Strahlen-Resistenz bzw. Strahlen-Sensibilisierung

[paul007]

Hallo Herr Schmidt,

Sie hatten in Ihrer Antwort #147 leider meine Frage vergessen:

Und wie kann man solche hypoxischen Areale bei Metastasensuche denn nun finden bzw. die Unterscheidung zu oxygenen sehen - mit welcher Bildgebung / Tracer ..... mit dem Verweis auf das eingestellte Bild # 139 von mir ?
Über die Pathologie Aufschlüsse an einer Biopsie zu erhalten zeigt ja noch nicht auf, wo das Areal genau liegt und wie gross es ist.

Ulla

[LowRoad]

Kollegen,
was hackt ihr denn so auf dem armen DS rum? Er kann nicht anders. In der klinischen Praxis sind hypoxische Tumorareale bei PCa ohne Bedeutung - was soll er darüber berichten? Aber auch ich sehe nicht, dass dies ein erhebliches Problem bei der Primärtherapie darstellt. Bei entsprechenden Dosen von >80Gy kann man bei lokalen Erkrankungen mit ca. 90% Dauerremissionen rechnen. Bei Versagern sind Lokalrezidive extrem selten, weshalb Salvage-RPE/Cryo/HiFu meist unnötig ist. Das Problem liegt dann wahrscheinlich woanders.

Hypoxische Tumorareale können, meiner Meinung nach, bei Primärdiagnostik leicht und sicher mit dem 08/15 CD-TRUS oder dem DW-MRI erkannt werden. Sind solche vorhanden könnte ein HDR Boost dieser Areale sinnvoll sein, wenn RT als Therapieform gewünscht ist. Hierbei bekommt man leicht Äquivalenzdosen von 100Gy hin. Wegen der geringen Reichweite der HDR Strahler ohne grosse Kollateralschäden. Ergänzende Sensibilisierungsmassnahmen, wie ADT, Statine, COX-2 Blocker ect. können evt. von Nutzen sein - ich würde mich aber nicht darauf verlassen, denn bei RT ist es extrem wichtig, dass es im ersten Versuch richtig gemacht wird.

Hypoxische Tumorareale in Metastasen sind von diesem Ansatz zu differenzieren. Metastasen, die eine Grösse und Proliferation entwickelt haben, wo hypoxische Areale auftreten, sind - schlecht. Man muss dann wohl von palliativer Situation sprechen, mit all seinen Konsequenzen.

[Daniel Schmidt]

M
Hallo Herr Schmidt,

Sie hatten in Ihrer Antwort #147 leider meine Frage vergessen:

Ulla

Im Beitrag #147 habe ich bereits geantwortet. FAZA-PET (gilt allerdings nur für Kopf-Hals-Tumoren, in Erprobung für andere Tumorarten aktuell).

[Daniel Schmidt]

Hypoxische Tumorareale in Metastasen sind von diesem Ansatz zu differenzieren. Metastasen, die eine Grösse und Proliferation entwickelt haben, wo hypoxische Areale auftreten, sind - schlecht. Man muss dann wohl von palliativer Situation sprechen, mit all seinen Konsequenzen.

Metastasen (Organmetastasen oder distante LK-Metastasen sind wohl damit gemeint) sind per Definition Stadium IV und damit mit einer palliativen Therapie verbunden.
Ihre Hinweise zu MRI finde ich gut.

[paul007]

Andi,

Hypoxische Tumorareale können, meiner Meinung nach, bei Primärdiagnostik leicht und sicher mit dem 08/15 CD-TRUS oder dem DW-MRI erkannt werden.

Wo stammen diese Deine Aussagen / Feststellungen denn her ?
Mit welchen Infos etc. kommst Du als Nichtmediziner zu dieser Meinung ?

Sind solche vorhanden könnte ein HDR Boost dieser Areale sinnvoll sein, wenn RT als Therapieform gewünscht ist. Hierbei bekommt man leicht Äquivalenzdosen von 100Gy hin.

So eine Aussage hätte ich von Daniel Schmidt erwartet. Wo hast Du diese Info her ?

