Eingangs-PSA-Wert 679

[Georg_]

Prof. Nick James hat angedeutet, dass die Ergebnisse der PATCH Studie positiv sein werden. Diese Studie soll dieses Jahr publiziert werden.

Vor Leuprorelin hat man Östrogene eingesetzt, um den Testosteronwert zu senken und konnte damit den Prostatakrebs gut bekämpfen. Ich denke daher, dass Östrogene keinen signifikanten Einfluss auf das Tumorwachstum haben.

[Advo024]

Lieber TAO,

deine freundliche Einladung vom 6. April 2023 auch zu Nachschüben in deinen Thread scheint nebst deinem thematisch weiterführenden Link,
der die Grundgedanken der bipolaren Androgentherapie (BAT) nachvollziehbar darlegt, abhandengekommen. Gleichwohl möchten wir uns dafür
bedanken und bei Gelegenheit gerne darauf zurückkommen.

Die BAT ist eines der Themen, welches wir schon länger -insbesondere im Zusammenhang mit grundsätzlichen Fragen zur ADT, deren Grenzen
und der etwaigen Wiederherstellung der Hormonresistenz- verfolgen. Persönlich wird Victor davon wegen der Gefahren aufgrund einer Vielzahl
an Knochenmetastasen und seiner Herzinsuffizienz wohl nicht profitieren können.
Die theoretischen Überlegungen zur BAT scheinen uns allerdings vielversprechend auch für weitergehende Ansätze.

Das Anfügen unserer bisherigen ungeordneten Literatursammlung zur ADT, TRT und BAT würde kaum jemandem weiterhelfen, obwohl sich
aktuell immer wieder Fragen zur ADT und deren Möglichkeiten stellen.
Sobald wir unsere Sammlung verständlich aufgearbeitet und aussortiert haben, möchten wir gerne auf das Thema zurückkommen.

Liebe Grüße
Victor und Silvia

[Georg_]

Mit bipolarer Androgentherapie hat sich LowRoad eingehend beschäftigt:

https://forum.prostatakrebs-bps.de/showthread.php?8177-Testosteron-and-Prostate-Cancer&p=104749&highlight=bipolar#post104749

https://forum.prostatakrebs-bps.de/showthread.php?8177-Testosteron-and-Prostate-Cancer&p=96146&highlight=bipolar#post96146

https://forum.prostatakrebs-bps.de/showthread.php?8177-Testosteron-and-Prostate-Cancer&p=89939&highlight=bipolar#post89939

Die Anwendung ist wohl simpel: man bekommt eine Testosteronspritze, die den Testosteronspiegel stark erhöht. Dann wartet man bis auf Grund der ja fortgeführten ADT der Testosteonspiegel wieder gesunken ist. Dies ist meist nach einem Monat der Fall. Dann macht man weitere Zyklen.

[Gast]

da wir den systematisch aufgebauten Thread von TAO nicht erneut mit Nachschüben stören möchten, setzen wir an dieser Stelle das Thema fort,

Lieber Victor, liebe Silvia,

Ihr könnt sehr gerne jederzeit meinen Thread mit Nachschüben veredeln.
Eure (Denke das meiste verfasst Silvia) herausragenden und exzellente Beiträge zeigen immer wieder neue Aspekte und neue Blickwinkel auf.

Vielen herzlichen Dank für Eure erstklassigen Artikel.

deine freundliche Einladung vom 6. April 2023 auch zu Nachschüben in deinen Thread scheint nebst deinem thematisch weiterführenden Link,
der die Grundgedanken der bipolaren Androgentherapie (BAT) nachvollziehbar darlegt, abhandengekommen. Gleichwohl möchten wir uns dafür
bedanken und bei Gelegenheit gerne darauf zurückkommen.

Die BAT ist eines der Themen, welches wir schon länger -insbesondere im Zusammenhang mit grundsätzlichen Fragen zur ADT, deren Grenzen
und der etwaigen Wiederherstellung der Hormonresistenz- verfolgen.

Habe den Beitrag am 6. April 2023 gelöscht weil Eure Informationen aktueller waren:

Aber da sich die Diskussion nun in die Richtung "bipolare Androgen Therapie (BAT)" entwickelt, für alle:

Martini-Klinik am UKE
Prostata POM Review August 2021
Auswahl und Kommentar von PD. Dr. Hendrik Isbarn
BAT vs. Enzalutamid bei asymptomatischem mCRPCa nach Progress unter Abirateron
https://www.martini-klinik.de/fileadmin/dateien/04-pdfs/pom-literatur-des-monats/2021/prostata-pom-review-202108-isbarn.pdf



Liebe Grüße
TAO

[Optimist1954]

In einer retrospektiven Analyse von Patienten mit mCRPC die mit BAT behandelt wurden, hatten einige eine langandauernde PSA-Reduktion von über 70 %. Aus dieser Gruppe wurden 15 Patienten auf Mutationen untersucht. Alle 15 zeigten TP53- und HRD-Mutationen. Das mediane rPFS (radiografisch progressionsfreies Überleben) dieser Gruppe betrug über 11 Monate.
Die Autoren vermuten, dass BAT vor allem Patienten mit mCRPC und TP53- oder HRD-Mutationen zu Gute kommen könnte.

