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Open AccessJournal of UrologyAdult Urology1 Sep 2021Timing of Androgen Deprivation Treatment for Men with Biochemical Recurrent Prostate Cancer in the Context of Novel Therapies
There were 3 recent U.S. Food and Drug Administration approvals for drugs to be used in nonmetastatic castration resistant prostate cancer, a state that arises from the unproven start of continuous androgen deprivation therapy (ADT) for biochemical recurrent prostate cancer (BCR), before metastatic disease is evident. This report examines the outcome of men with BCR who defer ADT until time of metastasis. Materials and Methods:
Retrospective review of men diagnosed with clinically localized prostate cancer who underwent radical prostatectomy at Johns Hopkins Hospital and Walter Reed National Military Medical Center and developed BCR with a prostate specific antigen doubling time of not more than 10 months (806 patients). The primary end points were metastasis-free survival and overall survival from time of local treatment among men who delayed ADT until time of metastasis. Results:
The median metastasis-free survival of men with BCR and a prostate specific antigen doubling time <6 months and 10 months who delay ADT until metastasis is 144 months (95% CI 48–not reached) and 192 months (95% CI 72–not reached), respectively, with a median overall survival of 168 months (95% CI 96–276 months) and 204 months (95% CI 120–276), respectively. Conclusions:
Metastasis-free survival and overall survival of men with BCR who delay hormone therapy is long. This underscores the need to reevaluate when to start primary ADT in this patient population.
Abbreviations and Acronyms
ADT
androgen deprivation therapy
BCR
biochemical recurrent prostate cancer
CPDR
Center for Prostate Disease Research
JHU
Johns Hopkins University
MFS
metastasis-free survival
NARA
novel androgen receptor antagonists
nmCRPC
nonmetastatic castration-resistant prostate cancer
OS
overall survival
PSA
prostate specific antigen
PSADT
prostate specific antigen doubling time
The practice of early initiation of continuous androgen deprivation therapy (ADT) in men with biochemical recurrent prostate cancer (BCR), an unproven treatment paradigm with significant long-term toxicities, resulted in a new paradigm: nonmetastatic castration resistant prostate cancer (nmCRPC; see figure). NmCRPC is defined as prostate cancer progression with only a rising serum prostate specific antigen (PSA) and castrate levels of testosterone.1 There is a lack of high level evidence supporting the use of continuous ADT alone in the setting of PSA relapse. A large randomized study comparing continuous to intermittent ADT done by Crook et al demonstrated that intermittent ADT was non-inferior to continuous ADT in terms of overall survival (OS) but does not address whether or not ADT should be deferred entirely.2 Subsequent randomized placebo controlled studies have been done in men with nmCRPC and indicate that the addition of novel androgen receptor antagonists (NARA) result in robust improvements in the time to development of metastatic disease and overall survival.3–8 In these trials, baseline characteristics prior to ADT and criteria for implementation of initial ADT were not described. This limits our ability to assess the benefits of NARAs to patients with BCR. Because these patients typically survive for many years and have virtually no symptoms until metastasis, quality of life issues are particularly important since ADT is associated with significant side effects and major costs. Figure. Conceptual framework illustrating how disease states created by early use of ADT for BCR result in different disease paradigm than with deferred ADT. Our study demonstrates that OS, from time of diagnosis to death, is quite long for patients who defer ADT. To provide information that may help inform risk-benefit decisions about appropriate management of men with BCR, we estimated overall and metastasis-free survival (MFS) in a large, prospectively collected cohort of men with BCR who did not receive systemic treatment prior to the development of metastases (see figure). Our goal is to illustrate the length of survival in the absence of early ADT, as illustrated by the conceptual framework in the figure—not to develop a prognostic model to risk stratify patients after BCR. Methods
This was a retrospective review of 2 prospective clinical cohorts of men with clinically localized prostate cancer who underwent radical prostatectomy at Johns Hopkins University (JHU) and Walter Reed National Military Medical Center (WRNMMC; IRB No. NA_00087593).9,10 All men who had a radical prostatectomy from 1983 to 2014 and developed BCR with a PSA doubling time of <10 months were included, consistent with the eligibility criteria of the nmCRPC trials. Those who were started on ADT prior to metastatic disease were excluded which includes patients who received adjuvant or salvage radiotherapy with ADT.