Ulla

PS.:
Vielleicht könnest Du neue, ungeläufige Abkürzungen besser ausschreiben, damit die "Dummen" hier auch wissen, von was überhaupt geredet wird.
hier: http://de.wikipedia.org/wiki/Diffusi...sor-Bildgebung

[paul007]

Andi,

wenn es denn so ist, dass

Hypoxische Tumorareale können, meiner Meinung nach, bei Primärdiagnostik leicht und sicher mit dem 08/15 CD-TRUS oder dem DW-MRI erkannt werden

dann frage ich mal so ganz dämlich:
Man weiss ja garnicht, ob solche Areale vielleicht doch beim PC vorliegen und wie willst Du dann diese Bildgebung DW-MRI (Diffusionsgewichtete Magnetresonanztomografie) sodann bekommen ?
Es wird entweder ein MRT, CT oder PET-CT mit Tracer x oder y gemacht.

Ulla

[Daniel Schmidt]

"Sind solche vorhanden könnte ein HDR Boost dieser Areale sinnvoll sein, wenn RT als Therapieform gewünscht ist. Hierbei bekommt man leicht Äquivalenzdosen von 100Gy hin."
So eine Aussage hätte ich von Daniel Schmidt erwartet. Wo hast Du diese Info her ?

Ein HDR-Brachytherapieboost über die "übliche" Bestrahlungsdosis von 74-78 Gy ist ein experimentelles Verfahren und mit potentiellen Nebenwirkungen verbunden. Bevor jemand mir mit einer STUDIE zeigt, dass ein HDR-Boost von hypoxischen Tumorarealen: a) Sinn macht und b) Ohne gravierende Nebenwirkungen machbar ist, wäre ich sehr vorsichtig mit solchen "Ideen".

[LowRoad]

Hallo Herr Schmidt,
also mit 80+Gy befinde ich mich schon noch innerhalb der Leitlinien:

"...For patients with intermediate- or high-risk disease, doses between 78-80+ Gy provide improved PSA-assessed disease control...Image guided radiation therapy (IGRT) is required if dose >=78Gy..."

HDR/EBRT ist eine seit jahrzehnten bewährte Therapieform, die gut belegte Ergebnisse zeigt. Wir hattes das ja schon öfters diskutiert...

[Daniel Schmidt]

Das sind amerikanische Leitlinien. Die deutschsprachige S3-Leitlinie empfiehlt 73+Gy. Daher auch der angegebene Bereich von mir mit 74-78Gy, was eher den europäischen Verhältnissen entspricht.
Solche Dosen sind üblich bei 90% aller deutscher Kliniken. Alles was darüber hinausgeht, gehört meines Erachtens in eine Studie.
Langzeitdaten zur Toxizität zeigen einen starken Anstieg von °II Nebenwirkungen bei Dosiseskalation und das alles ohne gesicherten Gesamtüberlebensvorteil für die Patienten.
Darüber hinaus gibt's noch einen Haken... Unsere amerikanische Kollegen sagen zwar 80 Gy, meinen allerdings oft 80 Gy im Isozentrum damit. In Europa meinen wir damit 80 Gy im Zielvolumen, d.h. mehr als nur auf einem Punkt, wie bei der amerikanischen Definition. Darüber hinaus wird in den USA als Standard mit 1,8 Gy/d bestrahlt, in Europa gibt gerne auch mal 2,0 Gy/d. Bei dem niedrigen alpha/beta-Wert des Prostatakarzinoms, entspricht der 0,2Gy/d-Unterschied etwa 3-4 Gy Gesamtdosis.

[LowRoad]

Hui, jetzt wird's spekulativ! Wg. der Amis kann ich Sie beruhigen, die erforderliche Dosis wird im Zielvolumen definiert, incl. Sicherheitsränder. Damit sind nicht irgendwelche Hot-Spots gemeint. Hr. Burger hat mal geschrieben, man sollte die Dosis den Experten überlassen, das denke ich auch, und da bin ich ganz nah an z.B. Debus, Herfarth, Kovacs oder Zelefsky.

Als mündiger Patient muss man sich halt kundig machen, wo man eine für sich optimale Therapie erhält. Nicht immer einfach, aber machbar, wie z.B. in Würzburg:

"...Auch in der konventionellen perkutanen Strahlentherapie des Prostatakarzinoms konnte durch eine Erhöhung der Bestrahlungsdosis auf etwa 80 Gy die PSA basierte biochemische Kontrolle verbessert werden, gleichzeitig resultierte diese Dosiserhöhung aber in vermehrter rektaler Toxizität (5-7). Die IMRT ermöglicht eine weitgehende Schonung des Rektums, wodurch heute eskalierte Bestrahlungsdosen ohne vermehrte Toxizität appliziert werden..."

