PK - was nun?

[tritus59]

Liebe Silvia, vielen Dank für den Hinweis auf aktuelle Publikationen bezüglich der Xofigo (Ra-223) Anwendung.
Ich gebe zu, dass mein Wissenstand darüber auch nicht den aktuellesten Status beeinhaltet. Xofigo mag tatsächlich in den letzten Jahren besonders wegen (dank)
der Lu-177 Therapie in den Hintergrund geraten sein.

Was mich doch sehr verwundert ist, dass bei Victor's umfangreichen Knochenmetastasen gemäss dem Tumorboard eine weitere Behandlung mit dem Betastrahler Lu-177 hätte stattfinden können, aber eine Behandlung mit dem Alfastrahler Ra-223 nicht.

Das ist eigentlich das Gegenteil von dem, was man erwarten würde. Alphastrahlen haben eine viel kürzere Reichweite und müssten deshalb das gesunde Knochenmark viel besser schonen. Dies wird in vielen Patienteninformationen (z.B. Uni Köln, nur als PDF herunterzuladen ) zum Einsatz von Ac225 geschrieben. Habe hier etwas auf nuklearmedizin.de gefunden.

NUB-Anfrage Actinium-225-PSMA-Therapie (nuklearmedizin.de)

"....bei einem ausgeprägt diffusen Verteilungsmuster der ossären Metastasen. Hier ist bei Applikation von Lu-177-PSMA aufgrund der höheren Reichweite von einer deutlich höheren Knochenmarktoxizität auszugehen als bei Ac-225-PSMA. Da bereits vor Indikationsstellung der Lu-177-PSMA-Therapie bei diesen Patienten alle etablierten Therapien ausgeschöpft sind (Abiraterone, Enzalutamid, Docetaxel, Cabazitaxel, ggf. Xofigo und Olaparib), ist die Ac-225-PSMA-Therapie eine vielversprechende und, nach bisherigen Erfahrungen, effektive Erweiterung des Therapiespektrums"

Wahrscheinlich hängt es besonders vom Verteilungsmuster der össären Metastsasen ab. Hier wird ganz generell bei einem ausgeprägt diffusen Verteilungsmuster von Lu-177 abgeraten. Bei vielen vereinzelt vorkommenden grösseren Knochenmetastasen tuts Lu-177 wahrscheinlich genauso gut oder gar besser. Weiter sehe ich auch bei der Patienteninfo der Uni Köln bezüglich des Einsatzes von Ac225, dass bei ausschliesslichen Knochenmetastasen eine Therapie mit Xofigo schon erfolgt sein muss.

Ich gehe jetzt einfach mal davon aus, dass die Wirksamkeit der beiden Alphastrahlern Ac225 und Ra223 rein auf Bezug von Knochenmetastasen ungefähr gleich sein sollten.
Ich bin mir auch bewusst, dass dies noch in keiner Studie bisher 1:1 verglichen worden ist.

Die Problematik zu vermehrten Knochenbrüchen unter einer Xofigo Therapie, war mir bis jetzt nur in Kombination mit Abirateron bekannt. Ich sehe in deiner verlinkten Literatur, dass neue Studien jetzt auch mit Xofigo und Enzalutamid momentan noch am Laufen sind. Es wird aber schon davon gesprochen, dass solche vermehrten Komplikationen mit den Knochenschutzmittel Biphosponate abgemildert werden können.

Für mich hat Xofigo also durchaus Vorteile gegenüber Lu-177 und/oder Ac-225 (vorausgesetzt es sind ausschliesslich Knochenmetatsasen zu behandeln)
a) es ist schonender als Lu-177 für das Knochenmark
b) es ist wirksam auch gegen ev. vorhandene PSMA negative Metastasen
c) die unangenehme Mundtrockenheit von Lu-177 und besonders Ac225 fällt bei Ra-223 komplett weg.

Die Kombination von Lu-177 mit Ac225 mag sicherlich die Mundtrockenheit abmildern. Das Lu-177 ist wird in einem so grossen Überschuss eingesetzt, dass mir die Wirkung des Ac-225 auch wieder fraglich daherkommt. Weitere Studien müssen und werden solche Fragen sicherlich noch besser klären.