„ Molecular and Clinical Characterization of Patients With Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer Achieving Deep Responses to Bipolar Androgen Therapy“

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34538582/

Franz

[Advo024]

Testosteronspiegel – ADT+ (Dublett) und ++ (Triplett) – Kastrationsresistenz – BAT

An alle Interessierten,

im Nachtrag zur Testosteronbetrachtung unter #476 ff haben wir bei Reinhard in dessen Thread ergänzend Stellung genommen.

https://forum.prostatakrebs-bps.de/showthread.php?12418-steigender-Testosteron-Wert-unter-Trenantone-und-Apalutamid&p=146142#post146142

Es lässt uns mit Blick auf die Gefahr einer etwaigen Fortentwicklung des PCa und deren denkbaren Verhinderung keine Ruhe, ob tatsächlich
eine derzeit unterschiedslos propagierte Absenkung des Testosteronspiegels < 0,2 ng/ml bei der Hormontherapie in jedem Fall förderlich ist
oder ob vielmehr gemäß den zusammenfassenden Ausführungen z.B. in

https://www.clinical-genitourinary-cancer.com/article/S1558-7673(18)30032-6/fulltext

hinsichtlich der verschiedenen Stadien mit deren jeweiligen Entwicklung zu differenzieren sein sollte.

--- Bei fortgeschrittenem PC waren höhere Testosteronspiegel vor der ADT mit einem reduzierten Sterberisiko verbunden.

--- Während der ADT waren niedrigere Werte mit einem reduzierten Sterberisiko und Progression verbunden.

--- Bei kastrationsresistenten PC-Patienten (CRPC) sagten höhere Testosteronspiegel ein reduziertes Progressionsrisiko voraus.

https://link.springer.com/article/10.1007/s10147-020-01747-1

Für unseren Gedanken einer differenten Betrachtung der Testosteronwerte in den unterschiedlichen Stadien mit etwaigen Vorteilen höherer
Werte im kastrationsresistenten Stadium haben wir im Ansatz bereits im vorangegangenen Beitrag zum Einfluss von Östrogenen und
Testosteron auf die PCa-Behandlung mit Hinweisen auf neuere Studienergebnisse Stellung genommen.
Sollte dann nach Eintritt der Resistenz unter Beibehaltung einer Hormontherapie die ADT hinsichtlich der Testosteronabsenkung überhaupt
noch fortgeführt oder besser auf andere Therapien gegebenenfalls in Kombination mit einem NHA
(nicht steroidale Androgenrezeptor-Antagonisten der zweiten Generation) oder anderen Androgenrezeptor-gerichteten Wirkstoffen (ARTA)
beschränkt werden?

Die Zulassungs-Studien der vielen neueren Wirkstoffe für CRPC hatten stets eine ADT-Fortsetzung als Einschlusskriterium.
Dies beweist jedoch nicht den Wert einer ADT im kastrationsresistenten Stadium. Die Embark-Studie, die nun auch eine Solotherapie überprüft,
könnte alsbald erste Antworten zumindest betreffend Enzalutamid geben.
Betreffend Abirateron (plus Prednison) konnte die Spare-Studie erste Hinweise auf das mögliche Einsparen der ADT nahelegen.

https://www.nature.com/articles/s41391-022-00533-6

Vorstehende Überlegungen betreffen ausschließlich die Hormontherapie in der Einzelbetrachtung. Sie können nicht ohne Weiteres auf die
Situation bei einer zusätzlichen Chemotherapie oder anderen kombinierten Therapien übertragen werden.

Es bleibt die Frage, welche Bedeutung die relevante Störung einer Anpassung der Krebszellen an einen niedrigen Testosteron-Spiegel mittels
abwechselnd hoher und niedriger Testosteronspiegel gemäß der bipolaren Androgen-Therapie (BAT) haben kann. Dazu haben wir eine
Aufarbeitung zur BAT in drei kleinen Teilen mit Hinweis auf bisherige Studien gefunden. Diese -auch in der Google-Übersetzung- leicht
verständlichen Darlegungen mit wenigen Ungenauigkeiten aber sehr amerikanischem Duktus möchten wir ergänzend zufügen, denn besser
könnten wir das BAT-Konzept des gelenkten Chaos einschließlich dessen Grundüberlegungen nicht mit eigenen Worten zusammenfassen.
Unser Anliegen einer möglichst verständlichen Unterbreitung auch von schwierigen Sachverhalten wird insbesondere der zweite Teil gerecht,
in dem erklärt wird, dass die unterschiedlichen Stadien der Erkrankung wesentlich für eine unterschiedliche Bewertung und Behandlung sein
können. Eine künftig denkbare Kombination mit Immuntherapeutika folgt im dritten Teil.

https://www.pcf.org/c/could-more-testosterone-be-the-hidden-key-to-fighting-prostate-cancer-part1/

https://www.pcf.org/c/how-bipolar-androgen-therapy-works/

https://www.pcf.org/c/bipolar-androg...immune-system/

Auch wenn sich die Wirksamkeit und der mögliche Einsatzbereich der BAT schon wegen der geänderten Therapiesequenzen
(ADT+, das heißt mit NHA schon in erster Linie) erst künftig erweisen könnte, erscheint uns dieser Ansatz mit seinen grundlegenden Gedanken
beachtlich. Daher noch eine ausführlichere praxisnahe Aufarbeitung, welche die Grundlagen in einer zugänglichen Form darlegt und erklärt,
weshalb eine schnelle Änderung des Testosteronspiegels den Prostatakrebszellen nicht genügend Zeit gibt, sich an die zugrunde liegende
Umgebung anzupassen.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9313844/

Mit der aktuellen COMBAT-Studie wird die Wirkung von hohen Testosterongaben in Kombination mit Nivolumab überprüft.