[Hans-J.]

@ Ulla, es wäre schön, wenn deine Ausführungen etwas Sachlicher und mit weniger Dampf eingestellt würden.
Natürlich möchtest du ein paar Antworten, die auch von @Andi nicht immer ganz korrekt eingestellt wurden. Denn Hypoxie spielt nicht nur im palliativen Arm eine Rolle, sondern auch in jedem Tumor und zwar von Beginn an.

Wenn die Diskussion sich nun wieder auf die Durchbrechung der Resistenz konzentrieren sollte, war ich im Glauben dieses hinlänglich schon im Vorfeld als ausdiskutiert angesehen. Ich hatte aber auch eine intelligente Ausführung - auch von Herrn Schmidt - über die Reoxygenierung der Tumore und Maßnahmen zur Strahlensensibilisierung mir gewünscht.

Vielleicht helfen die Grundlagen einigen Betroffenen:

Prinzipien der modernen Strahlentherapie (Radioonkologie)



Es erkranken jährlich in Deutschland etwa 300.000 Menschen an Krebs und etwa jeder fünfte Deutsche stirbt an einer Tumorerkrankung, eine Zahl, die in den nächsten Jahren zweifelsohne zunehmen wird.
Etwa 55% aller Patienten werden mit einer noch örtlich begrenzten Tumorerkrankung diagnostiziert und kommen so zur Therapie, hiervon können ca. zwei Drittel durch die lokalen Therapiemaßnahmen (Chirurgie und Strahlentherapie) geheilt werden.
Die Strahlentherapie als lokale, resp. lokoregionäre Maßnahme zielt also darauf, die Tumorzellen im Primärtumor und gegebenenfalls in den zugehörigen Lymphbahnen und Lymphknoten abzutöten. Für die Heilung ist die Kontrolle des lokalen bzw. lokoregionären Tumors, d.h. die Verhinderung des Lokalrezidivs eine wesentliche Voraussetzung und von entscheidender Bedeutung. In diesem Zusammenhang sollte auch erwähnt werden, dass ca. ein Drittel aller Tumorpatienten, die nicht geheilt werden können, nicht an einer Fernmetastasierung, sondern am lokoregional nicht kontrollierten Tumor versterben.
Die restlichen 45% kommen mit einer fortgeschrittenen, metastasierenden Erkrankung zur Behandlung, eine Heilbehandlung ist meist nicht oder nur für einen kurzen Zeitraum möglich.
Von allen diesen Patienten erhalten etwa 70% in ihrem weiteren Krankheitsverlauf eine Strahlenbehandlung. Diese dient dann im wesentlichen der Bekämpfung von Schmerzen und anderen, den Patienten bedrängenden Symptomen, eine längerfristige Ausheilung der Tumorerkrankung ist in diesen fortgeschrittenen Krankheitsstadien nur in wenigen Fällen möglich.
Im Allgemeinen ist bei einer Strahlenbehandlung das Risiko einer schwergradigen und dauerhaften Verletzung gesunder Gewebe gering. Die Schwellendosen (Gesamtdosis einer mit 5 x 2 Gy oder 5 x 1,8 Gy pro Woche fraktionierten Strahlentherapie), die am Normalgewebe nicht überschritten werden dürfen, sind bekannt. Die moderne Radioonkologie wählt die Strahlendosen und die technisch hoch präzisen Applikationsverfahren so, dass das Risiko von bleibenden und stärkeren Beeinträchtigungen in einer akzeptablen Größenordnung bleibt.
Grundsätzlich differiert die Strahlentherapie im Maß ihrer Risikobereitschaft nicht von anderen Disziplinen und Therapieverfahren in der Medizin, insbesondere in der Onkologie, die u.U. sogar ein Letalitätsrisiko in kauf nehmen müssen.
Eine Unterdosierung in der Strahlentherapie ist aber besonders gefährlich, gefährdet sie in hohem Maße das Ziel, alle oder eine möglichst hohe Zahl von Tumorzellen zu vernichten.
Die Radioonkologie ist ein interdisziplinäres Fach, denn sie ist doch in fast alle onkologischen Therapiestrategien maßgeblich eingebunden.
Das frühe interdisziplinäre Konsil, die frühzeitige konsiliarische Einbindung des Radioonkologen in die onkologische Diagnostik und Therapieplanung, sind heute unverzichtbare Bestandteile einer optimierten onkologischen Strategie.
Dabei spielt die Qualitätssicherung eine immer wichtigere Rolle, aus diesem Grunde ist die Erarbeitung von therapeutischen Leitlinien heute eine der wichtigsten Aufgaben, denen sich die einzelnen Fachdisziplinen stellen müssen.
Nicht nur aus klinischen, sondern auch aus forensischen Gründen kann in der Radioonkologie nicht auf die fachgebundene Nachsorge verzichtet werden. Wie alle anderen onkologischen Disziplinen ist die Radioonkologie nicht nur verpflichtet, sich über den klinischen Verlauf der von ihm behandelten Patienten zu informieren, sondern insbesondere auch die möglichen Spättoxizitäten seiner Behandlungsmodalität zu erfassen, um daraus notwendige Konsequenzen im Hinblick auf Therapiemodifikationen zu ziehen.

