Neues aus DNA, Genom und Forschungspools beim Prostatakarzinom

[Georg_]

In dem von Reiner in #307 verlinkten Artikel steht nicht, dass Abiraterone, Enzalutamid oder Docetaxel keine Wirkung haben wenn eine p53 Mutation vorliegt. Sie sollen nur schlechter wirken. Wobei die Aussage zu Docetaxel auf einer Studie im Reagenzglas basiert.
Der Artikel in #307 ist aus dem Jahr 2021 und erwähnt, dass es noch keinen erfolgreichen therapeutischen Ansatz gibt um eine p53 Mutation zu behandeln.

[Hans-J.]

Was wissen wir? TP53 Mutationen sind erworbene Mutationen die durch fehlgeschlagene Therapien sich dahingehend verändert haben. Die genetische oder ererbte haben wir und können diese aufgrund der der Instabilität/hohe Heterogenität zur Zeit nicht oder schlecht therapieren.

Also, muß es doch das Ziel sein, alles zu tun, um die erworbenen TP53 Mutationen nicht weiter mutieren zu lassen.

Das würde doch bedeuten, intensivere Therapien in die Phase zu legen wo der Tumor noch NAIV ist. Frühzeitiger zu intervenieren. Die Frage stellt sich natürlich auch, schlägt die intensive Therapie fehl, die Mutation weiter zu triggern.

Beispiele finden wir doch genug, wenn man den Blick nach Corona wendet. Weiter möchte ich da jetzt nicht ausführen.
Ich bleibe dabei, bei Oligometastasierung kann man gute Ergebnisse erzielen, indem die Tiefenwärme von Infrarot B/A an die Stellen geführt werden kann wo M. sitzen.

Es gibt ca. 0,5-1 Jahr ruhe dort. Wie könnte ich denn bei derart vielen Knochenmetastasen solange machen.
Dazu gehört dann auch, sich mit den sehr starken Tumorsuppressoren Hitzeschock HSP 27, 70, 90 auseinanderzusetzen.

Wir befinden uns im Umbruch, ohne Zweifel und solange die Medikamenten in Phase 2 oder 3 der Studien sich befinden und laufend neue Mutationsdrivers ergänzt werden müssen, stecken wir bei dem geradebiegen der verbogenen Chromosomen durch Krebs noch in der Lernphase.

Was ist denn die Alternative?
So weitermachen mit den bekannten palliativen Therapieformen? Oder durch Nachfrageverzicht die Pharma zu besserer Forschung und flotter Umsetzung dahingehend zu drängen.
Nur eines ist sicher, wenn die ADT weiter nachgefragt wird, wird die Pharma liefern und irgendwann die 100 jährige ADT Therapie beim PCa ganz groß feiern. Sind ja nur noch ca. 40 Jahre bis dahin.

Sorry, für meine leichte Ironie.

Jeder kann in myprostate.eu sehen, wo bei mir die Docetaxel Therapie hin geführt hat. Es ist jetzt exakt ein Jahr her, als ich zur Sequenzierung und für die Forschung mir habe Tumor-Knochenmark entnehmen lassen zur Bestimmung und auch noch Knochenmark aus gesundem Knochen. Es wurde an meheren Forschungsschmiden verteilt.

Seit April 2021 bin ich ohne jedwede Therapie, verabschiedet mit den besten Wünschen und arbeite nach Bedarf nur noch mit Infrarot B. Lasse mir die Schmerzstellen durch die Metastasen zeigen und halte drauf. Auch das ist für mich eine intensive Behandlung.

Denkt einmal über meine Ausführungen nach. Gerne räume ich ein, dass dieser Weg ein einsamer ist, der bisherige Erfolg ist jedoch auch nicht weg zu leugnen. Meine geistige Fitness besser als unter ADT's, Chemo&Co.

@Lutz
valide Daten zu TP53 gibt es schon und zwar zuhauf, denn sonst würden rund um den Erdball nicht an den Mutationsdrivers so intensiv gearbeitet. Z.B. die Medikamente mit den Endungen .....parib, Niha......Ruca...... usw. Bei vielen Entitäten zeigen diese hohe Erfolgsquoten, weit über 50%.