Baseline characteristics, at the time of radical prostatectomy, are reported with the mean and standard deviation. The primary outcome was OS and the secondary end point was MFS. Kaplan-Meier estimates of survival were defined from time of radical prostatectomy to time of event or last followup.
Subset analyses were done by PSA doubling time (PSADT). PSADT was calculated using the natural log of 2 (p=0.693) divided by the slope of the linear regression of the natural log of PSA vs time.11 It is reported in months and uses at least 2 PSA values prior to the development of metastatic disease. If the slope was negative (declining PSA after initial rise) or 0 (stable PSA), the PSADT was arbitrarily set to 100 months. Multivariable Cox proportional hazard models were used to identify factors predictive of MFS and OS. SAS version 9.4 (SAS Institute, Cary, North Carolina) was used for all analyses.
For comparison to the nmCRPC trials, the median OS and MFS were obtained from published results. We measured OS as time from initial treatment to event (death or metastasis) or censoring. Results
In the database of all men who underwent prostatectomy, 806 men fulfilled the full eligibility criteria. Baseline characteristics are presented in table 1. The median age of the cohort was 61 years (IQR 56–65). In all, 79% of the cohort was Caucasian and 16% African American; 38% had positive surgical margins, 17% had Gleason ≤6, 54% had Gleason 7 and 29% had Gleason 8–10 disease. The median PSADT following BCR was 5.6 months (IQR 3.6–7.7) and the median followup was 9 years (IQR 5–14).
Overall
CPDR
JHU
No. pts
806
340
466
Yrs age at surgery:
Mean (SD)
61 (6.7)
62 (6.9)
59 (6.3)
Median (IQR)
61 (56, 65)
63 (58, 67)
60 (55, 64)
No. race (%):
African American
132 (16)
81 (23.8)
51 (10.9)
Caucasian
639 (79)
232 (68.2)
407 (87.3)
Other/unknown
35 (4)
27 (7.9)
8 (1.7)
No. pathological T stage (%):
T2
247 (31)
145 (44)
102 (22)
T3-T4
539 (66)
182 (56)
357 (78)
No. pathological Gleason sum (%):
<6
124 (17)
73 (26)
51 (11)
7
403 (54)
145 (52)
258 (56)
8–10
219 (29)
63 (22)
156 (34)
No. surgical margin (%):
Neg
495 (62)
183 (54)
312 (68)
Pos
304 (38)
157 (46)
147 (32)
Mos PSADT:
Mean (SD)
5.6 (2.5)
6.0 (2.5)
5.3 (2.5)
Median (IQR)
5.6 (3.6, 7.7)
6.3 (4.0, 8.0)
5.1 (3.2, 7.3)
No. death (%)
304 (38)
108 (32)
196 (42)
Median yrs followup time (IQR)
9.0 (5.0, 14.0)
9.5 (6.1, 14)
9.0 (5.0, 14)
The median time to metastatic disease measured from the time of local treatment in patients with PSADT of ≤6 months was 144 months (IQR 48– not reached; table 2). In multivariable analysis, risk of metastasis was higher at JHU vs WRNMMC (HR 5.3, 95% CI 4.1–6.8) and African American race was associated with a lower risk of metastasis compared to Caucasians (HR 0.5, 95% CI 0.4–0.7; table 3). Time from RP to BCR correlated with the risk for development of metastatic disease (HR 0.8, 95% CI 0.8–0.9). Additionally, PSADT <6 months was associated with higher risk of developing metastatic disease compared to those with doubling time 6–10 months (HR 3.2, 95% CI 2.6–3.9).