Also sind wir mal gespannt, was das Tumorboard bei Hartmut empfehlen wird.

Heinrich

[Barnold]

Zitat von Heinrich:
Ich gehe jetzt einfach mal davon aus, dass die Wirksamkeit der beiden Alphastrahlern Ac225 und Ra223 rein auf Bezug von Knochenmetastase ungefähr gleich sein sollten.

Der Meinung bin ich nicht. Radium wird als Calciumersatz in den Knochen eingebaut, und zwar überall, wo Knochenstoffwechsel stattfindet. Also nicht nur in Krebszellen. Actinium wird dagegen, dank PSMA-Ligand, direkt zu den Karzinomzellen transportiert. Leider natürlich auch zu den Drüsen, die PSMA exprimieren. Dem wird durch Kühlung und andere Maßnahmen entgegen zu wirken versucht. Funktioniert aber auch, dosisabhängig, nicht bei jedem.

Das Lu-177 ist wird in einem so grossen Überschuss eingesetzt, dass mir die Wirkung des Ac-225 auch wieder fraglich daherkommt.

Da bin ich ganz Deiner Meinung.
Gruß Arnold

[Georg_]

Das Lu-177 ist wird in einem so grossen Überschuss eingesetzt, dass mir die Wirkung des Ac-225 auch wieder fraglich daherkommt.

Das Actinium wird generell viel niedriger dosiert als das Lu-177. Bei einer Monotherapie wird z.B. 8MBq eingesetzt. Daher wird bei einer Kombination auch ein im Vergleich zum Lu-177 sehr niedriger Anteil verwendet. Da gibt es wohl keine Vorgaben, offenbar reduziert man die Dosis von Lu-177 und von Ac225, z.B. 4,5 GBq Lu-177 und 5 MBq Ac225.

[tritus59]

Ja, ein Verhältnis Lu-177 zu Ac-225 von ca. 1000:1 hatte ich auch im Kopf bei der Kombitherapie. Aber es macht einen riesigen Unterschied in der Wirksamkeit von Ac-225 (die Wirksamkeit nur vom Lu-177 ist nahezu unbeeinflusst durch den geringen Zusatz von Ac-225), ob

a) 5 MBq (oder auch 8 MBq) Ac-225 als Monotherapie oder
b) 5 MBq Ac-225 gleichzeitig mit 5000 MBq Lu-177 als Kombitherapie

Es ist leider nicht so, dass das Lu-177 sich nur um die grösseren Metastasen kümmert, und das Ac225 sich nur die Mikrometastasen vornimmt.

Es ist stark anzunehmen, dass auch die Mikrometastasen sofort von dem riesigen Überschuss Lu-177 blockiert werden, und dem Ac-225 gar keine richtige Chance lassen, da ran zu kommen. Deshalb ja auch viel weniger Probleme mit Mundtrockenheit. Bei einer Monotherapie (auch mit der 1000 mal kleineren Dosis) wird das Ac-225 auch viel besser die Mikrometastasen bekämpfen.

Aber eben. Wirkung- und Nebenwirkungsprofile in Abhängigkeit der Dosis können schliesslich nur in grösseren klinischen Studien ausreichend gut untersucht werden.

Heinrich

[Hartmut S]

Fluch oder Segen?

Gruss
hartmut

[tritus59]

Der Meinung bin ich nicht. Radium wird als Calciumersatz in den Knochen eingebaut, und zwar überall, wo Knochenstoffwechsel stattfindet. Also nicht nur in Krebszellen. Actinium wird dagegen, dank PSMA-Ligand, direkt zu den Karzinomzellen transportiert.

