Zitat von shgmeldorf,Werner Roesler
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Hallo Werner,
diese Info. von der Dt. Gesellschaft für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie e. V. (DGOOC) zu Deiner Frage nach dem therapeutischen Index
Günter
Deutsche Gesellschaft für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie e. V. (DGOOC)
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Vielen Dank für Ihre Anfrage vom 28.10.2007 an die DGOOC zum Thema der Bisphosphonattherapie beim Prostatakarzinom. ffice
ffice" />Unter der Behandlung mit Bisphosphonaten bei Tumorpatienten ist es in der Vergangenheit, wie Sie in Ihrer Anfrage bereits erwähnt haben, zu der Beobachtung von Kiefernekrosen (Osteonecrosis of the jaw (ONJ) gekommen. Dies hat dazu geführt, daß sich die einzelnen Fachgesellschaften mit diesem Problem intensiver beschäftigt haben. In einem aktuellen Review (Dunstan et al., Nature Clinical Practice Oncology 2007; 4(1): 42-55) stellt der Autor die einzelnen zu diesem Thema erschienen Publikationen dar. Bei der genaueren Betrachtung dieser Publikatonen fallen zwei Publikationen auf, in denen es auch unter Clodronat zu der Beobachtung von Kiefernekrosen gekommen ist. Allerdings hatten diese Patienten auch noch andere Bisphosphonate erhalten. In der Fachinformation des Hersteller wird dem Rechnung getragen, indem unter Punkt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ auf dieses Problem hingewiesen wird.
Im Vergleich zu dem, ebenfalls von Ihnen erwähnten, Pamidronat und Zoledronat stellen die beiden Untersuchungen, in denen Clodronat erwähnt wird, sicherlich eine Minderheit dar. Allerdings muß man hierbei bedenken, daß es sich bei Clodronat um ein Bisphosphonat der ersten Generation handelt, welches überwiegend oral, aber auch intravenös eingesetzt wurde. Die Studien zeigen aber, daß es gehäuft bei intravenöser Gabe zu dem Auftreten von Kiefernekrosen gekommen ist. Die neueren intravenösen Bisphosphonate Zoledronat und Pamidronat wurden wesentlich häufiger eingesetzt, so daß eine abschließende Beurteilung des Risikos für eine Kiefernekrose unter Clodronattherapie nicht abschließend zu treffen ist.
Die „Amerikanische Gesellschaft für Knochen und Mineralforschung (American Society for Bone and Mineral Research)“ hat eine Taskforce gegründet, die ihre Empfehlungen 2007 publiziert hat (Khosla et al., Journal of Bone and Mineral Research 2007; 22(10): 1479-1491). In Kurzfassung lauten diese:
- Information des Patienten, daß das kalkulierte Risiko für eine ONJ in der Tumortherapie zwischen 1 und 10% zu liegen scheint.
- Zahnärztliche Untersuchung durch einen auf diesem Gebiet erfahrenen Zahnarzt vor Beginn der Behandlung und in 6-12 Monatsintervallen.
- Falls möglich Abschluß zahnärztlicher Behandlung vor Beginn der Therapie.
- Elektive zahnärztliche Eingriffe werden unter der Therapie nicht empfohlen.
- Vermeidung kieferchirurgischer Eingriffe (z.B. Zahnentfernung nur in besonderen Situationen), falls möglich nicht kieferchirurgische Therapie anstreben.
Im Falle einer Kiefernekrose wird außerdem empfohlen:
1.Behandlung durch einen Spezialisten.
2.Suffiziente Schmerztherapie
3.Infektionsmanagement:
a.Antimikrobielle Mundspülungen
b.Ggfs. systemische Antibiotikatherapie
c.Insbesondere bei Patienten mit multiplem Myelom muß Infektfreiheit vor einer möglichen Stammzelltransplantation angestrebt werden.
4.Chirurgisches Management:
a.Eher konservative Therapie, ggfs. auch verzögerte Therapie.
b.Entfernung scharfer Knochenkanten um weitere Verletzungen zu vermeiden.
c.Entfernung von freien Knochenstücken ohne lebendigen Knochen zu verletzen.
d.Ggfs. Entfernung eines Teiles des Kieferknochens bei großen nekrotischen Anteilen.
Dies ist nur eine Auswahl der Empfehlungen. Bei Interesse können wir Ihnen die entsprechenden Artikel jedoch gerne zukommen lassen.