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03554317

https://www.urotoday.com/conference-...te-cancer.html

Zudem hat es bereits eine kleine Studie zur Wirksamkeit von BAT und dem PARP-Hemmer Olaparib mit hohen Ansprechraten gegeben.

https://www.urotoday.com/conference-highlights/esmo-2021/esmo-2021-prostate-cancer/132121-esmo-2021-bipolar-androgen-therapy-bat-plus-olaparib-in-men-with-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer.html?mtm_campaign=Schweizer_SocialESMO21_ID 132121

Uns geht es indessen nicht darum, auf eine neue Therapieoption für Einzelfälle zu hoffen, sondern nochmals über vermeintliche
Gewissheiten zur ADT+ nachzudenken, um bestenfalls zu verstehen, wieso es zu Resistenzen kommt, wie sich diese verhindern lassen und
was gegebenenfalls zu tun bleibt, wenn sich eine Resistenz manifestiert, welche vornehmlich auf die Tumoranpassung zurückzuführen ist.
Solche Anpassungen führen zur Entstehung mehrerer neuer Varianten von extrem aggressiven Prostatatumoren, darunter beispielsweise
neuroendokrines PCa (NEPC), AR-niedriger Prostatakrebs (ARLPC), doppelt negativer CRPC (AR-null und NE-null alias DNPC), amphikriner
Prostatakrebs (sowohl AR- als auch NE-positiver AMPC) und stammzellähnlicher kastrationsresistenter Prostatakrebs (SCL-CRPC).
Deren Behandlung bleibt problematisch:

https://forum.prostatakrebs-bps.de/showthread.php?12483-Neues-zum-Prostatakarzinom&p=148060#post148060)

https://forum.prostatakrebs-bps.de/showthread.php?12494-F%FCr-mich-eine-wundersame-Heilung-FAZ-v0m-17-03-23&p=148003#post148003

https://forum.prostatakrebs-bps.de/s...960#post147960

Die bekannten Resistenzmechanismen, welche bei der Hormontherapie den kastrationsresistenten PCa antreiben, deuten darauf hin,
dass andere beziehungsweise frühe kombinierte Ansätze der Behandlung von Vorteil sein könnten, zumal es keinen Konsens über eine
optimale ADT+ und deren Timing gibt.

So wundert es nicht, dass aktuell neben den verschiedenen Triplett-Kombinationstherapien auch Monotherapien mit NHA
-ohne Suppression der Testosteronspiegel- (Embark-Studie) wie auch intermittierende Hormontherapien nochmals in den Blick genommen
werden und deren Wirksamkeit vergleichsweise mit der aktuellen vielfach kombinierten Verabreichung überprüft werden.

Der Androgenrezeptor (AR) spielt nach vorherrschender Meinung eine entscheidende Rolle für das Überleben und die Vermehrung von
Prostatakrebszellen. Unter normalen Bedingungen binden Androgene an den AR. Je länger dies durch eine ADT+ verhindert wird, desto
mehr steigt die Gefahr einer Fortentwicklung. Kastrationsresistenz ist damit nicht unerwartet, sie ist das unvermeidliche Ergebnis einer
steten Exposition gegenüber einer AR-Blockade. Da wundert es nicht, dass Mutationen und Amplifikationen des AR-Gens bei weit mehr
als der Hälfte der CRPC-Betroffenen auftreten sollen. Diagnostisch könnte in dieser Situation durch eine AR-Expressionsanalyse und
weitere genetische Testungen die individuelle Situation näher erfasst werden.

https://www.nature.com/articles/s41467-018-06067-7

Wie schon bei Sonja (https://forum.prostatakrebs-bps.de/s...580#post148580) zitiert, wird geschätzt,
dass ein hoher Prozentsatz der Patienten bereits eine anfängliche Resistenz gegen die Hormonbehandlungen haben und im Laufe der Zeit
auch diejenigen, die zunächst auf die Therapie ansprechen, schließlich eine Resistenz entwickeln und ihre Krankheit unabhängig von der
ADT+ weiter fortschreiten. Es wurden bereits mehrere Anpassungswege aufgedeckt, die an der Entwicklung von Resistenzen gegen die
Hormontherapien beteiligt sind. Mutationen des Androgenrezeptors (AR), Bildung von AR-V7 Splice-Varianten, eine intrakrine
Androgenproduktion und die Überexpression von Androgensynthese-Enzymen gehören zu den vielen Mechanismen, die mit der Resistenz
gegen Antiandrogene verbunden sind.

Beim fortgeschrittenen PCa ist damit vielfach die Abhängigkeit von Androgenen für Überleben und Proliferation der TZ infolge einer
anhaltenden Testosteronmangellage abhanden gekommen beziehungsweise durch fortentwickelte Mechanismen ausgeglichen
(Anpassungsmodell).
Ist es da klug, den TZ über längere Zeit Gelegenheit zu geben, sich auf gleichbleibend niedrige Testosteronwerte einzurichten und vorhersehbar
neue Wege des Überlebens finden zu lassen?

