Bonkhoff: Androgenresistenz des Prostatakarzinoms

[RuStra]

Androgenresistenz Veröffentlichung in "The Prostate"

Da ist dann auch der aktuelle Artikel über die Androgenresistenz drauf.

Nun haben Prof. Bonkhoff und Dr. Berges in "The Prostate" veröffentlicht.
Damit wird die Kritik am Standard-Verständnis und an der Standard-Therapie der Androgenresistenz im wissenschaftlichen Diskurs verstärkt. Die hierzulande nach wie vor übliche Ablehnung z.B. der "Bonkhoff-Marker" dürfte nicht mehr lange durchzuhalten sein. Allerdings ist die Frage, was wir als Betroffenen-Organisation in diesem Feld tun.
Ich werde jedenfalls im Rahmen des Thementisches "Fortgeschrittenes Prostatakarzinom" am 21.11. (BPS-Bundesversammlung vom 19.-22-11.) die Bonkhoff-Vorschläge zur Diskussion stellen.

schönen Donnerstag,
Rudolf

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Prostate. 2009 Sep 16. [Epub ahead of print]

From pathogenesis to prevention of castration resistant prostate cancer.

Bonkhoff H, Berges R.

Pathology Laboratories, Berlin, Germany.

BACKGROUND: Significant progress in understanding the molecular basis of castration resistant prostate cancer (CRPCa) has been achieved in recent years. Despite this progress, CRPCa still remains a lethal disease. Early detection and prevention of CRPCa may provide a new strategy to improve survival of patients diagnosed with PCa at risk to fail standard androgen deprivation therapy (ADT).

METHODS: Herein, we review pathogenetic mechanisms implicated in PCa progression toward castration resistant disease that are detectable in hormone naive PCa to define relevant therapeutic targets for prevention. RESULTS: Upregulation of androgen receptor (AR) expression has been recognized a major determinant for the development of CRPCa. This hypersensitive pathway is further boosted by the increase of intratumoral androgen synthesis. AR mutants bind promiscuous steroids, and may convert AR antagonists to agonists. Various non-hormonal growth factor receptors transactivate the AR, even in absence of androgens (outlaw pathway). Finally, PCa cells can bypass the AR through various mechanisms, including BCL-2, COX-2, neuroendocrine differentiation. Most of these pathogenetic factors involved in the development of CRPCa are detectable in hormone naive PCa tissue even at the time of initial diagnosis, and could be targeted by drugs currently available.

CONCLUSIONS: CRPCa is the end-stage of a multifactorial and heterogeneous disease process. Pathogenetic factors responsible for the development of the CRPCa phenotype are detectable in the patient's PCa tissue long before the clinical onset of the disease. This approach provides opportunity for early detection and prevention by targeting pathways relevant for the individual disease process.

Prostate (c) 2009 Wiley-Liss, Inc.

PMID: 19760632 [PubMed - as supplied by publisher]

[Pinguin]

Google-Übersetzung

Hallo Rudolf, ich bin mal dem Vorschlag von Helmut2 gefolgt und habe diese Übersetzung (zwar nicht optimal, aber immerhin) herausbekommen:

Von der Pathogenese zur Prävention der Kastration resistentem Prostatakrebs.
Bonkhoff H, Berges R.
Pathology Laboratories, Berlin, Deutschland.

HINTERGRUND: Signifikante Fortschritte im Verständnis der molekularen Grundlagen der Kastration resistentem Prostatakrebs (CRPCa) wurde in den letzten Jahren erreicht. Trotz dieser Fortschritte CRPCa bleibt eine tödliche Krankheit. Früherkennung und Prävention von CRPCa kann eine neue Strategie für das Überleben von Patienten mit PCa in Gefahr diagnostiziert Verbesserung bieten Androgendeprivation zur Standard-Therapie (ADT) scheitern.

METHODEN: Hierin überprüfen wir pathogenetischen Mechanismen in PCa-Progression in Richtung kastrationsresistentem Krankheit, die in Hormon nachweisbar naive PCa sind beteiligt, um die relevanten therapeutischen Ziele für die Prävention. ERGEBNISSE: Hochregulierung des Androgenrezeptor (AR) Ausdruck erkannt wurde ein entscheidender Faktor für die Entwicklung der CRPCa. Diese überempfindlich Weg wird weiter durch die Erhöhung der intratumoralen Androgensynthese gesteigert werden. AR-Mutanten binden Promiscuous Steroide, kann und AR-Antagonisten-Agonisten zu konvertieren. Verschiedene nicht-hormonelle Wachstumsfaktor-Rezeptoren transaktivieren der AR, auch in Abwesenheit von Androgenen (Outlaw-Weg). Schließlich kann PCa-Zellen, die AR durch verschiedene Mechanismen zu umgehen, einschließlich der BCL-2, COX-2, neuroendokrine Differenzierung. Die meisten dieser pathogenetischen Faktoren bei der Entwicklung von CRPCa beteiligt sind, in der Hormonproduktion nachweisbar naive PCa des Gewebes auch zum Zeitpunkt der Erstdiagnose, und könnte durch derzeitig verfügbaren Medikamente ausgerichtet sein.