Arnold, da habe ich wohl zu sehr verallgemeinert. Der Wirkungsmechanismus ist natürlich total verschieden. Die Wirkung selber hängt von der Menge der Strahlung ab, welche die Krebszellen treffen. Ra-223 wird dort besser wirken, wo der Umbauprozess schneller vonstatten geht, Ac-225 wird dort mehr bewirken, wo die PSMA Dichte auf Krebszellen hoch ist. Das Ac-225 wirkt dann tatsächlich viel spezifischer. Allerdings sind bei der Ra-223 Therapie mir keine wesentlichen Nebenwirkungen wegen möglichen Schäden an gesunden Knochengewebe oder Knochenmark bekannt.

Aber eigentlich wollte ich nur darauf hinaus, dass die Alfastrahlung selber zwischen Ac225 und Ra-223 völlig identisch ist in der gleichen Dosis angewendet. Dies einfach im Hinblick auf die sehr kurze Reichweite von nur ca. 2-10 Zelldurchmesser im Vergleich zu den Betastrahlern wie Lu-177. Und dies ist gemäss der vorherrschenden Literatur weitaus knochenmarkschonender.

Heinrich

[tritus59]

Hartmut,

Ich sehe das als einen Segen. Sogar so hoch im Norden werden Lu-177 Therapien angeboten. Auch der Hinweis, dass zuerst mit Lu-177 begonnen wird, macht schon Sinn.

Auch die Kliniken, welche auch Actinium haben (auf den ersten Blick bei mir sind das mal sicher Köln und München) würden wohl auch mit Lu-177 beginnen soweit ich das einschätzen kann.

Was mich dennoch noch interessieren würde, was sie denn zur Xofigo Therapie (Ra-223) meinen.
Die ist eigentlich schon seit 10 Jahren verfügbar und auch klinisch erprobt in Fällen wie sie bei Dir vorliegen. Würde mich wundern, wenn sie das in Kiel nicht haben.

Lieben Gruss
Heinrich

[Barnold]

Hartmut, für eine Tandemtherapie müsstest Du zwar aus dem "echten Norden" nach Süden reisen, nach z.B. Jena und dort in die Nuklearmedizin der Uni aber doch überschaubar. Siehe hier: https://www.uniklinikum-jena.de/nukl.../Therapie.html
Viel Erfolg
Arnold

[Advo024]

Lieber Hartmut,

ein Segen, dass Brigitte E-Mail-Kontakt zu deinem Arzt hat und so schnell Informationen erhält.

Ich freue mich für dich über den auch im Übrigen engagierten Einsatz von Brigitte, der dir mit ihren Notizen auch helfen sollte,
die wichtigen Punkte mit deinen Ärzten anzusprechen. Selbst die stärksten Seebären können solche Unterstützung in Manier
von „kleinen Mädchen“ gut gebrauchen, wenn sie bei schwerem Wetter starken Belastungen ausgesetzt sind .
Auch meine Aufzeichnungen sowohl vor wie während der ärztlichen Besprechungen konnten für Victor dazu beigetragen,
dass nichts Wesentliches verloren ging.

Meines Erachtens sollte derzeit nicht nur mit Blick auf die Folgen deines Clusterkopfschmerzes einer PSMA-Radioligandentherapie (kurz: RLT)
gegenüber einer Chemo der Vorzug gegeben werden. Ob dies möglich sein wird, hängt auch von dem ausstehenden Bericht mit dessen
Angaben über die sogenannten SUV-Werte ab. Diese dürften nach den bisherigen Besprechungsergebnissen vermutlich kein Problem sein.
Es bleibt nach überwiegender Auffassung das Fehlen von PSMA-negativen Tumorzellen mittels FDG/PET/CT festzustellen.
Liegen zudem deine Nieren- und Blutwerte nicht im Keller, könnte mit der RLT planmäßig im Mai begonnen werden.
Später mag je nach Ansprechen auf die mit Lutetium 177 in Kiel zur Verfügung stehenden RLT gegebenenfalls neu nachgedacht werden.