Gleichen Zweifel lässt das Selektionsmodell aufkommen, wenn im Ergebnis die weniger problematischen TZ durch eine ADT+-Wirkung nach
und nach beseitigt werden und die aggressiveren TZ das Regime übernehmen, um eine überproportionale Anzahl von hochmalignen Tumoren
zu hinterlassen. In diesem Fall einer schon initial vorhandenen kastrationsresistenten Krebspopulation, welche Überhand gewinnt, scheint eine
AR-gerichtete Antihormontherapie mit Blick auf das siegreiche Ende der Stärkeren von Anfang an wenig zielführend und es sollten unseres
Erachtens Alternativen (gegebenenfalls Hormontherapien zeitgleich kombiniert mit Chemotherapien u.a. oder Radionuklidherapien) eventuell
auch synergistisch in weiterer Kombination mit PARP-Hemmern (z.B. Olaparib) oder mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren wie Pembriluzomab
oder Ipilimumab plus Nivolumab erwogen werden, um so möglicherweise von Anfang der Behandlung für eine gleichmäßigere Apoptose aller
TZ zu sorgen, wobei am Ende vermutlich noch hinreichend viele teilungsunwillige TZ im Schlaf siegreich verbleiben, die einer gänzlich anderen
(Vor-) Behandlung bedürfen, damit sie nicht später mit einem Wiederaufflammen des PCa Sorgen bereiten.

Unabhängig von solchen Spekulationen, ist mit den aktuellen Triplett-Therapien schon ein guter Ansatz in die Realität gelangt, um mit einer
ersten Therapielinie verschiedenartige TZ mit verschiedenen Medikamenten unter Nutzen von Synergieeffekten zeitgleich zu treffen.

Das hat bei manchen fortgeschritten Erkrankten das Bedürfnis geweckt, nun auch davon profitieren zu wollen. Dabei wird indessen zu
berücksichtigen sein, dass es bei älteren TZ mehr genetische Veränderungen als bei jüngeren beziehungsweise unbehandelten TZ gibt.
Aus diesem Grund kann eine Therapie, die in einem frühen Stadium der Entwicklung gut gegen einen Krebs wirkt, in einem späteren Stadium
möglicherweise überhaupt nicht wirken. Ein einfaches „Nachschieben“ von einzelnen Elementen eines aktuell für gut befundenen Gesamtpakets
erscheint daher wenig dienlich. Auch diese Überlegung lässt uns hinsichtlich der in Rede stehenden späten Hinzunahme von Docetaxel
-neben den bekannten persönlichen Risiken und Bedenken- zögern und erklärt für uns das gute Ansprechen einiger Betroffener
-wie das von Franz- auf eine frühe Chemo, als dessen TZ noch weitgehend unverändert gewesen sein mögen, sich noch schnell teilten und
nicht schon von einer ADT++ stillgelegt waren.
Eine gute Wahl der Erstlinientherapie unter Berücksichtigung der persönlichen Leistungsfähigkeit und ein gutes Timing für spätere Ergänzungen
könnten entscheidend sein.

Für alle ist es jedenfalls hilfreich, zunächst einmal die individuelle Ausgangslage mit der erwarteten Entwicklung in den Blick zu nehmen.
Denn vor einer Therapie sollte eine möglichst genaue Statusbestimmung stehen.

https://www.nature.com/articles/35094009
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23247694/

Bislang scheinen sich die wenigsten Behandler bei der Therapiewahl auch nur für die leicht feststellbaren individuellen Unterschiede, geschweige
denn für die persönlichen genetischen Gegebenheiten zu interessieren. Eine optimale Hormonbehandlung erfordert indessen eine weitgehende
Betrachtung zahlreicher Punkte, die für den Erfolg dieser therapeutischen Strategie entscheidend sein können. So schon:

http://www.prostatakrebse.de/informationen/pdf/Biologie.pdf

Bereits die Kenntnis über das Vorliegen androgenunabhängiger TZ vor Beginn einer ADT wäre dienlich, aber regelmäßig nur mit Aufwand und
Zeit zu erlangen. Vielleicht sollten die Betroffenen daher zumindest ihren Eingangs-Testosteron-Spiegel kennen, um die mögliche Entwicklung
einer Hormonblockade besser einschätzen zu können und gegebenenfalls Alternativen in Betracht zu ziehen. Bei Victor haben wir damals nichts
von den Zusammenhängen gewusst. Der für uns ungeeignete erste Urologe verstand sich allerdings auf die vermeintlichen Verbesserungen der
Männlichkeit im Alter und hat daher den Testosteron-Wert (mit 7,3 ng/ml) noch vor Beginn einer Therapie ermittelt. Bei erwachsenen Männern
liegt die Gesamt-Testosteronkonzentration im Blutserum je nach Alter gerundet zwischen 2 und 8 ng/ml.

Problematisch könnte sein, dass Betroffene mit einem niedrigen Testosteron-Spiegel vor Aufnahme einer hormonblockierenden Therapie eine
schlechtere Prognose haben (was indessen nichts über den tatsächlichen individuellen Verlauf besagt). Dies scheint insoweit nachvollziehbar,
als sich deren Prostatakrebs in einem Milieu mit niedrigen Testosteronspiegeln entwickelt hat und ihre Prostatakrebszellen schon unter niedrigen
Testosteronspiegeln gewachsen sind. Ist ein weiteres Absenken in dieser Situation dienlich? Was könnte dies im Ansatz einer alternativen
Behandlung bedeuten? Helfen vielleicht auch insoweit frühe Kombinationstherapien unter Einbeziehung von Therapien auch aus der
Nuklearmedizin weiter?