Die Frage der nach der Wirksamkeit von Clodronat bei Prostatakarzinom war bereits Gegenstand verschiedener Untersuchungen. Dearnaley et al. (J Natl Cancer Inst 2003; 95(17): 1300-1311) untersuchten in einer doppelblinden, placebo-kontrollierten und randomisierten Studie (MRC PR05 trial) die Zeit bis zum Auftreten skelettaler Erscheinungen bei 311 Patienten mit metastasierendem Prostatakarzinom. Diese Zeit wurde definiert als die Zeit bis zum Auftreten von symptomatischen Knochenmetastasen oder bis zum Versterben der Patienten. Patienten die auf die „first-line“ Hormontherapie ansprachen wurden auf die Studienarme verteilt und erhielten 2080mg/d Clodronat oder ein Placebo für 3 Jahre. Nach 59 Monaten zeigte sich eine längere Zeit ohne skelettale Erscheinungen unter der Therapie mit Clodronat. Durchschnittlich betrug die Zeit bis zum Auftreten von skelettalen Erscheinungen 23,6 Monaten mit Clodronat und 19,3 Monaten mit Placebo. Die Unterschiede zwischen den Gruppen waren statistisch nicht signifikant. Ein früher Beginn mit der Clodornattherapie nach der Diagnosestellung erwies sich jedoch als vorteilhaft. Unter Clodronat zeigten sich gehäuft Nebenwirkungen im Bereich des Magen-Darmtraktes und eine Erhöhung der LDH.
Eine weitere Studie (MRC PR04 trail) untersuchte 508 Männer mit nicht metastasierendem T2-4 Prostatakarziom, ebenfalls doppelblind, placebokontrolliert und verblindet. Mason et al, J Clin Oncol 2004; 22(14S)). Die Patienten erhielten ebenfalls 2080 mg/d Clodronat für die Dauer von 5 Jahren. Der primäre Endpunkt war auch hier das Auftreten skelettalen Erscheinungen. In der Clodronatgruppe zeigte sich eine tendenziell schlechteres Ergebnis als in der Placebogruppe und kein Unterschied in der Überlebenzeit. Die Ergebnisse insegsamt waren jedoch besser als von den Autoren erwartet.
Heidenreich et al. (J Urol 2001; 165(1): 136-140) untersuchten bei 85 Männern in einer offene, nicht placebokontrollierten den Effekt von Clodronat auf Knochenschmerzen. Die Patienten erhielten für 8 Tage 300mg/d Clodronat intravenös und anschließend 1600mg Clodronat oral. 64 Patienten gaben einen deutlichen Rückgang der Knochenschmerzen an, 19 Patienten gaben keine Schmerzen mehr an und 45 Patienten konnten den Schmerzmittelgebrauch deutlich reduzieren. Der Rückgang der Schmerzen wurde nach 4 Tagen erstmalig angegeben.
Eine finnische Arbeitsgruppe (Kylmala et al., Eur Cancer J 1993; 6: 821-825) untersuchte bei 99 Männern den Effekt von Clodronat auf die Knochenresorption unter der Therapie mit Estramustin. Die Patienten erhielten im ersten Monat 3200 mg Clodronat pro Tag, anschließend wurde die Dosis auf 1600 mg reduziert. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen.
Ernst und Mitarbeiter (Symptom Manage 1997; 13(6): 319-326) untersuchten in einer doppelblinden, placebokontrollierten und randomisierten Studie den Effekt von Clodronat unter einer Chemotherapie bei hormon-refraktärem Prostatakarzinom bei 227 Männern. Auch hier waren die Ergebnisse in Bezug auf die Lebensqualität und die symptomfreie Überlebenszeit ähnlich.
Abschließend lässt sich aus der Studienlage kein eindeutiges Ergebnis in Bezug auf die Behandlung des Prostatakarzinomes bzw. Komplikationen im Bereich des Skelettes ableiten. Die Effektivität beim Prostatakarzinom scheint jedoch, bei ähnlichen Nebenwirkungen, geringer als bei anderen Bisphosphonaten zu sein.
Raloxifen gehört zu der Gruppe der selektiven hormonrezeptor Modulatoren (SERM).
Smith et al. (J Clin Endocrin Metab 2004; 89(8): 3841-3846) stellen in ihrem Artikel die Ergebnisse einer offenen, placebokontrollierten, randomisierten Untersuchung an 48 Männern dar. GnRH Agonisten induzieren einen Knochendichteverlust, welcher in dieser Studie durch 60 mg/d Raloxifen verhindert werden sollte. Die mittlere Knochendichte im Bereich der Wirbelsäule stieg in im Laufe eines Jahres unter Raloxifen um 1,0 +/- 0,9% an, während sie in der Placebogruppe um 1,0 +/-0,6% abnahm. Auch an der Hüfte zeigte sich unter Raloxifen ein Anstieg der Knochendichte, während die Knochendichte in der Placebogruppe ebenfalls abnahm. Dieses Ergebnis war statistisch signifikant. Im Bereich des Femurhalses und des Trochanters waren die Ergebnisse gleich.
Eine weitere Untersuchung befasste sich mit dem Effekt von Toremifen, ebenfalls ein SERM (Steiner et al., J Clin Oncol 2004; 22(Suppl.): 4597). In einer 6-monatigen, placebokontrollierten Untersuchung, wurden 48 Männer mit einer GnRH-Agonisten Therapie aufgenommen. Die Patienten erhileten 60 mg Toremifen pro Tag. Auch hier zeigte sich ein signifikanter Anstieg der Knochendichte.
Daten zur Frakturreduktion liegen für Raloxifen beim Prostatakarzinom nicht vor.
Wir hoffen Ihnen mit diesen Angaben geholfen zu haben und stehen gerne für Rückfragen zur Verfügung.
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