Median mos time from local treatment to study entry
95
94
Not reported
86
84
Median mos MFS, from study entry (95% CI)
41
16
37 (33–NR)
15 (14–15)
40 (34–NR)
18 (16–22)
Median mos OS, from study entry (95% CI)
74
60
67 (64–NR)
56 (54–63)
NR
Estimated mos MFS, from time of local treatment (IQR)
144 (48–NR)
192 (72–NR)
136
110
Unable to estimate
127
103
Estimated mos OS, from time of local treatment (IQR)
168 (96–276)
204 (120–276)
169
154
Unable to estimate
NR, not reached
Parameter
MFS
OS
HR (95% CI)
p Value
HR (95% CI)
p Value
Site JHU (466 pts) vs CPDR (340 pts)
5.49 (4.24, 7.11)
<0.001
1.37 (1.13, 1.67)
0.002
Age at surgery (continuous)
1.00 (0.99, 1.02)
0.708
1.05 (1.04, 1.07)
<0.001
Race:
0.004
0.266
African American (132 pts) vs Caucasian (639 pts)
0.56 (0.40, 0.79)
1.01 (0.79, 1.30)
Other/unknown (35 pts) vs Caucasian
0.83 (0.46, 1.48)
0.58 (0.30, 1.12)
Pathological stage T3-T4 (539 pts) vs T2 (247 pts)
1.29 (1.02, 1.64)
0.035
1.35 (1.09, 1.67)
0.006
Gleason sum:
<0.001
<0.001
7 (403 pts) vs ≤6 (124 pts)
2.22 (1.64, 3.00)
0.97 (0.79, 1.19)
8–10 (219 pts) vs ≤6 (124 pts)
5.97 (4.34, 8.21)
1.86 (1.48, 2.33)
Pos (304 pts) vs neg (495 pts) surgical margin
0.87 (0.72, 1.05)
0.148
0.96 (0.81, 1.14)
0.662
Time from RP to BCR (yrs, continuous)
0.81 (0.79, 0.84)
<0.001
0.88 (0.86, 0.90)
<0.001
PSADT ≤6 (436 pts) vs >6 (2,494 pts)
3.21 (2.65, 3.90)
<0.001
2.01 (1.67, 2.43)
<0.001
Year of surgery (continuous)
0.98 (0.97, 0.99)
0.001
0.98 (0.96, 0.99)
0.004
The median OS for men with BCR and a PSADT ≤6 months was 168 months (IQR 96–276 months). Older age, higher pathologic T stage, higher Gleason sum and faster PSADT were all associated with higher likelihood of death in multivariable models (table 3). Discussion
While it is now widely recognized that in men with nmCRPC the addition of NARAs result in clinically meaningful improvements on MFS and OS, it should be emphasized that the nmCRPC clinical state results from a controversial practice of initiation of early ADT which remains unsubstantiated by level 1 evidence. Several reports on the natural history of patients with BCR illustrate that this represents a widely heterogeneous group of patients in terms of natural progression of metastasis and survival.1,11 While it is recognized that knowledge of baseline clinical and pathological information would not resolve the therapeutic dilemma around the timing of ADT implementation, it cannot be assumed that the nmCRPC studies included men that would necessarily benefit from early ADT. This is especially significant since the survival of these patients is measured by several years, often exceeding 1 decade.
To estimate how long men with BCR survive in the absence of salvage ADT, we evaluated a large prospectively collected cohort of men who did not receive systemic treatment prior to metastasis. In our study, we found that the median MFS of men with BCR and a PSADT <10 months who delay ADT until metastasis is approximately 192 months, with a median OS of 204 months. In the population with PSADT of ≤6 months the median MFS was 144 months and the median overall survival 168 months. MFS from local treatment was136 months estimated from the apalutamide arm and 110 months in the placebo arm of the SPARTAN trial,3 and 126.6 months in the darolutamide arm and 102.6 months in the placebo arm of the ARAMIS trial (table 2).4 Information on time of local treatment to study entry was not reported on the PROSPER trial.5 The estimated overall survival, from time of initial diagnosis or treatment, from the apalutamide arm was 169 months and 154 months on the placebo arm of the SPARTAN study (table 2).7 There was insufficient data from the PROSPER trial to estimate OS,6 and median OS was not reached in the ARAMIS trial.8 Our results are in line with the estimated OS in the SPARTAN and ARAMIS trials.3,4,7,12
There are limitations to our study. First, our population includes patients who relapsed after surgery usually applied with curative intent, which differs from the nmCRPC studies where patients were treated with surgery, radiation or primary ADT alone. Despite these considerations, our data illustrate the similarities in the OS compared with the same outcome reported in the pivotal nmCRPC studies. Another limitation of this approach is measuring from time of diagnosis rather than time of biochemical relapse; however, in order to illustrate the similarities to current trials, we have maintained the survival from diagnosis. Finally, our study was done at only 2 centers in the United States, where additional unmeasured confounders may have contributed to a difference in MFS between the sites. The nmCRPC studies were global multi-institutional studies and there may be additional unmeasured confounders that are contributing to these similarities.