Wirkungsmechanismen der Strahlentherapie

Hauptziel einer jeden Strahlentherapie bösartiger Tumoren ist die maximale Zerstörung aller Tumorzellen bei möglichst geringer Schädigung der den Tumor umgebenden normalen Gewebe.
Der Angriffsort der Bestrahlung ist die im Zellkern jeder Zelle befindliche DNA (Desoxyribonukleinsäure). Diese ist Träger der Erbinformation, die bei jeder Zellteilung an die Tochterzellen weitergegeben wird.
Eine Bestrahlung führt zu einer Vielzahl an DNA-Schäden, die zum großen Teil von zelleigenen Enzymen repariert werden. Einige Schäden können aber nicht repariert werden bzw. werden falsch repariert. Die Zelle führt dann noch 1-3 Teilungen durch, bevor sie ihre Teilungsfähigkeit irreversibel verliert. In weiteren Schritten werden die geschädigten Zellen aufgelöst und die dabei entstehenden Fragmente vom Immunsystem des Körpers abgebaut.

Ein zweiter Mechanismus der Zellvernichtung besteht in der durch Strahlen induzierten Apoptose. Die Apoptose entspricht einem von der Zelle selbst eingeleiteten und programmiert durchgeführten Zelltod. Sie endet ebenfalls in der Auflösung der Zelle.
Modernste Untersuchungen der experimentellen Strahlentherapie an Zellkulturen, dass bei der Vernichtung von Zellen neben der direkten Wirkung an der DNS auch Strahleneffekte (bei relativ niedrigen Strahlendosen!) auf die intrazelluläre molekulare Übermittlung von Signalen und Informationen ("Signalkaskaden") eine Rolle spielen. Die DNS selber, die ein langstreckiges Molekül darstellt und in die einzelnen Chromosomen gepackt ist, erweist sich in neueren Studien auf unterschiedlichen Abschnitten als variabel in ihrer Empfindlichkeit gegenüber Strahlen. Die Einflüsse einer Bestrahlung und deren selektive molekularen Auswirkungen werden künftig zielgerichtet zur Modulation der Strahlenwirkung (Protektion des Normalgewebes oder Verstärkung der Zellvernichtung im Tumor durch additive Therapieprinzipien wie beispielsweise Biomodulatoren oder Gentherapie) genutzt.

Die Wirkung einer Bestrahlung auf Krebsgewebe und auf normales gesundes Körpergewebe ist im Prinzip gleich. Auch im Reparaturvermögen von Tumor- und Normalzellen lassen sich keine Unterschiede nachweisen.

Die im Vergleich zum gesunden Gewebe oft schlechtere Versorgung der Tumorzellen mit Nährstoffen und vor allem mit Sauerstoff hat aber zur Folge, dass in den dadurch entstehenden hypoxischen Tumorzellen einerseits die Reparatur von DNA-Schäden weniger effizient verläuft, aber andererseits wegen fehlender Sauerstoffsensibilisierung auch weniger Tumorzellen abgetötet werden.
Eine therapeutische Wirkung kann durch Bestrahlung nur dann erzielt werden, wenn die Strahlendosis im Tumor deutlich höher als im Normalgewebe ist. Eine Strahlenbehandlung wird deshalb "zielgerichtet" durchgeführt, sodass der Tumor insgesamt eine relativ hohe Dosis erhält, während große Anteile des gesunden Gewebes keiner nennenswerten Dosis ausgesetzt sind. Das "unbelastete" Gewebe kompensiert eventuelle Schäden, die in kleineren Anteilen gesunder Strukturen entstanden sind.

