PSMA THERAPIE/ Theranostics früh anwenden?

[rolando]

Hallo LowRoad,

Vielleicht sollten wir uns doch nicht zu viele Detailkenntnisse aneignen, um nicht den Blick aufs Wesentliche zu verstellen.

da kann ich dir nur zustimmen. Bei manchen Beiträgen hier im Forum kommt es mir so vor, dass man vor lauter Bäumen den Wald nicht mehr sieht. In Bezug auf das Thema PCa kann man fast zu jeder neueren Studie eine Gegenstudie finden, welche die Aussagen der ersten ganz oder zumindest in Teilen widerlegt. Es ist schon wichtig irgendwie den Überblick zu behalten und sich die Frage nach der klinischen Relevanz zu stellen. Die Studien, die das Potential zu einer Änderung des Krankheits-Managements besitzen, sind für mich als Betroffener relevant, alles Andere mute ich mir nicht zu. Zu viel Detailwissen schafft auch immer neue Zweifel, ob die eingeschlagene Therapiestrategie wirklich die Richige ist. Das bedeutet im Umkehrschluss allerdings nicht, dass ich mich unreflektiert auf das Handeln meines Arztes verlasse.

Gruß
Roland

[uwes2403]

“Engineers like to solve problems. If there are no problems handily available, they will create their own problems.”

Sag' mal - Du arbeitest nicht zufällig in unserer Entwicklungsabteilung ? :-)

Schönen Gruß

Uwe (Sales !)

[eca_ch]

Jetzt muss ich doch eine Lanze für den fehlersuchenden Ingenieur brechen. Schon so mancher Bug hat sich retrospektiv als Feature erwiesen und so einige Projekte, die wegen "fehlender Relevanz" tauchen gegangen sind, wurden ein paar Jahre später doch wieder (als hochrelevant) hervorgekramt... Auch die Forschung unterliegt Moden, genauso wie die Medizin.

Nichts desto trotz macht es natürlich Sinn den Überblick zu behalten.

Klinisch betrachtet sind diese Überlegungen jedoch völlig überflüssig, den, wie schon oben erwähnt, wird sich kaum ein Patient einem PSMA Pet-Scan unterziehen, der einen stabilen Krankheitsverlauf unter irgendeiner Therapie hat.

Das verstehe ich nicht. Warum sollte jemand, der unter Hormontherapie einen stabilen Krankheitsverlauf hat, keinen PSMA Pet Scan machen lassen? Auch bei stabilem Krankheitsverlauf kann ich mir vorstellen, dass das Bedürfnis da ist, Metastasen aufzuspüren und eliminieren. Aber vielleicht stehe ich grade auf dem Schlauch?

[rolando]

Auch bei stabilem Krankheitsverlauf kann ich mir vorstellen, dass das Bedürfnis da ist, Metastasen aufzuspüren und eliminieren.

Das stimmt. Gerade bei einem stabilen Krankheitsverlauf unter Hormonentzug wie bei mir - und dem Dilemma einer vorausgegangenen PSA-negativen Situation - existiert ein Gefühl der Unsicherheit, ob die Therapie auch wirklich greift. Bin deshalb am Überlegen ein PSMA PET Scan durchführen zu lassen (mit dem Wissen der Fehlbarkeit dieser Untersuchung).

Roland

[Georg_]

Die Frage, in wie weit das Absenken des PSA Wertes durch eine Hormontherapie die Sensitivität einer PSMA PET beeinflusst, interessiert mich. Auch während einer Hormontherapie möchte man oft wissen, ob und wo sich Metastasen befinden oder ob ein lokales Rezidiv aufgetreten ist. Bei einer Unterbrechung einer Hormontherapie dauert es mehrere Monate bis der Testosteron Wert sich normalisiert hat und man möchte meist schneller die Ergebnisse haben. Sind also die in der Studie von Eiber angegebenen Sensitivitäten in Abhängigkeit vom PSA Wert auch anzunehmen während eine Hormontherapie gemacht wird? Nach meiner persönlichen Erfahrung jedenfalls nicht.

Die Höhe der PSMA Expression beeinflusst auch die Wirkung einer PSMA Therapie mit z.B. Lu177.

Mein obiger Beitrag sollte nur zusammenfassen, was bisher dazu im Forum geschrieben wurde und nicht gegen irgendeinen Beitrag oder eine Meinung Position beziehen.