FAZIT: CRPCa ist das Endstadium einer multifaktoriell und heterogene Erkrankung. Pathogenetische Faktoren für die Entwicklung der CRPCa Phänotyp sind in PCa das Gewebe des Patienten nachweisbar lange vor dem Auftreten klinischer Symptome der Krankheit. Dieser Ansatz bietet Gelegenheit für die Früherkennung und Prävention durch die bestimmte Signalwege, die für die individuelle Krankheitsverlauf.

Prostata (c) 2009 Wiley-Liss, Inc.

PMID: 19760632 [PubMed - wie sie von Publisher]

[JosefJ]

Lieber Rudolf,
Liebe Kollegen,


Lieber Rudolf,


danke für den Bonkhoff-Bericht.
Die von Bonkhoff erwähnten Onkogene (bcl-2, egfr, her2, igfr, tgfß, p27, p53 etc.) lassen sich in fast allen soliden Tumoren finden. Man weiß auch, daß es eine Vielzahl dieser Onkogene gibt. Deren Zahl dürfte in die Hunderte gehen. Die von Bonkhoff in dem Artikel genannten sind vielleicht die bekanntesten und schon vor etlichen Jahren für eine ganze Reihe von Krebsarten in der Literatur beschrieben worden. Bonkhoff ist einer der ersten die auch beim Prostatakrebs versuchen diesen Onkogenen eine gewisse Gültigkeit zu geben.


Das Problem für die Diagnostik und Therapie einer Krebserkrankung dürfte in der Komplexheit der genetischen Veränderungen liegen. Leider gibt es nicht nur ein paar wenige genetische Veränderung in einem Tumor. Die Erfahrungen mit den Targetmedikamenten der letzten Jahre scheinen das zu belegen.
Das p53 spielt z. B. beim Prostatakrebs eine ganz untergeordnete Rolle. Lediglich 2 – 3% der fortgeschrittenen Prostatakrebse sind davon betroffen (Prof. Sültmann DKFZ).
Ich weiß noch wie ich vor 10 Jahren den blauen Ratgeber (ist er von der Krebshilfe?) las, wies der Text auf die Bedeutsamkeit dieses Onkogens beim PCa hin. Wahrscheinlich hatte da ein Urologe einfach irgendwo bei einem anderen Tumor was abgeschrieben und sich gedacht, spielt sicher auch bei uns eine Rolle. Die Downregulierung des PTEN-Gens dürfte eine größere Rolle spielen.
Selbst die hormonrefraktären Prostatakrebse könnten sich noch in vielen Genveränderungen unterscheiden.
Was wir brauchen ist viel mehr Forschung und viel mehr Interesse der Onkologen/Urologen an diesem Thema. Da ist in den letzten 10 Jahren fast alles versäumt worden was zu versäumen war.
Diese Zeit ist nicht mehr aufzuholen.
Geradezu schockierend die Ignoranz der Urologieprofessoren gegenüber dieser molekular-genetischen Diagnostik, obwohl sie stets das Gegenteil postulieren. Kaum eine Universitätsurologie die dafür wirklich Geld locker macht und eine Forschungkooperation mit anderen Fakultäten, Instituten etc. eingeht. Wir bräuchten eine Forschungsallianz mehrerer Universitätsurologien mit Bündelung der Aktivitäten.
Eine Arbeitsgruppe um Prof. Sültmann vom DKFZ widmet sich jetzt dieses Forschungsthemas in Zusammenarbeit mit der Martini-Klinik in Hamburg. Auch das Biotechunternehmen epigenomics (Berlin) ist dabei. Sie wollen diagnostische Tests zur Zulassung entwickeln. Na wenigstens ein Anfang!


Welche Genveränderungen tatsächlich bedeutsam sind für die Diagnostik und Therapie muß in großen Studien evaluiert werden. Das kostet Geld und Zeit.
Vielleicht haben wir in 10 Jahren diese Tests zum Abgleich der entscheidendenen Genveränderungen. Mit dem momentanen Wissen können wir versuchen an uns einzelne Therapieversuche/Heilversuche zu machen. Wir werden, sollten wir Targetmedikamente für vermutete Genveränderungen nehmen wollen, die beim PCa nicht zugelassen sind, alle gegen uns haben: die Krankenkassen ebenso wie die Urologen und Onkologen. Um so wichtiger ist das Drängen der Betroffenen auf Forschung. Aber bitte nicht auf eine Forschung in veraltete 'Technologien' (welchen Benefit ergibt die Erhöhung der Stanzenzahl von 12 auf 16 für die Diagnostik, Vergleich der Da Vinci Robotertechnik mit herkömlicher ...ect.).
Vielleicht hast Du Lust, Rudolf, den Dr. Bonkhoff auf Prof. Sültmann und die Martini-Klinik anzusprechen, ob da schon ein Austausch oder gar eine Zusammenarbeit existiert?
Josef