@Reiner

mir geht es hier um Deine Aussage, ( salopp gesagt ) wenn Tp53 mutiert ist, hilft auch nichts mehr. ( Chemo oder Ligandentherapie )

Ja, bei den herkömmlichen Therapien kann die starke Resistenz den Erfolg der Chemo/Strahlentherapie herabsetzen. Bei hoher BED möchte ich da eine Einschränkung machen.
Das ist aber wirklich bekannt. Deshalb doch der Ansatz über die Mutation und PARP&Co über das entartete Genom heranzukommen.
Bei p53 und naiv intensiver herangehen und trotzdem weitere erworbene, Mutationen vermeiden.

Grüsse
Hans-J.

[Reiner mit E]

Franz,
meine Gedanken waren: bei der Prostataentfernung wäre vielleicht durch Fehlen des Primärtumors, gerade im Anfangsstadium ein weiteres Fortschreiten des Krebses zu verhindern. Das aber widerlegt ja die von Dir benannte Studie.
Das als intensivere Therapie zum Beispiel die Parp Inhibitoren genannt werden, darauf bin ich nicht gekommen. Ich weis jetzt die Zahlen im Moment nicht mehr genau. Aber es ist ja eine Minderheit, die beispielsweise eine BRCA Mutation aufweisen und wenn, dann wirkt das Medikament ( Olaparib ) ja auch nur bedingt. Ob dies dann intensiver ist ?

Mit den Carboplatin Verbindungen habe ich mich noch nicht beschäftigt, werde ich aber nachlesen.

Und so wie Georg schrieb, das es noch keine Behandlungsmöglichkeiten für p53 Mutationen gibt, denke ich muß man alles ausprobieren, was möglich ist, beziehungsweise , wo man auch dahinter stehen kann.

Hans J. hat ja geschrieben, wo seine Chemo hingeführt hat. ( ich habe seine Therapieschritte immer bei myprostate.eu verfolgt ) . Mittlerweile kenne ich etliche gleichgelagerte Fälle von Betroffenen , das die Chemotherapie den PSA hat nach oben schnellen lassen und der Krebs sich ausgebreitet hat. Antworten von Ärzten, warum das so ist, habe ich noch keine bekommen.

Gruß Reiner

[lutzi007]

Der Einzige, bei dem hier die Chemo ein voller Erfolg war, ist wohl Franz. Jedenfalls "gefühlt".
Ich hoffe aber, dass ich da falsch liege.
Gruß
Lutz

[LowRoad]

Liebe Leute,
P53 ist kein einfaches kleines Molekül und es gibt tausende von Mutationen, die individuell völlig unterschiedlich wirken. 2014 habe ich hier im Thread folgendes geschrieben:
Auch ist P53 kein direkter Tumorsuppressor, sondern eher der Manager sehr unterschiedlicher Vorgehensweisen bei der Unterdrückung der Tumorentstehung. Sind diese gestört, kann sich Krebs eher entwickeln. Wir könnten aber bei Bedarf versuchen in diese Signalwege einzugreifen, was auch schon schwierig genug ist:



Wer jetzt meint, da gäbe es einfache Ansätze hier einzugreifen, der macht es sich vielleicht doch etwas zu einfach.

[Hans-J.]

@Reiner,

hier wird offenbar auch munter über das Protein p53 gesprochen, welches mehr als Wächter des Genoms benannt wird, aber aufgrund seiner Instabilität sehr schwer als Therapieansatz gebraucht werden kann. Bei Mutierung keine gute Aussicht zur Therapie von Chemo/Strahl.
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Das p53-Protein, Genprodukt des Tumorsuppressorgens TP53, spielt eine zentrale Rolle bei der Expression von Genen, die an der Regulierung der Apoptose und der DNA-Reparatur beteiligt sind. TP53 Mutationen sind häufig im Tumorgewebe nachweisbar; ein Funktionsverlust durch Mutation oder Inaktivierung ist vermutlich an der malignen Entartung von Zellen beteiligt

Solche Veränderungen induzieren eine Abhängigkeit für die Reparatur von Einzelstrangbrüchen durch das Poly(adenosindiphosphat-Ribose)-Polymerase-(PARP)-System, was den Grund für die Entwicklung von PARP-Inhibitoren liefert.