Den von LowRoad zitierten Satz von Afshar-Oromieh hatte ich unterschlagen, da dieser diese erste Erklärung im Anschluss offensichtlich wieder verwirft und dann zur Erklärung auf die drei Studien von Wright, Meller und Evans verweist. Er führt anschließend aus, dass aus diesen drei Studien hervorgeht, dass die PSMA Expression unter einer Androgen Therapie (normalerweise 3 Monats-Spritzen) sinkt während sie unter einer Antiandrogen Therapie (also z.B. Bicalutamid, Zytiga oder Xtandi) steigen würde. Meine Hormontherapie mit einem GnRH-Antagonisten wurde in diesen Studien also nicht untersucht. Allerdings war die betrachtete Wirkung abhängig vom Testosteronentzug, der auch von einem GnRH-Antagonisten bewirkt wird.

Ich habe mir daraufhin die Studien nochmal angesehen und möchte kurz darüber berichten.

In der Studie von Wright et.al. (1996) wurden Gewebeproben von Prostatapatienten untersucht. Offenbar waren die Patienten zumindest teilweise längerfristig unter ADT. Es wurde festgestellt, dass die PSMA Expression nach dem Beginn einer Hormontherapie oder Orchiektomie gleich blieb oder sich erhöhte. Aus dem Datum der Studie schließe ich, dass hier überwiegend GnRH-Analoga eingesetzt wurden, Antiandrogene (z.B. Bicalutamid) wurden damals meist als Zweitlinientherapie verwendet.

Meller et.al. (2015) versuchten in Laborexperimenten zu ermitteln ob man mit Antiandrogenen die PSMA Expression kurzfristig erhöhen kann um eine höhere Sensitivität eines PSMA PET zu erreichen. Es wurden dazu kastrationsresistente Zellkulturen (CRPC) verwendet. Dabei wurde ein Teil dieser Kulturen durch Testosterongaben wieder androgen-sensitiv gemacht (revCRPC) oder durch Abiraterone actetat (Zytiga) gegen dieses Medikament resistent (tolerant) gemacht (CRPCAA). Damit ergaben sich drei verschiedene Zellkulturen. Diese wurden auf Testosteron Erhöhung und Entzug sowie auf Zytiga Erhöhung und Entzug untersucht.

Wie man aus dem von LowRoad eingestellten Bild



erkennen kann hatten ohne Verwendung von Antiandrogenen die androgen-sensitiven Zellen die geringste PSMA Expression, die kastrationsresistenten Zellen die mittlere und die Zytiga resistenten die höchste PSMA Expression.

Bei Zugabe von Zytiga zu den androgen-sensitiven Zellen (revCRPC) verachtfachte sich die PSMA Expression und bei zusätzlichem Testosteronentzug ergab sich eine Verzehnfachung der PSMA Expression. Dies innerhalb von drei Stunden.

Bei den kastrationsresistenten Zellkulturen (CRPC) konnte innerhalb von drei Stunden eine Verfünffachung der PSMA Expression festgestellt werden, wenn das Testosteron erhöht wurde und gleichzeitig Zytiga zugegeben wurde.

Dagegen erhöhte sich die PSMA Expression bei den gegen Zytiga resistenten Zellen deutlich innerhalb von drei Stunden, wenn das Zytiga entfernt wurde.

In dieser Weise konnten die Autoren der Studie die PSMA Expression durch Antiandrogene verändern.

Meller verweist außerdem auf eine Studie von Murga et.al. die zu dem Ergebnis kam, dass die Sensitivität einer PSMA PET im kastrationsresistenten Stadium durch Zytiga und Xtandi erhöht werden kann. Dies entspricht den Ergebnissen von Meller.

Die Studie von Evans et.al. wurde von LowRoad in diesem Beitrag besprochen. Sehr verkürzt ergibt sich aus der Studie, dass offenbar ein Antiandrogen (hier Xtandi) die PSMA Expression nach kurzer Zeit erhöht.