• • • Strahlenbiologie und Fraktionierung

Die Strahlentherapie erfolgt, bis auf ganz wenige spezielle Ausnahmen, nicht in einer einzigen Bestrahlung.
Bei der sog. fraktionierten Strahlentherapie wird nicht die gesamte zur Tumorvernichtung erforderliche Strahlendosis auf einmal appliziert, vielmehr erfolgt die Strahlenbehandlung in Form von vielen kleinen Portionen, den sog. Fraktionen.
Die Dosisangabe erfolgt hierbei in Gy (Gray) (1 Gy entspricht 100 rad).
Üblicherweise wird einmal täglich mit 1,8 - 2,0 Gy bestrahlt, an fünf Werktagen der Woche.
Die zur Bekämpfung einer Tumorerkrankung notwendige Gesamtdosis von 40-70 Gy führt somit in der Regel zu einer Gesamtbehandlungszeit von vier bis sieben Wochen.
Der Umfang der Zellabtötung nach Anwendung ionisierter Strahlen gehorcht mathematischen Regeln. Wesentlich ist, dass bei fraktionierten Strahlentherapie mit jeder Dosisapplikation, wie bei einer zytostatischen Chemotherapie mit jedem Zyklus, jeweils ein in etwa gleichgroßem Prozentsatz von Tumorzellen vernichtet wird. Beispiel: Reduktion der Zellzahl von 100 Mio. auf 10 Mio. (1.Dosis), von 10 Mio. auf 1 Mio. (2. Dosis), von 1 Mio. auf 100 000 (3. Dosis), usw.; im Beispiel reduziert sich mit jeder gleich großen Bestrahlungsfraktion die Zahl lebender Tumorzellen auf 10% des Ausgangswertes.
Die vielen Einzelfraktionen einer fraktionierten, mehrwöchigen Strahlentherapie mit hohen Gesamtdosis können zu einer Abtötung aller Zellen eines makroskopischen Größenordnung von ca. 1-2 cm oder größer besteht aus ca. 10 Mio. Zellen oder mehr. Die komplette und dauerhafte Rückbildung eines makroskopischen soliden Tumors gelingt mit alleiniger zytostatischer Chemotherapie in der Tumortherapie bei Erwachsenen (Ausnahme: Hodentumoren) nicht.
Mit einer zytostatischen Chemotherapie wird die Zahl der Tumorzellen allenfalls von einer makroskopischen auf eine mikroskopische Größenordnung (unter ca. 10 Mio.) reduziert.
In der klinisch häufig durchgeführten Kombinationen von Radio- und zytostatischer Chemotherapie erhöht die zusätzliche und durch Chemotherapie bewirkte Abtötung von Tumorzellen die Chance, alle Zellen des Tumors zu vernichten. Über die lokale Wirkung hinaus hat die systemische zytostatische Chemotherapie in der Kombination den Vorteil, eventuell vorhandene Mikrometastasen zu vernichten.