Bei Patienten, die initial einen hohen Testosteronspiegel aufweisen, ist die Erfahrung, dass sie (zunächst) wunderbar auf die Behandlung
ansprechen und in der Folge auch die PSA-Werte drastisch sinken. Das hat sich anfänglich bei Victor bestätigt. Das Absenken von dem hohen
PSA-Ausgangswert nahe 800 ng/ml gelang verhältnismäßig zügig. Nun im Niedrigbereich wird uns immer wieder etwas mulmig.
Die letzten Werte haben sich -bei aller Vorsicht gegenüber den bei der Lutetium-Therapie durch absterbende TZ hervorgerufene Schwankungen
wie auch den unterschiedlich befundenden Laboren- tendenziell in eine unschöne Richtung bewegt, um nun doch wieder abzusinken:

• 09.01.2023 2,65 ng/ml
• 23.01.2023 3,26 ng/ml
• 06.02.2023 3,56 ng/ml
• 21.02.2023 3,86 ng/ml
• 06.03.2023 7,27 ng/ml
• 03.04.2023 4,83 ng/ml

Ob und gegebenenfalls wann sich Victor auf dem Weg in die Resistenz befindet, scheint wegen der gewählten Triplett-Behandlung schwieriger
zu beurteilen. Was ist Ausfluss der ADT+, was Folge der zeitgleichen Lutetium-Therapie?

Noch bleiben wir hoffnungsvoll. Erst ein mehrfach erhöhter PSA-Wert ≥ 25 % und ≥ 2 ng/ml über dem Nadir trotz Testosteronspiegel von
< 0,50 ng/ml, jeweils vom gleichen Labor gemessen oder der Nachweis neuer metastatischer Läsion könnten bezeichnend sein.
Weder Bildgebung noch Befinden korrelieren mit den bislang noch schwankenden PSA-Werten.

Doch benötigt ein etwaiges weiteres Absenken mehr Zeit, als wir dies intuitiv für beruhigend erachten, obwohl genau dies entgegen der
allgemeinen Erwartung ein positiver prognostischer Faktor sein soll.

https://www.medscape.com/viewarticle/825312_5

Demnach könnte es so sein, dass

„ … Eine längere Zeit bis zum Erreichen des Nadir-PSA war mit einem niedrigeren Nadir-PSA-Spiegel verbunden, und
dies kann einfach auf eine anhaltende Androgenempfindlichkeit hinweisen. Die Mechanismen, die für die Assoziation
einer kürzeren Zeit bis zum Nadir mit einer schlechteren Prognose verantwortlich sind, sind nicht klar. Eine schnelle
Abnahme des PSA-Spiegels kann eher mit einer transkriptionellen Wirkung von PADT auf die PSA-Progression als mit
dem Tod von Prostatakrebszellen zusammenhängen.

Eine schnelle Abnahme des PSA-Spiegels nach PADT kann auf eine Ablation der Androgenrezeptorfunktion
zurückzuführen sein, und eine schnelle Unterdrückung von Androgen/Androgenrezeptor während der PADT kann sich
negativ auf das Fortschreiten der Krankheit auswirken, da der Androgenrezeptor als Tumorsuppressor für Prostatakrebs
wirken kann.

Eine andere Möglichkeit besteht darin, dass eine schnelle Entfernung von hormonempfindlichen Prostatakrebszellen eine
Umgebung induzieren kann, die das Wachstum von hormonresistenten Prostatakrebszellen ermöglicht …“.

Weitere Einzelheiten können beispielsweise dem folgenden Abstrakt entnommen werden.

https://www.mdpi.com/2077-0383/7/12/565

Möge den derzeit zeitgleich laufenden Therapien also die Zeit geben werden, um möglichst zahlreiche der gegenwärtig verblieben TZ zum
Absterben oder Stillstand zu bringen, ohne Victor alsbald in die Resistenz zu befördern.

Nach allem waren wir wenig überrascht, dass auch ein Mitarbeiter der Martini-Klinik gemäß seiner Beurteilung der damals zur BAT in Rede
stehenden Transformer-Studie kryptisch weissagt:

„… Das Kapitel Androgen Deprivation und PCa scheint noch nicht auserzählt zu sein …“.

https://www.martini-klinik.de/fileadmin/dateien/04-pdfs/pom-literatur-des-monats/2021/prostata-pom-review-202108-isbarn.pdf

Statt kryptischer Weissagung oder tatenloser Hinnahme einer vorhersehbaren Entwicklung möchten wir konkrete Möglichkeiten erfassen,
um der Fortentwicklung zum kastrationsresistenten PCa frühzeitig entgegenzusteuern. Was meint ihr, wie dies gelingen könnte?