In der Studie von Vallabhajosula, die LowRoad erwähnt hatte, wurde u.a. die PSMA Expression bei vier Patienten mit kastrationsresistentem PC vor und nach dem Beginn einer Zytiga oder Xtandi Therapie ermittelt. Zwei Wochen nach dem Beginn der Zytiga oder Xtandi Therapie zeigte sich eine verstärkte PSMA Expression. Nach zwölf Wochen war die PSMA Expression jedoch erheblich gefallen und mit dem bildgebenden Verfahren waren die Metastasen nicht mehr zu erkennen. Hier das entsprechende Bild aus der Studie bzw dem Beitrag von LowRoad:



LowRoad schreibt dazu: „Das spricht für einen PSMA flair Effekt nach Einleitung einer ADT mit einem Antiandrogen, aber keiner dauerhaften PSMA Expressionserhöhung!“

Bakht et. al. haben ein Review zu diesem Thema geschrieben und darin die oben erwähnten Studien besprochen. Interessant fand ich darin den Hinweis auf die Studie von Paximadis. Dieser habe gezeigt, dass Xtandi die Tumorzellen empfindlicher gegen eine Bestrahlung macht. Damit könne man die Wirkung einer externen und internen Bestrahlung erhöhen. Ich denke, dies kann auch auf eine Lu177 Therapie zutreffen. Wenn man das Ergebnis von Paximadis aufgreifen will, wird man eine adjuvante ADT während und nach der Bestrahlung mit Xtandi durchführen.

Die erwähnten Studien kommen überwiegend zu der Aussage, dass eine Hormontherapie die PSMA Expression nicht senkt sondern eher steigen lässt. Dies insbesondere wenn Antiandrogene (speziell Zytiga oder Xtandi) eingesetzt werden.

Diese Studien sind nur erste Indikationen welche Ergebnisse bei einer Kombination von ADT und einer PSMA PET erwartet werden könnten. Aber wie Afshar-Oromieh schreibt: „...more studies are eagerly awaited to investigate the influence of ADT on both diagnosis and therapy with PSMA ligands.“

Georg

[rolando]

Hallo Georg,

eine wunderbare Zusammenstellung und Erläuterung der existierenden Studien!

Aber wer kann es sich schon leisten, zunächst Xtandi od. Zytiga adjuvant zu einem PSMA PET-Scan einzunehmen, dasselbe anschliessend noch während einer PRLT weiterzuführen und am Ende nochmals ein PSMA PET-Scan unter besagten Antiandrogenen zur Sicherung des Therapieverlaufs durchzuführen??? Sämtliche Maßnahmen wären privat zu bezahlen. Weder GKV noch PKV würden die immensen Kosten übernehmen.
Visionen sollte man trozdem haben.

Gruß
Roland

[Georg_]

Ich möchte noch einen Gedanken ergänzen: nach einer RPE stellt sich ja häufig die Frage wann man mit einer Salvage Bestrahlung beginnen soll und ob diese nur die Prostataloge betreffen soll oder auch die Lymphabflusswege. Gut wäre es, vorher zu wissen wo die Läsion liegt, die für das Rezidiv verantwortlich ist. Eine unnötige Bestrahlung der Prostataloge oder der Lymphabflusswege könnte dann vermieden werden. Außerdem wird der Strahlentherapeut punktuell die Dosis erhöhen, wenn er weiß wo die Metastase ist. Falls man nicht gleich nur die Metastase mit CyberKnife bestrahlt. Nach Stephenson und Tendulkar sollte man aber schon ab einem PSA von 0,1 bis 0,2 ng/ml bestrahlen, nur dies könne eine "Heilung" bewirken. Viele Betroffene sind bei dieser Entscheidung hin- und hergerissen.

Nach der Studie von Meller könnte man kurzfristig eine zehnfache Verstärkung der PSMA Expression mit Firmagon und Zytiga/Xtandi erreichen. Bei einem PSA Wert von 0,15 ergäbe sich damit eine PSMA Expression wie bei einem PSA Wert von 1,5 ng/ml. Nach Eiber hätte man dann eine Sensitivität von 93% bei einer PSMA PET. Damit könnte man die Ursache des Rezidivs feststellen und müsste nicht auf Verdacht bestrahlen.

Die Nebenwirkungen einer kurzfristigen Firmagon und Zytiga/Xtandi Medikamentation wären deutlich geringer als die einer Bestrahlung so dass man dies wohl einfach versuchen könnte.

Georg

[klaus42]

Hallo Roland,
in der von dir geschilderten Situation,die bei mir persönlich aus eigener Betroffenheit bekannt ist, kann ich trotzdem aus medizinischen und wirtschaftlichen Gründen eine Indikation für ein PSMA-PET Scan nicht erkennen. Übrigens bin ich nicht beim MDK tätig.
Klaus

[Georg_]

Roland,

ich hatte an meinem Beitrag geschrieben und deshalb Deinen Post nicht gesehen. Ja, die Kosten hatte ich nicht betrachtet. Ich denke es ist erst mal wichtig sich zu überlegen was technisch sinnvoll wäre und erst dann die Finanzierung zu prüfen. Oft findet sich dann doch eine Möglichkeit.