• Akute und späte Nachwirkungen der Strahlentherapie

Das optimale Schema dieser sog. fraktionierten perkutanen (d.h. von außen durch die Haut durchgeführten) Strahlentherapie ergibt sich aus dem Verhältnis einer möglichst hohen Wahrscheinlichkeit der Tumorvernichtung im Vergleich zur Wahrscheinlichkeit der zu erwartenden Nebenwirkungen.
Letztere können in Form von akuten Nebenwirkungen während der Strahlenbehandlung auftreten und sind dann meist wenige Wochen nach Abschluss der Behandlung reversibel.
In einem sehr geringen Prozentsatz können Monate bis Jahre nach der Strahlenbehandlung sog. chronische Strahlenfolgen auftreten, die in der Regel nur symptomatisch zu behandeln sind.
Allgemein gilt, dass in jedem Körpergewebe sowohl akute als auch chronische Strahlennebenwirkungen auftreten können, wobei je nach Gewebe die eine oder andere Reaktion überwiegt.
Chronische Strahlenfolgen, die u.U. die Lebensqualität von langzeitüberlebenden bzw. geheilten Patienten stark beeinträchtigten, sind insgesamt selten. Das Risiko hierfür ist aber speziell bei Bestrahlung mit hohen Einzeldosen (>2 Gy / die) erhöht.
Das Auftreten dieser Nebenwirkungen wird jedoch ganz erheblich durch die Gesamtstrahlenmenge und die Ausdehnung des Strahlenfeldes bestimmt, da grundsätzlich nur in den direkt bestrahlten Organen und Körperregionen Nebenwirkungen auftreten, in seltenen Fällen treten geringe systemische Nebenwirkungen auf.. Eine Ausnahme hiervon bildet eine sich am Anfang einer Strahlenbehandlung ggf. ausbildende Müdigkeit und Übelkeit, die wahrscheinlich durch die Überschwemmung des Körpers mit Zellabbauprodukten aus dem Tumor bewirkt wird.
Akute Strahlennebenwirkungen bestehen in der Regel zunächst in einer Hyperämie (vermehrten Durchblutung) und einem Ödem (Schwellung) in dem betroffenen Organ bzw. der Körperregion. Da während der Strahlenbehandlung auch die Zellteilung in Normalgeweben behindert wird, kommt es durch den reduzierten Nachschub zu einem Mangel an funktionstüchtigen Zellen eines Organs. Dieses wird daraufhin in seiner Funktion, je nach individueller Strahlenempfindlichkeit und verabreichter Strahlenmenge, mehr oder weniger stark eingeschränkt.
Typische akute Nebenwirkungen sind die feuchte Epitheliolyse (Ablösung) des Epithels der Haut, die akute Schleimhautentzündung (Mukositis), der meist temporäre Funktionsverlust von Speichel- und Schweißdrüsen, der Durchfall (Diarrhoe) durch Zellverlust in Dünn- und Dickdarm, Störungen der Blutbildung im Knochenmark mit Mangel an weißen Blutkörperchen (Leukopenie), akute Harnblasenentzündung (Cystitis) sowie eine Hirnschwellung (Hirnödem).
Die späten, chronischen Nebenwirkungen treten mit einer Häufigkeit von 5-11 % in den jeweils bestrahlten Organen auf.
Es kommt relativ einheitlich zu einer Bindegewebsvermehrung (Fibrose), zu einem dauerhaften Verlust von funktionsfähigen Organzellen (Atrophie), zu einer Verödung der versorgenden kapillären Blutgefäße mit Erweiterung der vorangehenden kleinen Arterien und Venen (Teleangiektasien) sowie zu damit verbundenen Funktionseinbußen des Organs.
Typische chronische Nebenwirkungen sind in wenigen Fällen die Strahlenfibrose der Lunge, der strahleninduzierte Darmverschluß (Ileus) sowie Verhärtungen des Unterhautfettgewebes, des Bindegewebes und der Muskulatur.
Die Kunst des Radioonkologen bei de Planung und auch Durchführung der Strahlenbehandlung liegt in der möglichst kompletten Vermeidung von späten irreversiblen Nebenwirkungen bei gleichzeitiger maximaler Tumorvernichtung.
Das Ausmaß der späten Nebenwirkungen wird insbesondere von der Höhe der Gesamtdosis sowie von der Höhe der täglichen Einzeldosis bestimmt. Als Faustregel gilt, je höher die Gesamtdosis und je höher die tägliche Einzeldosis, um so stärker ist eine mögliche späte Nebenwirkung ausgeprägt.
Zusätzlich ist hierfür noch das bestrahlte Volumen des normalen Körpergewebes maßgeblich.
In der Regel bestimmt also das den Tumor umgebende Normalgewebe die maximal tolerable Gesamtdosis in Abhängigkeit von der täglich applizierten Einzeldosis. Diese beträgt in der Regel 1,8-2,0 Gy, bei großen Bestrahlungsfeldern 1,5 Gy, in ausgewählten Fällen, bei sehr kleinen Bestrahlungsfeldern in der Nähe strahlenunempfindlicher Normalgewebe bis zu 3 Gy täglich.

Die Aufteilung der Gesamtdosis in kleine Einzeldosen hat zwei Gründe: Erstens können durch Anwendung kleiner Strahlendosen die meist dosislimitierenden späten Nebenwirkungen deutlich reduziert werden (Schonung des Normalgewebes) und zweitens können die zu Therapiebeginn vorhandenen hypoxischen Tumorzellen im Verlauf der sich über Wochen erstreckenden Strahlenbehandlung wieder in Kontakt mit Sauerstoff kommen und dadurch ihre besonders hohe Strahlenresistenz wieder verlieren (Reoxygenierung).