Wenn wir davon ausgehen, dass die Progression hin zum kastrationsresistenten PCa der letzte Schritt in Richtung potenziell tödlichem
Verlauf der Erkrankung sei, invasiv wachsende TZ, welcher immer mehr die Zelldifferenzierung verlieren
(je entdifferenzierter die Tumorzellen sind, desto bedrohlicher), dann sollte doch jede Art einer Re-Differenzierung beziehungsweise
Re-Sensibilisierung hin zu „normalen“, sensitiven TZ oder gar harmlosen gesunden Zellen zielführend sein. Eine solche Umkehr könnte
zumindest bei allen vorherigen Entwicklungen, welche allein durch die spezielle Tumor-Umgebung -wie gleichbleibendem Testosteronangebot-
veranlasst wurden und lediglich zu Modifikationen -auch zur Kastrationsresistenz- führten, möglich bleiben.

Dazu ist uns im Kopf geblieben die Aussage eines jungen Assistenz-Urologen, der einmal meinte, durch allerlei „zwischengeschobene“
Behandlungen wie beispielsweise mit PARP-Inhibitoren, Chemo oder Lutetium könne der Eintritt von (Kreuz-) Resistenzen vermieden
werden und die TZ für nachfolgende Hormonbehandlungen empfänglich bleiben beziehungsweise die Zeit der Sensitivität schon in erster
Linie verlängert werden.

So wurden auch konkrete Stoffe zur Umkehr von Resistenzen bereits identifiziert. Zu den verschiedenen Ansätzen gab es schon im
vorangegangenen Forum beachtliche Beiträge, welche nun unter den KISP-Texten und Extrakten zu finden sind, die schon früh
Überlegungen zur Behandlung mit verschieden hohen Testosteron-Spiegeln (der heutigen BAT vergleichbar) auch zur Rückführung aus
der Kastrationsresistenz boten.

http://www.prostatakrebse.de/informationen/pdf/Testosteron.pdf

Andi (LowRoad) hat neben den von Georg verlinkten Beiträgen auch hier im Forum

https://forum.prostatakrebs-bps.de/showthread.php?8177-Testosteron-and-Prostate-Cancer/page2

wie auch schon damals in den KISP-Texten grundlegende Ansätze und Studien unterbreitet und hervorragend aufgearbeitet.

Vielleicht mag der eine oder andere mit uns hieran anknüpfen und auf Grundlage der heute zumeist geänderten Therapiesequenzen
(ADT+, NHA schon in erster Linie bzw. ++ mit zusätzlicher Kombination) weitere Überlegungen zum Stoppen einer unheilvollen
Entwicklung einbringen, selbst wenn diese im Einzelfall
(z.B. Testosteronhochdosen bei Knochenmetasen mit Rückenmarkskompressionen und Einschränkungen der Blutbildung oder bei
Herzproblemen mit Infarktgefahr) nicht uneingeschränkt empfehlenswert sein sollten.


Liebe Grüße
Victor und Silvia

[Optimist1954]

...Das hat bei manchen fortgeschritten Erkrankten das Bedürfnis geweckt, nun auch davon profitieren zu wollen. Dabei wird indessen zu
berücksichtigen sein, dass es bei älteren TZ mehr genetische Veränderungen als bei jüngeren beziehungsweise unbehandelten TZ gibt.
Aus diesem Grund kann eine Therapie, die in einem frühen Stadium der Entwicklung gut gegen einen Krebs wirkt, in einem späteren Stadium
möglicherweise überhaupt nicht wirken. Ein einfaches „Nachschieben“ von einzelnen Elementen eines aktuell für gut befundenen Gesamtpakets
erscheint daher wenig dienlich. Auch diese Überlegung lässt uns hinsichtlich der in Rede stehenden späten Hinzunahme von Docetaxel
-neben den bekannten persönlichen Risiken und Bedenken- zögern und erklärt für uns das gute Ansprechen einiger Betroffener
-wie das von Franz- auf eine frühe Chemo, als dessen TZ noch weitgehend unverändert gewesen sein mögen, sich noch schnell teilten und
nicht schon von einer ADT++ stillgelegt waren. ....

Liebe Silvia u. Victor,

bisher habe ich nur sehr wenige Daten („real -world-Studien“, retrospektive Auswertungen) zu Männern gefunden, die ein ähnlich gutes Ansprechen auf ADT/frühes Docetaxel wie in meinem Fall zeigten. Hier im (aktiven) Forum scheine ich z. Zt. der einzige zu sein.
Nach 3 Monaten Leuprorelin war mein PSA-Wert deutlich gesunken, der Testosteron-Wert aber mit rund 4 ng/ml für den bisherigen ADT-Zeitraum viel zu hoch. Die Umstellung auf Pamorelin erfolgte wenige Tage (!) vor Beginn der Docetaxel-Therapie.
Dazu diese Studie, die Hinweise gibt dass ein Chemobeginn 14 Tage nach ADT-Beginn mit schlechteren Prognosen verbunden ist als bei kürzeren Abstand. Testosteron war bei mir kurz vor Chemobeginn reichlich vorhanden.

https://forum.prostatakrebs-bps.de/showthread.php?11914-Bemerkungen-zur-Chemotherapie&p=140755#post140755

Vielleicht eine Erklärung für meinen bisherigen Krankheitsverlauf.
-------------------------------------------------
Hinzu kommt möglicherweise auch:
- Für den Erfolg meiner Chemo kann ich mir auch meine sehr positive Einstellung zur Chemo vorstellen, ich konnte den Beginn kaum erwarten.

und
- es gibt Hinweise, dass die Dosis-Intensität beim hormonsensitiven metast. PCa Auswirkungen auf das Überleben zeigt.