In dem von Dir geschilderten Fall ist meist die Finanzierung nicht das Problem. Wenn jemand kastrationsresistent ist und eine PSMA Therapie bekommen soll, so zahlt dies so weit ich weiß die Krankenkasse. Zu dieser PSMA Therapie gehören regelmäßige PSMA PET/CTs zur Erfolgskontrolle. Und als kastrationsresistenter Patient zahlt einem die Kasse auch Zytiga/Xtandi.

Anders natürlich bei meinem Beispiel mit der Salvage Bestrahlung. Aber da braucht man wahrscheinlich nur etwa zwei Wochen Xtandi.

Vielen Dank auch für das Lob zu meinem vorletzten Beitrag!

Georg

[rolando]

Hallo Klaus,

deine Situation ist ähnlich, aber nicht gleich. Mein PSA lag bei Detektion des PCa bei 1,82 ng/ml, ich war vor 5 Jahren gerade mal 53 Jahre alt und meine Therapiestrategie war postoperativ eine andere als deine. Ich habe mich in Anbetracht der Histologie - 3b R1 N1(5/21) L1 Gl. (4+4) Tumorausdehnung in der Prostata 95% - für den "Holzhammer", nämlich eine frühe maximale Therapie (OP/IMRT/kontinuierliche ADT) entschieden. Da mir von allen Seiten gesagt wird, dass der PSA-Wert bei mir als Tumormarker nicht viel hergibt und andere Möglichkeiten einer Verlaufskontrolle ebenso unsicher sind, wäre ein PSMA PET-Scan zumindest ein Ansatz mehr Beruhigung oder auch das Gegenteil in meinen Alltag zu bringen - im Bewußtsein der Fehlbarkeit des Scans.

Ob es für eine Krankenkasse wirtschaftlich sinnvoll ist eine kontinuierliche ADT zu finanzieren, ohne Kontrolle ob diese auch weiterhin wirkt, wage ich zu bezweifeln. Eine medizinische Indikation wäre, jedenfalls aus meiner Sicht, damit zu begründen, dass man bei festgestellter Unwirksamkeit der Therapie, frühzeitig andere Möglichkeiten aus der urologischen Pipeline in Betracht ziehen könnte. Ich wäre sicherlich nicht der erste Fall bei dem ein Rezidiv ohne PSA-Expression festegestellt wird. Da ich gelernt habe meine persönliche Situation mit Gelassenheit anzugehen, werde ich wohl in absehbarer Zeit keine PET-Untersuchung einfordern und wenn ich es dann doch für notwendig erachte - ggf. bei einer Ablehnung der Kostenübernahme durch die GKV - selbst finanzieren.

Gruß
Roland

[rolando]

Hallo Georg,

das Lob hat sich auf die Zusammenstellung der Studien und die Aufbereitung der Studienergebnisse bezogen.

Die Schlussfolgerungen, die du anschließend ziehst - insbesondere in Post #52 - teile ich nicht. Das sind Visionen die keine evidente Grundlage besitzen. Deine Berechnung, dass bei einem PSA-Wert von 0,15 ng/ml durch die Einnahme eines Antiandrogens die selbe PSMA-Expression wie bei einem PSA-Wert von 1,5 ng/ml besteht, geht von der Annahme einer linearen Steigerung der PSMA-Expression entsprechend der Höhe des PSA-Spiegel aus. Ob das so ist, weis man nicht. Dein weiterer Rückschluß auf die 93%ige Sensitivität des PSMA PET-Scans bei einem PSA-Wert von 0,15 ng/ml wäre damit auch sehr spekulativ.

Gruß
Roland

[Georg_]

Roland,

ich gebe Dir Recht, es werden sich in der Praxis sicher andere Werte ergeben. Meine Rechnung kann nur dazu dienen meine Überlegung anschaulich machen.

Dass sich die PSMA Expression durch ADT, vor allem Zytiga/Xtandi, deutlich verstärken lässt zieht sich aber wie ein roter Faden durch die erwähnten Studien.

Wenn man zu entscheiden hat, ob und wo man sich bei einem biochemischen Rezidiv bestrahlen lässt so würde eine deutliche Verstärkung der PSMA Expression von großem Wert sein. Dann muss man sich nicht auf Statistiken verlassen deren Grundlagen man auch kritisch betrachten kann. Ich denke dabei an die Punkte: retrospektive Untersuchung, 3D Bestrahlung, bis zu zwanzig Jahre zurückliegende Daten mit niedrigeren Dosen als heute usw.

