Wir fangen normalerweise mit ein-
fachen, relativ nicht-toxischen Alternativen beim asymptomatischen Patienten an, dann, wenn sich die Symptome verschlechtern, werden komlexere und potentiell giftigere Mittel ange - wand. Sekundäre Hormon-Therapien wie Antiandrogene, Ketozonazol und Östrogene sind oft eine gute Wahl. Docetaxel hat eine verlängerte Überlebensdauer in grossen klini-
scgen Studien gezeigt und ist heute die beste vorhandene Chemotherapie. Radiopharmaka wie Samarium-153 werden wahrscheinlich zuwenig genutzt. Externe Bestrahlung ist die Haupt-
säule bei schmerzhaften Knochenmetastasen. Zoledronsäure ist das einzige von der FDA bei AUPK zugelassene Bisphosphonat. Eine Vielfalt experimenteller Therapien sind auf dem Wege und klinische Studien sollten von Patienten sowie von Klinikärzten nachgefragt
werden.

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