https://forum.prostatakrebs-bps.de/showthread.php?11914-Bemerkungen-zur-Chemotherapie&p=134930#post134930

Alles Gute
Franz

[lutzi007]

Ich habe schon oft gelesen, dass eine positive Einstellung zur Therapie deren Wirkung noch verstärken kann.
Außerdem kann ich mir gut vorstellen, dass der sehr frühe Einsatz einer Chemotherapie weniger negativ schädigend ist, weil der Körper durch etliche vorhergehende andere Therapien noch nicht so stark geschwächt und evtl. auch geschädigt worden ist.
Lieber Franz, jedenfalls waren Deine Ersttherapien (ADT+Chemo) echt optimal für Dich und hatten eine beeindruckende Wirkung!
Gruß
Lutz

[KarlEmagne]

Silvia, der fallende PSA ist doch jedenfalls sehr erfreulich!

[Benton]

Liebe Silvia u. Victor,

tatsächlich ist die Rolle des Testosterons weit komplizierter als häufig angenommen. Bezugnehmend auf die in Eurem Beitrag erwähnten Arbeiten habe ich zyklisch 5 Jahre lang den Testosteronspiegel auf größer als 15 ng/ml über einige Wochen erhöht. Der Hochtestosteronphase hat sich jeweils eine kürzere Normaltestosteronphase angeschlossen.
Die mittlere PSA-Verdopplungszeit hat sich dadurch drastisch verlängert und ich konnte den Beginn der Hormontherapie über die besagten 5 Jahre hinauszögern. Gefühlsmäßig waren die Zyklen aber nicht leicht zu ertragen. Bei Einsetzen des hohen Testosteronpegels steigt der PSA-Wert schlagartig ca. um einen Faktor 2 an, bleibt in der Hochphase dann fast konstant und sinkt beim Absetzen des Testosterons zum Glück ebenso schlagartig.
Bei einem PSA-Wert von 10 ng/ml habe ich dann allerdings den Mut verloren, auf diesem Weg weiterzumachen und hoffe jetzt, dass die eingenommenen Antiandrogene noch möglichst lange wirken. Ich versuche durch zyklisches Aussetzen der Antiandrogene die wohl unvermeidlichen Resistenzen hinauszuzögern. Zum Glück hatte ich immer einen Urologen, der meinen Weg unterstützt hat.

Lieben Gruß

Benton

[Georg_]

Hallo Victor und Sonja,

betr: Beitrag #370. Gegen systemische Therapien wird man immer resistent. Auch bei einer Bicalutamid Therapie, die den Testosteronwert nicht senkt, sondern steigert, bilden sich Resistenzen. Man sagt, der Tumor stellt sich dann von Testosteron auf Bicalutamid um. Jedenfalls sinkt oft der PSA Wert, wenn Bicalutamid wegen einer vermuteten Resistenz abgesetzt wird. Eventuell ergibt sich ein ähnlicher Effect bei einer Enzalutamid-Monotherapie.

Im Moment hat man damit Erfolg gehabt, den Testosteronwert immer weiter zu senken. Wenn die ADT nicht mehr funktionierte, hat man z.B. Enzalutamid ergänzt. Demnächst wird es Drittlinien-Medikamente geben, die noch wirken, wenn eine Resistenz gegen z.B. Enzalutamid entstanden ist. In der Cypides Studie wird mit ODM-208 ein entsprechendes Medikament getestet. https://oncologypro.esmo.org/meeting...ancer-patients

Auch eine intermittierende Hormontherapie führte in den vorliegenden Studien zu keiner Verlängerung der hormonsensitiven Phase.

Eine Chemo hat eine andere Wirkungsweise und kann daher noch im resistenten Stadium wirken. Möglicherweise bekämpft man damit auch resistente Tumorzellen, wenn man diese im Rahmen einer Triplet-Therapie anwendet. Allerdings nimmt die Wirksamkeit eine Chemotherapie ab, wenn man z.B. einen erneuten Zyklus anwendet.

Ich glaube, man kann die hormonsensitive Phase durch eine multimodale Therapie in Kombination mit lokalen Therapien verlängern. Das sind vor allem OP, Bestrahlung, Lutetium-Therapie. In meinem KISP-Text habe ich gezeigt, dass die Hormontherapie bei einem Rezidiv nach einer OP oder Bestrahlung der Prostata länger wirkt als direkt als Ersttherapie ohne OP/Bestrahlung. Prof. Lohaus konnte zeigen, dass nach einer metastasengerichteten Bestrahlung bei kastrationsresistenten Patienten die Hormontherapie wieder anfing zu wirken. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30578119/ Für mich ein Hinweis, dass man damit einen Großteil der resistenten Tumorzellen beseitigen konnte.

Georg

[Gast]

Lieber Victor, liebe Silvia,

erst einmal ein großes Danke für diesen grandiosen und inspirierenden Beitrag.

