Heterogenität des Prostatakrebses

[Optimist1954]

Eine ausführliche Übersicht über die Heterogenität (Verschiedenartigkeit) beim Prostatakrebs.
U. a. werden Räumliche Heterogenität, Morphologische Heterogenität, Genetische/molekulare Heterogenität und Intertumorale Heterogenität behandelt.

https://karger.com/kko/article/5/3/1...atakrebses-Ein
„Die Heterogenität des Prostatakrebses ist anerkanntermaßen enorm groß, aber immer noch zu wenig erforscht. Bisher arbeiten Kliniker und Forscher hauptsächlich auf klinischem und pathomorphologischem Niveau, und wir haben gerade erst damit begonnen, das Problem der molekularen Heterogenität des Prostatakrebses zu erfassen. Die bisherigen genetischen Studien zum Prostatakarzinom erlauben nur eine vage Schätzung, wie aufwendig die weitere wissenschaftliche Arbeit in diesem Bereich sein sollte. ….“

Franz

[Advo024]

Lieber Franz,

hab dank für die von dir eingestellte Übersichtsarbeit. Obwohl diese aus dem Jahr 2018 stammt,
hat sich bei den Forschungsergebnissen bis heute noch nicht so viel getan, wie es zu wünschen wäre.

Es bleibt häufig bei der Feststellung, dass kein Verlauf dem anderen entspricht, Vorhersagen spekulativ bleiben, jeder Fall anders ist.
Das kann Enttäuschung wie Hoffnung geben und macht immer wieder eine individuelle Sicht mit Differenzierungen bis in einzelne
Tumorherde erforderlich. Therapieentscheidungen aufgrund von Gleason-Score und Tumorvolumen geben in der konkreten Situation
allein Anhaltspunkte, bedürfen im Verlauf der Erkrankung einer Überprüfung und gegebenenfalls einer Neubewertung.
Wenn dazu von Anfang an genetische Informationen auch hinsichtlich erkannter Mutationen einbezogen würden, könnte vielleicht eine
bessere Prognose die Entscheidungen erleichtern.

Das Anlegen von aussagekräftigen Datenbanken zur Erfassung der molekularen Heterogenität des Prostatakrebses findet statt.
Obwohl in den Datenbanken immer mehr Informationen zusammenkommen, die zahlreiche Mutationen erfassen, heißt es heute
im Ergebnis leider noch zu oft:

„eine Variante, deren Bedeutung unklar ist“.

Das wundert angesichts der möglichen Zahl an individuellen genetischen Veränderungen, die zudem Niederschlag bei der
intratumoralen Heterogenität und Klonalität findet, nicht.

Liebe Grüße
Silvia

[dieter286]

Hallo Franz,

danke für den interessanten Artikel, der wie von Silvia bereits geschrieben "sowohl Hoffnung als auch Enttäuschung für den Betroffenen" geben kann.

Trotzdem kann ich mir nicht vorstellen, dass sich in Bezug auf den letzten Satz in der Schlußfolgerung in den letzten 5 - 6 Jahren für die Betroffenen nichts geändert bzw. verbessert hat.

mfg

[Optimist1954]

Hallo Dieter,
es gibt in den letzten Jahren Verbesserungen die den Betroffenen zu Gute kommen oder kommen könnten. U. a. wurden Molekulare Tumorboards gegründet, um für Tumore mit genetischen Veränderungen Therapieempfehlungen zu finden.
https://link.springer.com/referencew...-41168-7_250-1

Mit einer auf den Patienten zugeschnittenen Therapie, der Präzisionsmedizin im Bereich der Onkologie, damit beschäftigt sich ein aktueller Beitrag aus dem „Ärzteblatt“

https://www.aerzteblatt.de/nachricht...0d86b11df42c14
„Eine präzise und individuell auf den jeweiligen Patienten und seine Erkrankung angepasste Therapie – das ist das ausgesprochene Ziel der Präzisionsmedizin. Ein Vorreiter auf diesem Gebiet ist die Onkologie. Allerdings kommen neue, innovative Behandlungsansätze in der Versorgungsrealität oft nicht zum Einsatz“

Franz

[Barnold]

Hallo Franz,
erstmal Danke für den Link. Den Artikel muss man sacken lassen.

Sollte in weiteren Studien gezeigt werden, dass die intra- und intertumorale Heterogenität des Prostatakarzinoms eine erheblich größere Anzahl von Proben erfordert, würde die gesamte Schicht der prognostischen Studien aus mehreren Jahrzehnten ausgelöscht werden.

Macht tatsächlich nicht allzuviel Hoffnung. Aus dem Artikel lese ich heraus, dass nicht nur jeder von uns einen "anderen" Prostatakrebs hat, sondern sich auch die jeweiligen Metastasen des vorhandenen Krebses (inter und intra) voneinander unterscheiden. Also eher keine rosigen Aussichten auf die von Konrad herbeigewünschte Spritze. Aber vielleicht gelingt es mithilfe der KI ja doch.
Geradezu verwunderlich ist dann doch in diesem Zusammenhang, dass wir uns weltweit Blut spenden können in dem klassischen System AB0, Europäer, Afrikaner, Asiaten usw. sind da alle kompatibel. Und der Prostatakrebs ist eine Extrawurst.
Gruß Arnold

[dieter286]

Danke Franz für die Links; hab's erst jetzt gesehen und muss sie noch lesen.

mfg

[wesoma]

Hallo Franz

Ich kann mir vorstellen das KI einen Schub in der personalisierten Krebstherapie geben wird.

mfg Marcel

[Optimist1954]

...Ich kann mir vorstellen das KI einen Schub in der personalisierten Krebstherapie geben wird....