Wie du vielleicht noch von Konrad weißt, muss ein erster Erfolg der RLT-Therapie nicht andauern, doch kann die RLT gegebenenfalls mehrfach
wiederholt werden und dir qualitativ hochwertige Lebenszeit verschaffen, bevor nebenwirkungsstärkere Medikamente zum Einsatz gelangen.
Dazu scheint in Kiel bei dem geplanten Beginn mit Lutetium 177 auch noch der Einsatz von Actinium 225 als Zweittherapie im Blick zu sein,
selbst wenn es dort ebenso wenig wie in Bonn zur Verfügung steht. Gegebenenfalls wirst du dann die Dienste einer anderen Klinik in Anspruch
nehmen müssen. Dieses stufenweise Vorgehen entspricht den überwiegend üblichen Therapieansätzen der Nuklearmediziner.
Für eine Tandem-Therapie von Lutetium 177 zugleich mit Actinium 225 sprechen die Ergebnisse einer kleineren Studie und einzelne Fallberichte,
bei denen es -wie bei Arnold- im Tandem vielversprechend erfolgreich gelaufen ist.

Der leitende Nuklearmediziner in der Uniklinik Bonn würde deine Frage nach Fluch oder Segen einer alleinigen Lutetium-Behandlung aufgrund
seiner Vorbehalte gegen Actinium vermutlich jedoch als Segen bezeichnen.

Mit entsprechenden Studien und überflüssigen Details möchte ich dich an dieser Stelle nicht langweilen.
Das mache ich nachfolgend mit Heinrich .
Dir möchte ich wünschen, dass es gelingt, den Schrecken zu verarbeiten und du möglichst bald wieder zuversichtlich in die Zukunft schaust.

Liebe Grüße
Silvia

[Advo024]

Lieber Heinrich,

im Bericht zur Therapieempfehlung des Tumorboards heißt es zur angefragten Anwendung von Radium 223 für Victor kurz und knapp:

„ … Eine Xofigo Therapie ist aufgrund der diffusen Metastasierung in den Knochen kontraindiziert …“.

Zur RLT (bei der in Bonn ebenfalls kein Actinium 225 zur Verfügung steht) hingegen:

„ … Bei Therapiewunsch erscheint ein erneuter Behandlungsversuch mit Lu-PSMA denkbar …“.
Dieser wurde sogleich vom Onkologen angemeldet und stand unmittelbar bevor.

Die Empfehlungen aus dem Tumorboard decken sich mit dem Inhalt der Gespräche, die wir schon zuvor mit dem leitenden Nuklearmediziner
geführt hatten, der selbst nicht am Tumorboard teilnehmen konnte.

Und ja, Radium 223 wäre auch in Bonn unkompliziert verfügbar gewesen. Das Problem, welches der Nukearmediziner bei der diskutierten
Anwendung von Radium 223 sah, bezog sich auf die bei Victor -auch infolge der zahlreichen Chemotherapien- stark eingeschränkten Blutbildung
und gefährdeten Rest-Knochenmarksfunktion.

Auf die eingeschränkte Blutbildung als Ausschlusskriterium für Radium 223 wird beispielsweise auch mit dem Link
zur Uniklinik München ausdrücklich hingewiesen.

https://www.klinikum.uni-muenchen.de...223/index.html

Der Nuklearmediziner Stark wusste schon vor Jahren zur Ärztefortbildung darauf hinzuweisen, dass

„ … ein wesentliches Kriterium für den Einsatz des Medikamentes sei, dass der Patient … noch über eine ausreichende Knochenmarksreserve verfüge.
Sei bereits das gesamte Knochenmark von Tumorzellen durchsetzt, wäre die Anwendung von Radium 223 mit einem hohem Risiko verbunden …“.

https://www.wochenblatt.de/archiv/ne...ebs-1-13631729

Die Anwendung von Lutetium 177 hatte bei Victor während der vorangegangenen, kurzzeitig sehr erfolgreichen Behandlungsversuche hingegen keinerlei
myelosuppressive Nebenwirkung gezeigt.

Noch weniger wollte der Nuklearmediziner den Einsatz von Radium 223 mit dessen ungezielter Einlagerung in die Knochen empfehlen,
als er keinen ausreichenden Schutz vor Frakturen mittels Bisphosphonate erachtet.