Vielleicht hilft das jetzt um eine Brücke zu bauen, damit dein guter Ursprungslink die nötige Klarheit erhält.

TP53 ist das am häufigsten mutierte Gen in menschlichen Tumoren. Neben somatischen Mutationen finden sich auch angeborene Mutationen von TP53, die eine Tumorprädisposition vermitteln (Li-Fraumeni Syndrom). Das von dem Gen TP53 kodierte Tumorsuppressorprotein p53 ist ein Transkriptionsfaktor, der DNA Reparaturmechanismen und Apoptose aktiviert und reguliert. Durch inaktivierende Mutationen, die sich im gesamten kodierenden Bereich des TP53-Gens befinden können, wird die p53-Funktion in Tumoren ausgeschaltet. Dadurch können diese Tumore der Apoptose entgehen.
Die TP53-Mutationsanalyse kann an Tumormaterial durchgeführt werden, das im Rahmen der pathologischen Diagnostik sowieso entstanden und verfügbar ist, sogenanntes Paraffinmaterial. Ausgehend von Schnittpräparaten dieses Materials auf Glasobjektträgern kann der Pathologe Bereiche mit einem hohen Anteil an Tumorzellen anzeichnen, die für die Isolation der DNA in ein Gefäß überführt werden. Mit Hilfe der sogenannten PCR-Technik lassen sich dann aus der genomischen DNA die relevanten Bereiche des TP53-Gens vermehren und durch die DNA-Sequenzierung analysieren.

@Andreas
zwar gut gemeint deine Übersicht zum p53 PROTEIN aus 2014 aber wenig hilfreich bei der Entwicklung von PARP Hemmer aus 2021 ( Genom )

[LowRoad]

Hans-Jürgen,
vielleicht überdenkst Du nochmal Dein Ansatz betreffend TP53 & PARP-Inhibitors, denn bekanntlich:

Whether and to what extend TP53 perturbations affect the response to the PARP inhibitor olaparib, which has recently been approved for patients with mCRPC and BRCA1/2 mutations, is currently unclear.

[Revisiting the Role of p53 in Prostate Cancer, May-2021]

Auch recht spannend: "TP53 alterations of hormone-naïve prostate cancer in the Chinese population" NPC, NOV-2020

[Hans-J.]

Andreas,

inwieweit jetzt die Asien Population übertragbar auf Europa ist, wäre eine weitere Unbekannte.
Liest man weiter hört es sich dort ja noch viel dramatischer an als bei uns. Bei hormon-naive Patienten.

With dramatic economic growth and westernized life-
style changes, the incidence rate of PCa has increased
rapidly in China with an annual percentage change of
12.6% since 2000 [3]. Thirty percent of Chinese patients
are diagnosed with metastatic PCa, and this phenomenon
that an aggressive phenotype of PCa at diagnosis is more
common in Asian than in Western population was con-
firmed in other Asian countries [4, 5]. Currently, second-
generation androgen receptor signaling inhibitors (e.g.,
abiraterone and enzalutamide) and chemotherapy (e.g.,
cabazitaxel and docetaxel) are mainstays of treatment for
advanced PCa[6–8].Unfortunately,after theinitial
response,most patients develop secondary resistance,
along with 10–40% patients who exhibit primary resis-
tance [2]

As a key tumor suppressor gene (TSG), TP53 plays a
pivotal role in genomic stability, cell cycle arrest, and other
important signaling pathways [9]. TP53 mutation is one of
the most common alternations, affecting 50% of metastatic
PCa cases[10].Many studies have demonstrated that
TP53 status has theprognostic clinical significance in
castration-resistant prostate cancer (CRPC), and acts as a
biomarker of poor response to novel hormonal therapies
(abiraterone and enzalutamide) [11, 12]. However, studies
of TP53 status in hormone-naïve prostate cancer (HNPC)
are rare, especially in the Chinese population

Auszugsweise Seite 483ff

dass bei hormon-naiven Betroffenen.

Weiterführend dann der Ansatz zur Therapie über das Genom mithilfe der Hemmung durch PARP. ( siehe oben )

[Hartmut S]

Ich verstehe mal wieder nicht den Sinn der Diskussion.