NARAs have also improved outcomes in patients with metastatic hormone sensitive and metastatic castration resistant prostate cancer.13 The therapeutic benefits of these compounds are substantial but primarily limited to the first-line setting. Extensive data now demonstrate that after progression on the first line androgen receptor targeted agent, subsequent responses to alternate compounds have only modest effects because of the development of irreversible androgen receptor based and other mechanisms of resistance.14 Early treatment with these agents therefore, will undoubtedly affect subsequent treatment decisions and efficacy.
Conclusions
Men with biochemically recurrent prostate cancer, who defer hormone therapy until metastasis have overall survival that is quite long and the early initiation of continuous androgen deprivation therapy for biochemical relapse, may not meaningfully improve overall survival. Adequately designed prospectively randomized studies in patients with BCR testing the role of early vs deferred ADT remain critical to inform treatment decisions in this population and enhance patients’ and physicians’ understanding of the clinical significance of the nmCRPC pivotal studies.
Funding: This work was partly supported by National Institutes of Health Cancer Center Support Grants P30 CA006973.
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Work of the United States Government
Das ist ein ziemlich kontroverses Thema. Die Leitlinie empfiehlt nicht zu früh mit der ADT anzufangen und schreibt unter Punkt 7.19 "Die hormonablative Therapie ist beim PSA-Rezidiv oder bei PSA-Progression keine Standardtherapie." Und weiter: "Eine antiandrogene Therapie sollte demzufolge nur eingesetzt werden bei:
• einer PSA-Verdopplungszeit < 3 Monate;
• symptomatischer lokaler Progression;
• nachgewiesener Fernmetastasierung."
Dabei heißt "symptomatische, lokale Progression" das Auftreten von Knochenschmerzen durch Metastasen und "nachgewiesene Fernmetastasierung", dass mit einem Knochenszinitgramm, nicht mit einem PSMA PET/CT, Knochenmetastasen zu erkennen sind.
Also eine Empfehlung für einen späten Beginn der Hormontherapie. Die Praxis sieht aber, wie Studien gezeigt haben, anders aus. Bei einem steigenden PSA-Wert erwartet der Patient, dass der Arzt etwas dagegen unternimmt. Oder der Arzt erwartet, dass der Patient so denkt. Dadurch wird in aller Regel früh mit einer Hormontherapie angefangen. Auf einer Konferenz sagte ein Dozent zu Prof. Mottet, "also wenn ich mit der Hormontherapie warte, bis Schmerzen auftreten, bin ich den Patienten los".
Man kann danach warten mit dem Beginn der Hormontherapie. Prof. Miller aus Berlin sagt seinen Patienten: "Wir haben noch Zeit". Zu seinen Kollegen sagt er dazu: "Ich weiß aber nicht wie lange".
Das Thema wird aber nicht definitiv geklärt werden. Man bräuchte eine prospektive Studie mit ca. 1000 Patienten, die über mehr als zehn Jahre beobachtet werden. Eine solche Studie wird, allein aus Kostengründen, wohl nicht durchgeführt werden. Und wenn das Ergebnis wäre, dass die Patienten, die früh begonnen haben z.B. 12 Jahre leben und die anderen 11,7 Jahre, so ist die Frage ob der Patient viele Jahre ADT machen will, um irgendwann möglicherweise etwas länger zu leben. Ich selbst senke durch die wiederholte Bestrahlung von Metastasen den PSA Wert so weit, dass ich nach Leitlinie (s.o) keine ADT machen muss. Das ist aber nicht leitliniengerecht.
Retrospective review of men diagnosed with clinically localized prostate cancer who underwent radical prostatectomy at Johns Hopkins Hospital and Walter Reed National Military Medical Center and developed BCR with a prostate specific antigen doubling time of not more than 10 months (806 patients).
Retrospektiv aus 2 Kliniken, wird NIE die aktuelle Praxis abbilden, und PSADT von >10 Monaten, da kann man wohl kaum von aggressiver Progression sprechen. Solchen Patienten mit früher ADT zu kommen ist töricht und wäre in meinen Augen ein Behandlungsfehler! Wird auch nicht gemacht.