Wenn wir davon ausgehen, dass die Progression hin zum kastrationsresistenten PCa der letzte Schritt in Richtung potenziell tödlichem
Verlauf der Erkrankung sei, invasiv wachsende TZ, welcher immer mehr die Zelldifferenzierung verlieren
(je entdifferenzierter die Tumorzellen sind, desto bedrohlicher), dann sollte doch jede Art einer Re-Differenzierung beziehungsweise
Re-Sensibilisierung hin zu „normalen“, sensitiven TZ oder gar harmlosen gesunden Zellen zielführend sein. Eine solche Umkehr könnte
zumindest bei allen vorherigen Entwicklungen, welche allein durch die spezielle Tumor-Umgebung -wie gleichbleibendem Testosteronangebot-
veranlasst wurden und lediglich zu Modifikationen -auch zur Kastrationsresistenz- führten, möglich bleiben.

Fürchte eine Re-Differenzierung, beziehungsweise eine Re-Sensibilisierung von entdifferenzierten Tumorzellen des Prostatakarzinoms hin zu „normalen“, sensitiven TZ oder gar harmlosen gesunden Zellen ist leider (zumindest mit den heutigen Medikamenten) nicht möglich.

Vielleicht mag der eine oder andere mit uns hieran anknüpfen und auf Grundlage der heute zumeist geänderten Therapiesequenzen
(ADT+, NHA schon in erster Linie bzw. ++ mit zusätzlicher Kombination) weitere Überlegungen zum Stoppen einer unheilvollen
Entwicklung einbringen, selbst wenn diese im Einzelfall
(z.B. Testosteronhochdosen bei Knochenmetasen mit Rückenmarkskompressionen und Einschränkungen der Blutbildung oder bei
Herzproblemen mit Infarktgefahr) nicht uneingeschränkt empfehlenswert sein sollten.

Sobald das kastrationsresistente Stadium bei einer Polymetastasierung erreicht ist, ist der Tumor leider nicht mehr langfristig mit heutigen Therapien zu stoppen. Deshalb ist es wichtig im pmHSPC-Stadium früh eine maximale Therapie bzw. eine Therapieintensivierung (eine Moderne Dreifach-Therapie oder evtl. eine frühe Lutetium (177Lu) Vipivotid-Tetraxetan-Therapie (die allerdings noch keine Indikation bzw. Zulassung beim mHSPC hat)) zu wählen, soweit es Nebenerkrankungen und Nebenwirkungen zulassen oder ein hohes Alter es noch sinnvoll macht.
Dabei sollte man aber auch mögliche Folgetherapien bzw. eine persönliche „Optimale Therapiesequenz“ im Auge behalten.

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„Sicher sei: Was man zu Beginn einer Therapie an Zeit verschenke,
könne später nicht mehr aufgeholt werden, so Mandel.

"Hit hard and early!" brachte es Schlomm abschließend auf den Punkt.“

Zitat aus:
25.10.2022SpringerLink
"Sinnvolles Therapiemanagement von mHSPC-Patienten“
https://link.springer.com/article/10.1007/s15015-022-2957-5

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Ich denke und bin der festen Überzeugung ein poly-metastasiertes Prostatakarzinom (pmHSPC) sollte man frühzeitig mit verschieden Therapien gleichzeitig angreifen, natürlich immer im Blick auf potenzielle und unausweichliche Nebenwirkungen.

Liebe Grüße an Euch beide
TAO

[Barnold]

Das hat jetzt keine Evidenz, aber ich habe mal bei myprostate.eu nach Betroffenen gesucht, die Gleason-Score 8-10 haben und deren letzter Beitrag max 1 Jahr alt ist. Da finde ich 4 mit 2 Sternen, d.h. mindestens 10 Jahre dabei und 14 mit einem Stern, also 5 Jahre. Soweit ich das sehen konnte hatte keiner von denen eine Dreifachtherapie im obigen Sinn.

Gruß Arnold

[Gast]

Das hat jetzt keine Evidenz, aber ich habe mal bei myprostate.eu nach Betroffenen gesucht, die Gleason-Score 8-10 haben und deren letzter Beitrag max 1 Jahr alt ist. Da finde ich 4 mit 2 Sternen, d.h. mindestens 10 Jahre dabei und 14 mit einem Stern, also 5 Jahre. Soweit ich das sehen konnte hatte keiner von denen eine Dreifachtherapie im obigen Sinn.

Patienten mit Knochenmetastasen? Schon bei der Erstdiagnose?
De-novo (synchrone) Polymetastasierung?
Oder eine Metastasierung erst nach wie vielen Jahren?



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Suche Gleason-Score 8-10 + Letzter Bericht nicht älter als: 12 Monate + Status M1 = 4 Patienten

Einer leider Verstorben
Einer Erstdiagnose 03.09.2018 > (noch keine 5 Jahre) Therapie mit Zytiga
Einer Erstdiagnose 01.03.2022
Und ich Erstdiagnose 7/2017 > (Überleben 70 Monate) Operation trotz Metastasen und frühe Therapie mit Zytiga



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4 Patienten mit mindestens 10 Jahren, davon:
LowRoad Erstdiagnose 15.02.2009 !!! und M1b > ADT3+
3 Patienten hatten keine De-novo Erkrankung


Spricht eigentlich deutlich für eine Therapieintensivierung


Anmerkung:
Franz Erstdiagnose 07.08.2017 hat einen Gleason Score: 3 + 4 = 7a > Frühe Chemotherapie
Arnold Erstdiagnose 08.12.2017 Du hast Deinen M1 Status nicht eingeben > Radioligandtherapie als Ersttherapie


Gruß
TAO

[Barnold]

Hab ich jetzt ergänzt. T3 N2 M1b
Gruß Arnold