Dieses gilt speziell für Patienten, die Aussicht auf eine längere Überlebenszeit oder eine Heilung ihrer Erkrankung haben, bei denen also eine kurative Strahlenbehandlung durchgeführt werden sollte.
In der rein palliativen Therapie, wenn also eine längerfristige Heilung aufgrund der erheblichen Ausdehnung der Tumorerkrankung nicht mehr zu erwarten ist, stehen ein rascher Wirkungseintritt und eine kurze Gesamtbehandlungszeit im Vordergrund, so daß hier häufig mit höheren Einzeldosen gearbeitet wird.

Bei diesen Ausführungen habe ich ganz bewußt die unterschiedlichen Bestrahlungsarten außen vorgelassen.
Der Ansatz - bei der Tumorsensibilisierung - ist nicht im Wettstreit von Gy zu sehen, sondern der intelligente Einsatz der RT zur Verbesserung des Ergebnisses - sowohl bei den 55% Betroffenen mit lokalem Tumor, als auch den 45% Schwerbetroffenen.

Hans-J.

[paul007]

Hallo Hans,

wie Du mich zwischenzeitlich kennst kann ich das so nicht stehen lassen.
Es gab sachlich vorgetragene Fragen und ich habe auch keinen Dampf gemacht.
Lese doch noch einmal den Thread nacheinander durch.
Da stehen noch Fragen aus, die weder von Daniel Schmidt noch von Andi bislang beantwortet wurden.
In früherer Zeit lief das schon konsequenter.

Good night - Ulla

[Daniel Schmidt]

Liebe Ulla
Falls ich irgendwelche Fragen zwischen den Zeilen nicht erkannt und beantwortet habe, diese bitte hier nochmals stellen, dann werde ich mein bestes tun, diese zu beantworten.
Gute Nacht

[LowRoad]

Eine Ergänzung zum Thema hypoxische Areale in soliden Tumoren.



Tumorhypoxie oder niedriger Sauerstoffkonzentration, ist ein Ergebnis des fehlgeordneten Gefäßsystem welches in praktisch allen soliden Tumoren gefunden werden kann [1]. Es gibt viele Unregelmäßigkeiten und Anomalien in Tumorvaskularisation u.a. eine große Bandbreite des Abstandes zwischen den Blutgefäßen, die Sauerstoff und anderen lebensnotwendigen Nährstoffen tragen, zu Geweben. In normalen Geweben wird der Abstand zwischen Blutgefäßen sorgfältig durch mehrere Prozesse reguliert. Doch in Tumoren ist das Wachstum der bösartigen Zellen ungeregelt, und einige Zellen oder Zellregionen entwachsen buchstäblich ihrer Blutversorgung, was zu schwerem Mangel an Sauerstoff und Nährstoffen führt. Auch zeigen sind die Blutgefäße in Tumoren häufig abnormal, mit z.B. "toten-Enden" oder temporären Verschlüssen.

Wie erkennt man hypoxische Tumorareale?
Gut geeignet ist ein normales DCE-MRI (Dynamic-Contrast-Enhanced-MRI), welches die "Wash-In"/"Wash-Out" Verhältnisse visualisiert, d.h. das Einströmen und Auswaschen von MRI Kontrastmittel in die Tumorareale untersucht:



T1W-MRI scan eines MCF-7 (Brustkrebs) Xenographt in die Flanke einer Maus. (a) Vor-Kontrastmittel (Magnevist®), (b) 10 min., (c) 20 min, (d) 30 min. nach Kontrastmittelgabe. Man erkennt sehr gut die Heterogenität der der Einströmung bzw. der Auswaschung, was auf heterogene Vaskularisation hindeutet.

Ein anderes Verfahren ist der CD-US (Color-Doppler-Ultraschall). Er zeigt sich bewegende Bildteile, also Blutgefäße rot an. In Tumorarealen geringer Blutgefäßdichte kann mit hypoxischen Eigenschaften gerechnet werden.

Das wahrscheinlich sensitivste Verfahren dürfte mal wieder das PET(/CT) sein. Hier wird [F-18] Fluoromisonidazole (FMISO) als PET Tracer beschrieben[2]. Ein Verfahren von dem ich hier in Deutschland noch nie gehört habe...