Na klar wird jede Therapie etwas verändern.
Wenn wir zu sehr gegen den Krebs etwas unternehmen, werden sich die Zellen verwandeln (mutieren). Ist fasst so wie bei Corona.
Das ist doch klar!
Das p53 wurde nur zerstört, weil wir blö.... waren.
(Vorsicht mit Chemo)

DNA-Reparatur, wenn es klappt . . . .
protein p53 - Google Suche

Nein, so weit sind wir noch nicht.
Was sagte Konrad immer:
Spritze rein und Krebs weg.

Naja, es wir wohl noch dauern.
Wir werden es nicht mehr erleben!

Gruss
hartmut

[LowRoad]

Hans-Jürgen,
die erste Publikation stammt von Hohenfellners Truppe aus der UK-Heidelberg und war exemplarisch gemeint. Ich sehe momentan überhaupt keinen Ansatz bei TP53 und PARP-Inihibitors. Dafür sind die Mutationen zu unterschiedlich in ihrer Wirkung.

Eine andere Sache ist die Mutation von BRCA1/2 & ATM, welche oft mit einer TP53 Mutation assoziiert ist. Hier sind PARP-Inhibitors erfolgreich am Start. Sonst nicht. Du bist ja nun schon 10 Jahre am Thema TP53 dran. Seitdem postulierst Du den kurzfristigen Paradigmenwechsel der gesamten Wissenschaft hin zu Deinen Ideen. Mangelnde Hartnäckigkeit kann man Dir wirklich nicht vorwerfen.

[LowRoad]

(Vorsicht mit Chemo)

Hartmut,
ganz so einfach ist es mit der Chemo leider nicht. Es gibt halt Patienten, denen hilft das, und anderen leider nicht. Früh hilft mehr als spät, und bei TP53 Mutation hilft generell wenig, da geht es ziemlich flott bergab. Prostatakrebs ist nicht eine einfache immer gleich verlaufende Erkrankung. Ich, beispielsweise bin jetzt im 14. Jahr mit Knochenmetastasen und ADT unterwegs.

Gruß nach Kiel

[Hartmut S]

Na ja Andi, ich bin ja noch nicht soweit, dass ich mir dazu Gedanken machen muss.

Wenn ich mir von Hans.-J die Historie ansehe, wird mir schlecht.
Ich hoffe, er bleibt weiterhin unter uns!

Gruss
hartmut

[Hans-J.]

Ja, mit der wissenschaftlichen Expertise zum neuen therapeutischen Ansatz mithilfe des PARP Inhibitors ist offenbar das Forum überfordert.
Bedauerlicherweise habe ich das Gefühl, dass die gravierenden Unterschiede des Proteins p53 und des Genoms TP53 so verwässert werden, das es den meisten nicht klar ist.

Das von dem Gen TP53 kodierte Tumorsuppressorprotein p53 ist ein Transkriptionsfaktor, der DNA Reparaturmechanismen und Apoptose aktiviert und reguliert. Durch inaktivierende Mutationen, die sich im gesamten kodierenden Bereich des TP53-Gens befinden können, wird die p53-Funktion in Tumoren ausgeschaltet. Dadurch können diese Tumore der Apoptose entgehen.

Somit wird auch - bei hormon-naiven Betroffenen - durch nicht korrekt durchgeführte Apoptose es im Laufe der Zeit zu Anhäufungen von Mutationen kommen, die schwieriger werden zu therapieren. Besonders dann, wenn Kastrationsresistenz mit der Folge von Resistenzen eintritt.

Die Wissenschaft stellt diese Expertisen seit einiger Zeit zur Verfügung. Es ist und war mir ein Anliegen, diese neueren, möglichen PARP Inhibitoren vorzustellen. Wenn diese Erkenntnisse von einigen nicht gewünscht sind, kann ich das verstehen, weil sie offenbar diesen Erkrankungsstand nicht haben und deshalb auch nichts Positives dazu einbringen können.
Manchmal so gar zur Verunsicherung beitragen, weil sie nicht genau differenzieren.
Hartnäckig bin ich bei den meist verschwiegenden Fakten, dass sich aus Mutationen und fehlgeschlagenen Therapien - die so gar aus Asien recht offen dargelegt werden - hier den Betroffenen nicht so kommuniziert werden.