Das aber auf alle Patienten mit BCR übertragen zu wollen wäre für mich ebenfalls unzulässig! PCA Behandlung ist oftmals mehr Kunst als Handwerk.
Who'll survive and who will die?
Up to Kriegsglück to decide
Retrospektiv aus 2 Kliniken, wird NIE die aktuelle Praxis abbilden, und PSADT von >10 Monaten, da kann man wohl kaum von aggressiver Progression sprechen......
Hinweise auf eine PSADT von > 10 Monaten sind mir im Text zur Studie nicht aufgefallen. Die dort erwähnten Verdopplungszeiten sind kürzer.
“All men who had a radical prostatectomy from 1983 to 2014 and developed BCR with a PSA doubling time of <10 months were included,...”
und
“Additionally, PSADT <6 months was associated with higher risk of developing metastatic disease compared to those with doubling time 6–10 months...”
Franz,
oje danke, Andi hat heute einen schwachen Tag, sorry!
ALSO, alle Patienten hatten eine PSADT von ≤10 Monaten! Alle Patienten wurden zuvor operiert, vermutlich mit kurativer Intention. Nach einem PSA Anstieg (BCR) wird eigentlich erstmal eine Salvage-Therapie durchgeführt. Patienten, die eine ADT Ergänzung zur Salvage- oder adjuvanten-RT bekamen, wurden in der Analyse ausgeschlossen. Das sind oft Männer mit lokal fortgeschrittenen Stadien, etwa Lymphknotenbefall nach Operation, oder persistierenden PSA Werten. Es gibt also schon eine Vorselektion hin zu eher weniger aggressiven Verläufen.
Wann also mit der ADT bei diesen Patienten anfangen? Auch hier würde ich nicht grundsätzlich früh beginnen wollen, denn wer beispielsweise eine PSADT von etwa 6 Monaten hat, der kann locker mal 3 bis 4 Jahre warten, bis die PSA Werte, nach aktuellem Stand der klinischen Praxis, behandlungsbedürftig werden. Wenn die PSADT nach größer ist, kann entsprechend länger gewartet werden. Von PSMA-Pet und MDT mal ganz abgesehen.
Weiterhin schreiben die Autoren "Time from RP to BCR correlated with the risk for development of metastatic disease" und "Additionally, PSADT <6 months was associated with higher risk of developing metastatic disease compared to those with doubling time 6–10 months". Und auch der Gleason-Score spielt eine Rolle. Hier hätte man doch dann schon mal 3 Ansätze zur individuellen Vorgehensweise.
Die Bedenken, die dieser Studie zugrunde liegen, basiert darauf, dass die ADT eine endliche Wirkungszeit hat, so das ein früher Beginn mehr schadet als nutzt. Bei De-Novo metastasierten Patienten ist das definitiv nicht der Fall, aber wie das bei Patienten mit langsamen PSA Anstieg nach Operation aussieht, ist nicht vollständig aufgeklärt. Dem könnte ich durchaus zustimmen, allerdings wäre das Überleben nach Einleitung der verzögerten ADT dann eher überschaubar: "we found that the median MFS of men with BCR and a PSADT <10 months who delay ADT until metastasis is approximately 192 months, with a median OS of 204 months." Nach meinem Geschmack wurde hier die Verzögerung der ADT etwas zu weit getrieben.
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In die Leitlinien hatte ich gar nicht reingeschaut.
Ich hatte nur „ein erster Rat“ gelesen, da stand drin, dass die Wirkungsdauer einer Hormontherapie sehr unterschiedlich sein kann.
- @Georg: Metastasen können bestrahlt werden, dadurch kann der PSA gesenkt werden (!?) : Das mag zwar ausserhalb der Leitlinie sein, aber damit vermeidest Du die ADT bzw. dass die zu früh kommt ? Das gibt mir Hoffnung, ich dachte nach der Bestrahlung werden mir die Hormontabletten auf den Tisch gestellt, „kannste dann nehmen und dann palliativ ableben“….