Zum Actinium 225 hegte er nicht nur die allseits bekannten Bedenken mit Blick auf die Funktionseinschränkung der Speicheldrüsen, sondern bezog
tiefergehende Bedenken aus seinen vorangegangenen Forschungsjahren und dem Zerfall dieses Alphastrahlers. Die Zerfallskaskade umfasst neben
Beta-Zerfällen auch Gamma-Co-Emissionen von Francium-221 (Fr-221) und Wismut-213 (Bi-213). Besonders das Wismut hielt er erinnerungsgemäß
bei der Anwendung von Actinium 225 mit Blick auf die Nierenfunktion für problematisch und warnte vor einem vorschnellen Hype wie auch einer nicht
im Einzelfall ausgesuchten und kontrollierten Anwendung. Die optimale Patientenauswahl könne entscheidend sein, solange es noch an hinreichenden
Studienergebnissen insbesondere zu den Nebenwirkungen fehle.

Den Bedenken sind wir im Einzelnen nicht weiter nachgegangen, weil Victor im Anschluss an die zahlreichen Chemotherapien mit dem
Nuklearmediziner an einen möglichen Erfolg der Rechallange mit Lutetium 177 glauben wollte.

An dieser Stelle mag vielleicht das nachfolgende Paper weitergehende Aufklärung zu Actinium 225

https://ejnmmipharmchem.springeropen...81-024-00239-1

und mit den Literaturhinweisen auf die nachfolgenden Paper auch zu anderen Alphastrahlern geben.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34207408/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36297601/

Liebe Grüße
Silvia

[Barnold]

^{Hallo Silvia,
zu der Zerfallsreihe von 225Ac findest Du im Netz die folgenden Lebensdauern:
225}Ac 14d 10h ->
²²¹Fr 7min 4 sec->
²¹⁷At 46,6 msec ->
²¹³Bi ->1h 5min 46,3sec ->
²¹³Po -> 5,4 µs ->
²⁰⁹Pb -> 4h 41min 35sec->
²⁰⁹Bi praktisch stabil, Lebensdauer 27,7 Trillionen Jahre
Das "bedenkliche" 213Bi hat gerade mal eine Lebensdauer von einer Stunde und knapp 6 Minuten. Da wäre eher das Endprodukt 209Bi gefährlich, das praktisch stabil ist.
Zusammengesucht aus : https://www.periodensystem-online.de/index.php?id=isotope&el=83&mz=209&nrg=0&show=nukli d&sel=
Allerdings sind in Deinen Links schönere Darstellungen davon mit den Halbwertszeiten, der Strahlenart und der Energie. z.B. hier:
image.png

https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

Gruß Arnold

[Hartmut S]

Liebe Freunde,

ab Gestern Nachmittag hatte ich starke Schmerzen.
Ich konnte die gesamte Nacht nicht schlafen. Die von der UNI verordneten Kapseln halfen nicht.

Heute Vormittag hat Brigitte dann über die Service Nr. den Notarzt gerufen.
Dieser gab mir eine halbe Morphium Spritze in späterer Verbindung mit ibuprofen 600 mg.
Es hat gut geholfen.
Die andere halbe Spritze soll mir Brigitte heute zur Nacht spritzen.

Der Arzt sagte, durch die Schmerzhaltung sind Schultern und Hals total verspannt.
Rechts an der Schulter eine Verformung. Ich dachte der Kopf fällt ab, denn den konnte ich nur unter Schmerzen bewegen. Arzt beruhigte aber, es ist nur die Verspannung.
Ich kann mir Dienstag Morphium Pflaster von meinem Hausarzt abholen. Er hat dafür ein Formular ausgefüllt.