Sind hypoxische Tumorareale schlecht?
Auf jeden Fall. In diversen Studien konnte gezeigt werden, dass das Überleben der Patienten geringer war, wenn der Tumor hypoxische Areale enthielt. Dies, da hypoxische Areale, sowohl Stammzelleigenschaften fördern, als auch die genetische Instabilität fördern[4]. Ich will hier nicht weiter ausholen, das dauert sonst zu lange, denn das Thema hier ist ja Strahlenresistenz!

Auch bei Strahlentherapie zeigt sich ein schlechteres Überleben von Patienten mit hypoxischen Tumoranteilen. Karar & Maity beschreiben in [3] "... Severely hypoxic cells require a 2-3 fold higher dose of radiation to achieve the same level of cell killing as do well-oxygenated cells..." Also tot bekommt man sie schon, aber nur mit Mühe, oder, mein Lieblingsthema: die Dosis bringt's [5]!

Müssen wir dem tatenlos zusehen?
Nicht gänzlich, oder noch nicht gänzlich. Was ich auch als ganz wichtig empfinde, ist der Aspekt Blutverdünner. Dünnes Blut erreicht eher abgeschiedene Areale - klingt logisch. Dabei hat sich das einfache Aspirin® als sehr wirksam erwiesen. D'Amico und Kollegen beschreiben in [7], dass "...After a median follow-up of 70 months, risk of PCSM was significantly lower in the AC group compared with the non-AC group (3% v 8% at 10 years..." Zaorsky beschreibt die Kombination von Aspirin®+Statinen wie folgt: "...In patients who received RT for prostate cancer, aspirin or statin nonuse was associated with early biochemical failure,..."

Medikamentöse Ansätze werden z.B. in [6] vorgeschlagen: Hypoxic-cell selective agents
•Mitomycin C
•Tirapazamine
•Porfiromycin
•E09

Ein ganz neuer, aufregender Ansatz besteht darin gezielt in hypoxische Areale eindringende Medikamente einzusetzen. Beispielhaft sei hier TH-302 erwähnt[8]. Da sich Tumore in hypoxische Arealen selten bis gar nicht teilen, sind Spindelgifte wie Docetaxel nicht wirksam. Wirksamer wären z.B. DNA Vernetzer (Cyclophosphamid, Ifosfamid, Estramustin...). Der von Threshold Pharmaceuticals verwendete Trägerstoff TH-302 führt die Chemotherapeutika direkt in hypoxische Areale, wo sie ihre Wirksamkeit entfalten. Momentan in Phase-III Studie, also wohl schon irgendwann verfügbar. Idealerweise wird dieses Mittel dann wohl komplementär zur RT oder zur systemischen Chemo mit Docetaxel eingesetzt.

OK, das reicht jetzt erst mal...

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[1]: Bronw, Exploiting the hypoxic cancer cell: mechanisms and therapeutic strategies
[2]: John Humm (PhD), PET Imaging of Hypoxia
[3]: Karar & Maity, Modulating the tumor microenvironment to increase radiation responsiveness.
[4]: Vaupel, The Role of Hypoxia-Induced Factors in Tumor Progression
[5]: Wang, Dose escalation to combat hypoxia in prostate cancer: a radiobiological study on clinical data
[6]: Strategies to improve radiation outcomes
[7]: D'Amico, Aspirin Use and the Risk of Prostate Cancer Mortality in Men Treated With Prostatectomy or Radiotherapy
[8]: Tumor Hypoxia, Treating Disease Through Tumor Selective Therapies

[Harald_1933]

Zur Ergänzung auch mal Artikel in deutscher Sprache:

http://www.neurokopfzentrum.med.tum.de/pdf/daten_postergalerie/Poster_NOA_VToth_fertig.pdf

http://duepublico.uni-duisburg-essen.de/servlets/DocumentServlet?id=28640

http://www.sfb824.de/de/kooperation/..._2/index.php?s=
http://www.diss.fu-berlin.de/diss/se...2452906A?hosts=

http://d-nb.info/995027722/34

"Man muss mit den richtigen Leuten zusammenarbeiten, sie achten und motivieren. Dauerhafter Erfolg ist nur im Team möglich"
(Klaus Steilmann)