Georg

[Georg_]

Ich habe jetzt noch eine weitere Studie von Hope et. al. gefunden, in der auch über einen Patienten als Fallstudie berichtet wird.

Dieser arme Mann hatte Gleason 5+5 und war noch NICHT kastrationsresistent. Er wurde mit einer PSMA PET/MRT untersucht und begann dann mit einer ADT aus 50 mg Bicalutamid und einer Lupron Spritze (Leuprorelinacetat, z.B. Enantone, Eligard). Mit beidem wurde gleichzeitig begonnen. Nach vier Wochen wurde eine erneute PSMA PET/MRT gemacht und dabei eine siebenfach bessere Bildgebung festgestellt.

Nach den bisher besprochenen Studien könnte vor allem das Bicalutamid für diesen Effekt verantwortlich sein. Hope et. al. wollten mit dieser Studie auch untersuchen, ob die Wirkung durch das Besetzen der Androgen-Rezeptoren (androgen receptor [AR] inhibition) verursacht würde. Sie vermuten, dass der Effekt der Verstärkung der PSMA Expression vorübergehend sein könnte und haben daher vier Wochen nach Beginn der ADT die zweite PSMA PET/MRT gemacht. Als möglicher Grund für eine vorübergehende Verstärkung der PSMA Expression wird genannt, dass eine ADT Tumorzellen zerstört und damit Metastasen und andere Läsionen verkleinert. Dies würde die PSMA Expression verringern.

Als Zitat aus der Studie hier die Aufnahmen, links vor der ADT rechts vier Wochen danach:


Vier Wochen nach Beginn der ADT konnten 13 von 22 Metastasen erkannt werden.

Mein oben geäußerter Gedanke, die Erhöhung der PSMA Expression bei biochemischen Rezidiven zu nutzen wird auch von Hope et. al. gesehen:
„If it is possible to upregulate PSMA expression in patients with prostate cancer by inhibiting the androgen receptor, then one could increase the detection sensitivity of metastases using PSMA PET in biochemical recurrence patients...“

Hope et. al. gehen auch davon aus, dass die Erhöhung der PSMA Expression die Wirkung einer Lu177 PSMA Therapie verbessert.

Georg

[uwes2403]

Moin,

bei mir zeigte die PSMA PET ja bei einem PSA um 4 herum nichts an.

Wenn ich dies hier richtig verfolgt habe, dann könnte es eine Idee sein, 3 Wochen nach Start der nächsten HT eine erneute PSMA PET durchzuführen ?
(Im Moment habe ich eine HT, die im kommenden Jahr ausgesetzt werden soll - die höchste PSMA Expression soll ja ca. 2 Wochen nach Beginn der HT gegeben sein)

Richtiger Gedanke ?

Grüße

Uwe

[Georg_]

Uwe,

nicht jede Hormontherapie steigert die PSMA Expression, es muss schon ein Antiandrogen wie Bicalutamid, Zytiga oder Xtandi sein. Statt Bicalutamid müsste auch Cyproteron gehen, das wurde in den Studien allerdings nicht verwendet. Wenn man der Fallstudie von Hope folgt, so macht man erst vier Wochen Bicalutamid und dann ein PSMA PET/MRT. Anschließend bekommt man dann seine 3 Monats-Spritzen. LowRoad erwähnt auf Grund einer anderen Studie zwei Wochen Bicalutamid. Ich denke ob zwei oder vier Wochen macht keinen großen Unterschied. Jedenfalls wenn man der Erklärung von Hope folgt, dass die PSMA Expression wieder sinkt da die Hormontherapie den Tumor verkleinert.

In der Studie von Hope nahm der Patient Bicalutamid und das GnRH Analogon - in Deinem Fall Pamorelin - gleichzeitig. Wenn man dies analog machen will könntest Du jetzt jederzeit vier Wochen Bicalutamid zusätzlich nehmen (also ADT2 machen) um die PSMA Expression zu steigern. Nach dem Absetzen der HT im nächsten Jahr werden sich die Metastasen erst sehr langsam innerhalb einiger Monate wieder vergrößern. Also könntest Du dies auch genausogut jetzt machen.

Das sind in diesen Studien alles ganz frühe Beobachtungen! Aber solange keine Nebenwirkungen zu erwarten sind kann man es ja probieren.

Georg