Ja wahrscheinlich, aber es wird noch einige Zeit dauern.

In einer Studie wurde 2023 untersucht ob künstliche Intelligenz bei der Therapieentscheidung helfen kann. Dabei war KI bei der Erstellung von Therapieoptionen für fiktive Krebspatienten den Ärzten unterlegen.
https://www.charite.de/service/pressemitteilung/artikel/detail/ki_in_der_personalisierten_krebstherapie_menschen_ treffen_die_besseren_entscheidungen/

Dr. D. Rieke, einer der Studienautoren:
„Wir konnten in der Studie auch zeigen, dass sich die Leistung der KI-Modelle mit neueren Modellen weiter verbessert. Das könnte bedeuten, dass KI künftig auch bei komplexen Diagnose- und Therapieprozessen stärker unterstützen kann – so lange Menschen die Ergebnisse der KI kontrollieren und letztlich über Therapien entscheiden.“

Franz

[Optimist1954]

Genomische Heterogenität beim de novo mHSPC

In dieser Studie wurde versucht Informationen über die genomische Heterogenität innerhalb der Prostata auf Grundlage der sehr selten durchgeführten Prostatektomien beim de novo metastasierten Prostatakrebs zu finden.
https://www.urotoday.com/recent-abst...enotyping.html

„De novo metastasierendes Prostatakarzinom ist sehr aggressiv, aber die geringe Anzahl von routinemäßig gesammeltem Gewebe hat die genomische Stratifizierung und die Präzisionsonkologie behindert. Hier haben wir eine seltene Studie zu chirurgischen Eingriffen bei 43 de novo metastatischen Prostatakarzinomen genutzt, um somatische Genotypen in 607 synchronen primären und metastatischen Geweberegionen sowie zirkulierende Tumor-DNA zu bewerten. Die Heterogenität innerhalb der Prostata war allgegenwärtig und wirkte sich auf klinisch relevante Gene aus, was zu Diskordanz zwischen ausgewählten primären Regionen und synchronen Metastasen führte. Zusätzliche Komplexität wurde durch polyklonale metastatische Aussaat aus phylogenetisch verwandten Primärpopulationen verursacht. Bei der Simulation der klinischen Praxis, die sich auf eine einzige Geweberegion stützt, führten die genomische Heterogenität und der variable Tumoranteil in den verschiedenen Proben zu einer ungenauen Genotypisierung der dominanten Krankheit; die Zusammenführung der extrahierten DNA aus mehreren Biopsiekernen vor der Sequenzierung kann jedoch falsch zugeordnete somatische Genotypen retten. Unsere Ergebnisse definieren die Beziehung zwischen synchronen behandlungssensitiven primären und metastasierenden Läsionen bei Männern mit de novo metastasierendem Prostatakrebs und bieten einen Rahmen für die Umsetzung eines genomisch geführten Patientenmanagements.“
(Übersetzt mit DeepL.com (kostenlose Version)
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Dazu weitere Informationen als Video oder als Text mit Alexander Wyatt, einem der Studienautoren.
https://www.urotoday.com/video-lectu...der-wyatt.html

„…As you may appreciate, this is actually a very aggressive disease from a genomic perspective. When you can aggregate together 20 or 30 samples per patient, you really start to get a picture of that. We saw that tumor suppressor loss was really common. DNA repair defects are common. And actually, this is a disease that sort of resembles castration-resistant prostate cancer, so what we would see in the really late stage, except that the androgen receptor is not yet altered because we haven't yet begun to target the androgen receptor…“

…“Wie Sie vielleicht wissen, handelt es sich aus genomischer Sicht um eine sehr aggressive Krankheit. Wenn man 20 oder 30 Proben pro Patient zusammenfassen kann, erhält man wirklich ein Bild davon. Wir haben festgestellt, dass der Verlust von Tumorsuppressoren sehr häufig ist. DNA-Reparaturdefekte sind weit verbreitet. Es handelt sich um eine Krankheit, die dem kastrationsresistenten Prostatakrebs ähnelt, also dem, was wir in einem sehr späten Stadium sehen würden, mit dem Unterschied, dass der Androgenrezeptor noch nicht verändert ist, weil wir noch nicht damit begonnen haben, den Androgenrezeptor ins Visier zu nehmen…“
(Übersetzt mit DeepL.com (kostenlose Version)

Franz

[Georg_]

Hallo Franz,

im Zusammenhang mit Genmutationen oder Biomarkern möchte ich die ProBio Studie vorstellen. Darin wurde getestet, ob eine Therapie, die auf der Basis von Biomarkern ausgewählt wurde zu besseren Ergebnissen führt als eine, die Biomarker nicht berücksichtigt.