Vielleicht auch dem Umstand geschuldet, dass es einige nicht so genau wissen wollen und aus Angst heraus lieber eine Übertherapie in Kauf nehmen, als gar nichts zu tun.
Dadurch evtl. so gar noch die Tumortreiber triggern können.

Letztlich kann ich nicht sagen, dass ich die Wissenschaft in meinem Sinne verunstalte, eher wohl, dass ich mit der Zeit gehe und die neuesten, wissenschaftlichen Erkenntnisse mir zu eigen mache. Das ist klar in diesem Thread zu sehen.

Somit habe ich deinen Beitrag aus 2014 beim PROTEIN p53 überhaupt nicht verstanden.

Ja, die Kluft ist größer geworden, vielleicht auch komplexer geworden, aber diese neuen Erkenntnisse werden nicht dadurch geringer, wenn man sich deren verschließt. Nur die Kluft wird größer, was sich besonders bei den Bestrahlungsarten der letzten Jahre zeigt.

Ich finde schon, dass Schwerbetroffene - und die habe ich als Zielgruppe angesprochen - sich über die Gefahren von fehlender oder unvollständiger Apoptose und weiterführender Mutation mit assoziierten Resistenzen im Klaren sein sollten. Gerne räume ich auch hier ein, dass es evtl. manche nicht wissen wollen.

Wenn jedoch Betroffene etwas nicht verstehen, können sie fragen, ich versuche zu ergründen wo es hakt und mache mir die Mühe ergänzend auszuführen. So, wie es hier gemacht wurde.
Ob deine Ausführungen - lieber Andreas - da zielführend sind oder weiter zur Verunsicherung beitragen, überlasse ich zur Bewertung dir. Und mit p53/TP53 befasse ich mich noch nicht so lange wie von dir angegeben. Wohl aber konnte ich jetzt mit meinen Ausführungen den Unterschied klarer gestalten und den Nebel lichten.

[LowRoad]

Ich habe mal im Studienregister nachgeschaut, ob es weltweit irgendwelche Studien zum Thema 'Behandlung von PCA Patienten mit Schwerpunkt P53 Mutationen gibt'. Nö, gibt es nicht. Es gibt aktuell überhaupt nur 9 Studien, die irgendwie P53 erwähnen, meist als ergänzendes Diagnosesetup.

Etwas mehr Studien, nämlich 16, gibt es, wenn man nach TP53 sucht (TP53 ist die offizielle Bezeichnung für menschliches p53-Protein. Das dazugehörige Gen, das TP53-Tumorsuppressor-Gen, liegt auf dem Chromosom 17p13.1. Um es von dem Protein zu unterscheiden, wird es kursiv geschrieben).

Interessant ist hier die RESTORE Studie, die Hochdosis Testosteron bei Kastrationsresistenz testet. Hierbei wird speziell auch geschaut, ob 'germline mutations in ≥2 of the genes TP53, PTEN, or RB1' Einfluss auf das Ergebnis hat. Alle anderen Studien versuchen wieder nur irgendwelche Korrelationen zwischen bekannten Behandlungsformen und Gen Mutationen zu identifizieren. TP53 ist da dann auch wieder dabei, aber nicht nur.

Mein Fazit:
Einen irgendwie gearteten Ansatz der zielgerichteten Behandlung von PCA Patienten mit TP53 Mutation, ist für mich auch am Horizont derzeit nicht erkennbar - zumindest wenn man ein Minimum an Evidenz als Grundvoraussetzung nimmt.

[LowRoad]

Na ja Andi, ich bin ja noch nicht soweit, dass ich mir dazu Gedanken machen muss.

Käpt’n Hartmut,
dann drücke ich Dir mal die Daumen, dass es noch lange so bleibt, und Du Deinen Hobbies nachgehen kannst. Ja, Konrad war schon ein wirklicher Realist mit wachem Verstand.

From the mist, a shape, a ship, is taking form
And the silence of the sea is about to drift into a storm
Sign of power, show of force
Raise the anchor, battleship's plotting its course

[Sabaton, Bismark]