- @LowRoad: Du schreibst „Es gibt also schon eine Vorselektion hin zu eher weniger aggressiven Verläufen“ – das wäre mir so nicht aufgefallen, auch nicht, dass es retrospektiv ist, und nur aus zwei kliniken. Ich lese sowas zwar, aber ich kann es vom Kopf her nicht verarbeiten, weil es mir irgendwie nicht auffällt
es hängt davon ab, mit welcher Dosis die Metastase bestrahlt wird. Wenn man sie mit hoher Dosis bestrahlt, z.B. mit SBRT, würde ich eine Halbierung des PSA Wertes erwarten, ggfs. noch mehr. Ich selbst mache danach aber ca. sechs Monate Hormontherapie um die durch die Bestrahlung geschädigten Tumorzellen noch weiter zu schwächen. Aber danach kannst du erstmal abwarten, wie sich die Sache weiter entwickelt.
Die Hormontherapie sind meist Spritzen und keine Tabletten. Es gibt auch die intermittiernde ADT, da hört man mit der ADT auf, wenn der PSA Wert ausreichend gesunken ist (was ist ausreichend?) und beginnt wieder bei einem PSA Wert, auf den man sich vorher mit dem Arzt geeinigt hat. Dies kann z.B. ein PSA Wert von 10 ng/ml sein. Der Wert gibt einem meist ausreichend Zeit, neu aufgetretene Metastasen erneut zu bestrahlen. Das Intermittieren ist leitliniengerecht, wird aber der Einfachheit halber von den Ärzten seltener angeboten. Studien zeigen, dass intermittieren praktisch nicht schlechter ist als kontinuierliche ADT.
Nach einem PSA Anstieg (BCR) wird eigentlich erstmal eine Salvage-Therapie durchgeführt. Patienten, die eine ADT Ergänzung zur Salvage- oder adjuvanten-RT bekamen, wurden in der Analyse ausgeschlossen. Das sind oft Männer mit lokal fortgeschrittenen Stadien, etwa Lymphknotenbefall nach Operation, oder persistierenden PSA Werten. Es gibt also schon eine Vorselektion hin zu eher weniger aggressiven Verläufen.
Diese Fälle wurden bei der die generelle RPE-Empfehlung (als Ersttherapie) begründenden SPCG-4-Studie auch ausgeschlossen. Von dieser und anderen Studien ist bekannt, dass "Watchful Waiting" (also nicht operieren oder bestrahlen, sondern warten, bis eine Metastase ertastet werden kann, und dann nur vorzugsweise ADT oder lokale metastasengerichtete Therapie machen) beim Gesamtüberleben nicht soviel schlechter ist (low risk oder <=65 Jahre, ansonsten gleichwertig). Entsprechend wird eine Verzögerung der ADT bis zur Metastasierung bei BCR nach RPE erst recht wenig ausmachen. Die in der Studie genannten andere Studie (Intermittieren ist nicht schlechter) ist ein weiteres Indiz dafür.
Die aufgeführte SPARTAN-Studie (in der leider verrutschten Tabelle) zeigt Zahlen für den Einsatz nach Kastrationsresistenz, also wenn die konventionelle ADT versagt hat (die im Rahmen der von barlaus eingestellten retrospektiven Studie zum Einsatz kam). Sie ist ein Indiz dafür, dass wenn bei PSADT<=10 Monate im Mittel 192 Monate vergangen sind bis Metastasen auftauchen, statt der 12 Monate weiterem mittlerem Gesamtüberleben (bis insgesamt 204) mit einem neueren Antagonisten wie Apalutamid 33 Monate möglich sind (169-133).
Solche Statistiken sagen über den Einzelfall nichts aus, zumal ihre Prämissen beim Erscheinen durch den Fortschritt (Bildgebung, ADT, ...) verschwinden können. Zusammen mit anderen Studien geben sie immerhin Richtungen vor. Ein 70-Jähriger mit PSADT von 7 Monaten sollte erst in die Sterbetafel schauen, dann seine Komorbidität realistisch bewerten und schließlich überlegen, was für ihn Lebensqualität bedeutet, bevor er mit ADT anfängt. Es sollte vorher die Metastasierung ausgeschlossen sein - wenn doch, kann immer noch eine zielgerichtete Therapie nach Georgs Modell erwogen werden statt ADT.
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