Im Rahmen der Studie wurden DNA-Tests durchgeführt, um Biomarkersignaturen zu bestimmen und mit deren Hilfe zu entscheiden, ob ein CRPC-Patient mit Chemotherapie oder ARPIs behandelt werden sollte. Es gab eine Kontrollgruppe namens „Arztwahl“, die die Therapie bezeichnete, die der Arzt seinem Patienten normalerweise empfehlen würde. Ergebnis war, wenn die CRPC-Patienten eine dieser Therapien auf der Grundlage der Biomarkersignaturen erhielten, zeigte die Therapie mit ARPIs ein längeres Gesamtüberleben von 38,7 Monaten im Vergleich zu 21,7 Monaten bei Chemotherapie und 21,8 Monaten bei der Kontrollgruppe „Arztwahl“. Für die Auswahl der Therapie erwiesen sich als besonders relevant die Genmutationen beim Androgen Rezeptor, beim Gen TP53 und die TMPRSS2-ERG Genfusion. Gene ohne Mutation werden als „wild-type“ bezeichnet.

Die Studie ist sehr kompliziert aufgebaut und man muss sich schon damit beschäftigen, um die richtigen Schlüsse daraus zu ziehen. So hat die Studie hormonsensitive und kastrationsresistente Patienten eingeschlossen, aber jetzt nur Ergebnisse für die kastrationsresistenten Patienten veröffentlicht.

Weitere, laufende Studien in diesem Bereich sind z.B.:
PC-BETS https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO...41.6_suppl.218
und GUNS https://www.vchri.ca/stories/2023/11...te-cancer-care

Quellen:
Die Studie auf clinicaltrials.gov: https://clinicaltrials.gov/study/NCT03903835
Eine aktuelle Pressemitteilung zur ProBio-Studie: https://www.eurekalert.org/news-releases/1055100
Die Veröffentlichung der ersten Ergebnisse der ProBio-Studie in Nature: https://www.nature.com/articles/s41591-024-03204-2
Die Studie wurde auf der ESMO 2023 vorgestellt: https://www.urotoday.com/conference-...orm-trial.html
Dazu gibt es auch ein Interview mit Dr. Grönberg: https://www.urotoday.com/video-lectu...groenberg.html
Auf X findet man die ProBio-Studie hier: https://x.com/ProBioTrial

[Optimist1954]

Danke Georg,

für die ausführliche Zusammenstellung der links zur ProBio-Studie.

Eine in der Tat komplizierte, aber sehr interessante Studie.
Für die ctDNA genügt, wie ich dem link zu „Nature“ bei einer ersten Sichtung entnehmen konnte eine einfache Blutprobe :
„ctDNA allows for representative analysis of the cancer genome in a clinically acceptable time frame through a simple blood sample“
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Seit meiner Erstdiagnose sind jetzt 7 Jahre vergangen und so allmählich kommt der CRPC-Status näher. Neben einigen anderen Studienergebnissen könnten dann vielleicht auch die Erkenntnisse aus der ProBio-Studie bei der Entscheidungsbildung zur weiteren Therapie beitragen.

Franz

[Optimist1954]

Reversionsmutationen

Es gibt Hinweise, dass durch Therapien z. B. Chemotherapie oder Bestrahlung vor einer PARP-Therapie bei BRCA-Mutationen gelegentlich eine Reversionsmutation entstehen kann. Die bestehende Mutation wird durch eine weitere Mutation verändert.

https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO....16_suppl.5056
„In men with BRCA-mutated PCA, chemotherapy and/or radiation may induce BRCArev in the absence of PARPi therapy. Testing of post-chemotherapy or radiation patients for BRCArev may be warranted prior to the start of PARPi therapy in patients with PCA. Our results support early PARPi therapy prior to radiation or chemotherapy as post-chemotherapy/radiation BRCArev may potentially dampen the future success of subsequent PARPi strategies.“

„Bei Männern mit BRCA-mutiertem PCA kann eine Chemotherapie und/oder Bestrahlung auch ohne PARPi-Therapie BRCArev induzieren. Die Untersuchung von Patienten nach einer Chemotherapie oder Bestrahlung auf BRCArev kann vor dem Beginn einer PARPi-Therapie bei Patienten mit PCA gerechtfertigt sein. Unsere Ergebnisse sprechen für eine frühzeitige PARPi-Therapie vor einer Strahlen- oder Chemotherapie, da BRCArev nach einer Chemotherapie oder Bestrahlung möglicherweise den zukünftigen Erfolg nachfolgender PARPi-Strategien beeinträchtigen kann.“
Übersetzt mit DeepL.com (kostenlose Version)

BRCArev - BRCA1/2 Reversionsmutation
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Der link funktioniert nicht immer zuverlässig, zumindest bei mir; deshalb bei Bedarf den link mit der Überschrift vom link suchen.
„BRCA1/2 reversion mutations ( BRCA rev) in advanced prostate cancer in the absence of prior PARP inhibitor (PARPi) therapy.“

Franz