Ich ziehe die RLT nun erst mal in Kiel durch. Alles andere wäre mir zu anstrengend, und zu weit.
Ich hatte ja bereits etwas länger bemerkt, dass mit meinem Körper etwas nicht stimmte,
sonst hätte auch ich über ein Treffen in Fulda mehr nachgedacht. (*l*)

Gruss
hartmut

[urosport]

Lieber Hartmut,

Gut, dass die Schmerzmittelgabe so gut gewirkt hat. Schmerzen machen mürbe. Ja, nur Verspannung, ich hatte das nach meiner Schulter-OP, schmerzbedingte Fehlhaltung. Da dachte ich nur, da hat ja der Unfall weniger Schmerzen verursacht.
Wenn das Pflaster genug Wirkstoff abgibt ist das eine gute Lösung.
Über deine Fuldateilnahme hätten wir uns sehr gefreut, aber du stehst auf unserer Anstoßliste.

Liebe Grüße,
Karl

[tritus59]

Lieber Hartmut,

Ich hoffe, Du kriegst einzelne palliative Bestrahlungen gegen den oder die ärgsten Plagegeister schon vor dem Mai, wie Du das auch selber schon erwähnt hast.
Dies kann die Schmerzen schon nach wenigen Bestrahlungen nehmen (oder gar nur schon nach einer).

Ich will jetzt hier in Deinem Thread auch nicht weiter über die verschiedenen Bestrahlungsarten diskutieren, die jetzt für Dich nicht von Bedeutung sind.
Das werde ich in einem separatem Thread mit Silvia weiterdiskutieren, spätestens wenn es bei mir auch mal so weit sein wird.

Du hast jetzt mit der Lu-177 Therapie eine der besten Behandlung für dieses Stadium und das erst noch nah an Deinem Wohnort.
Ich wünsche Dir ein sehr gutes Ansprechen und baldige Schmerzfreiheit.

Liebe Grüsse
Heinrich

[Advo024]

Lieber Hartmut,

starke Schmerzen und Schlaflosigkeit können schnell erschöpfen und herunterziehen.
Das mitzuerleben und nicht helfen zu können, ist auch für den Partner schwer zu ertragen.
Gut, dass Brigitte zeitnah gehandelt hat und dir der Notarzt helfen konnte.

Solange tatsächlich Verspannungen Ursache des Schmerzes sind, bedarf es noch keiner äußeren Bestrahlungen.
Es wird dann vielfach eine Therapie mit Wärme empfohlen, solange keine Entzündung vorliegt.
Einfacher gesagt als getan ist es, die Schonhaltung aufzugeben.
Ständige Ermahnungen belasten erfahrungsgemäß mehr die Nerven, als gesundheitlich zum Erfolg verhelfen.

Lieber Arnold,

danke für deine Aufklärung. Vielleicht hat mich meine Erinnerung getrogen oder war zumindest nicht genau,
da mir die Unterschiede von Wismut 213, Wismut 212 und Wismut 209 nicht bekannt waren.
Trotz gemeinsamen (Vor-) Namens haben sie offenbar ihre höchst eigenen Eigenschaften.

Berichtet wird allerdings entsprechend meiner Erinnerung, dass das hinsichtlich seiner Halbwertzeit harmlos
erscheinende Bi 213 zu Nierentoxizität führen kann

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15930310/

Das war bei dem Gespräch mit dem Nuklearmediziner für uns ein Thema, weil Victors Nierenfunktion nicht mehr
stabil und -wie auch die nur gering verbliebene Knochenmarksfunktion- möglichst vor Überlastung zu schützen war.

Ob nun das Isotop Bi 209 mit dessen praktisch nicht vorhandener Halbwertzeit auch zum Problem beim Einsatz
von Actinium 225 werden kann, ist mir noch nicht klar.

Wenn für Hartmut auch der Einsatz von Actinium 225 in Rede steht und dazu dann etwaige renale oder sonstige
Beeinträchtigungen zu berücksichtigen sind, möge uns eine Klärung zu etwaigen besonderen Risiken und deren
Vermeidung kurzfristig gelingen.

Bis dahin mag das Lutetium 177 seinen guten Dienst tun und die Tumorzellen buchstäblich ins Kreuzfeuer
(Effekt des Betastrahlers auf benachbarte TZ) nehmen.

Liebe Grüße
Silvia