Nummer 4:
Eine Resistenz gegenüber Abirateron ist nicht unbedingt die Folge von bösen, resistenten, neuroendokrinen oder kleinzelligen Tumoren.
Unabhängig von diesen biologischen Erwägungen im Vorfeld, ist es jedoch eine unvermeidliche Tatsache, dass es schlecht ist, wenn sich CRPC [Kastrationsresistenz] entwickelt. Nicht nur biologisch, sondern auch aufgrund der damit reduzierten Anzahl von Therapien, aus denen wir wählen können. Angesichts der enttäuschenden Daten hinsichtlich der Wirksamkeit bei der Sequenzierung von Enzalutamid nach Abirateron bei CRPC ist es unwahrscheinlich, dass die Verwendung von Enzalutamid als Frontline-CRPC-Behandlung nach der Anwendung von Abirateron bei der Frontline-Hormonsensitivität von Nutzen sein wird. Wenn wir also einen Patienten nach LATITUDE, und damit in einem abirateronresistenten Stadium sehen, haben wir nur noch eine begrenzte Anzahl von Optionen.
An diesem Punkt des Krankheitsverlaufs sollten wir (falls noch nicht geschehen) die Genomanalyse durchführen und in Erwägung ziehen, klinische Studien zu berücksichtigen. Glücklicherweise gibt es eine Reihe von Studien mit neuartigen Ansätzen, die auf die DNA-Reparatur, die Bromodomäne, die DNA-Proteinkinase und eine Vielzahl anderer Wege, einschließlich Immuntherapien, abzielen. Klinische Studienschemas müssen und werden diese Anpassung vornehmen.
Wir sollten überdenken, was CRPC ist. Die Verwendung von Abirateron und Enzalutamid hat uns gelehrt, dass wir Hormontherapien weiterhin anwenden können, auch nachdem die Kastration versagt hat. Daher haben wir aufgehört, es als hormonrefraktärer PCA zu bezeichnen. Vielleicht müssen wir auch diese Definition ändern, weil die Krankheit erst nach Abirateron (und vielleicht auch Enzalutamid) wirklich Testosteronentzugs resistent geworden ist?
Eigenen Anmerkungen:
Hier spricht Dr. Ryan zwei Punkte an, zu denen ich auch kurz Stellung nehmen will:
Auch geht die Angst bei den Patienten um, dass sich in Folge der ADT bösartige Zellen entwickeln könnten, die weder durch eine PSA Bestimmung erkannt, noch durch bekannte Therapien zu behandeln wären. Der Begriff der dabei oft genannt wird ist: ‘neuroendokrine Differenzierung‘. Dabei werden aus den normalen (luminal) Epithelzellen, über eine stammzellähnliche Zwischenstufe, neuroendokrine Zellen. Diese zeigen Progression und ein invasives Verhalten, ohne sich irgendwie von auf die Androgensignalwege zielende Therapien beeindrucken zu lassen.
Aber ist das wirklich ein Problem? Wie oft kommt das vor, und was sind die Indikatoren dafür?
Um die Häufigkeit von t-NEPC (treatment- induced small- cell neuroendocrine prostate cancer) zu bestimmen und dessen Eigenschaften zu ergründen, hat Aggarwal und Kollegen eine multi- institutionelle prospektive Studie mit 202 mCRPCA Patienten durchgeführt. Dabei hatten 148 (73%) Patienten einen Progress nach Therapie mit Abirateron und/oder Enzalutamid. Bei diese Patienten war zuvor ein histologischer Nachweis eines Adenokarzinoms in der Prostata und mindestens eine metastatische Läsion (Knochen, Leber, Lymphknoten oder Weichteilgewebe) ermittelt worden. Es wurden Proben von jeder Metastase gesammelt, eine für die histologische Untersuchung und eine zur Sequenzierung.
Von den 160 auswertbaren Patienten hatten 27 (17%) ein t-NEPC, wobei 20 Patienten eine reine kleinzellige Histologie zeigten und 7 mit eine gemischte kleinzellige und Adenokarzinom Histologie hatten. Vor allem Metastasen in der Leber zeigten diese t-NEPC Histologie, aber auch in Lymphknoten- und Knochenmetastasen war diese nachweisbar. Und das, obwohl die traditionelle Sichtweise eher davon spricht, dass NEPC bevorzugt viszeral metastasiert, und daher eher selten die Knochen befällt. Aggarwal konnte aber bei ca. 14% der Knochenmetastasen nach Abi/Enza Versagen t-NEPC nachweisen.
Auf Genom Ebene hatten 83% der t-NEPC Tumore Mutationen in TP53 und/oder RB1, aber auch AR-Amplifikationen und Punktmutationen traten in einer vergleichbaren Rate zu den nicht-t-NEPC-Fällen auf. Primär NEPC gilt allgemein als AR-negativ, aber 75% der t-NEPC-Fälle zeigten einen aktiven Adrogenrezeptor, wenn auch auf niedriger Expression verglichen mit nicht t-NEPC. Diese Daten legen nahe, dass der Androgenrezeptor bei mCRPC in Knochen und viszeralen Organen eine Transdifferenzierung zu t-NEPC mit verringerter Abhängigkeit von AR-Signalisierung durchläuft.
Interessant war auch, dass ein Verlust von DNA-Reparatur-Genen (BRCA1, BRCA2, ATM, CDK12,…) bei Tumoren mit neuroendokrinen Eigenschaften eher selten sind, was darauf hindeutet, dass t-NEPC ein eine spezifische Teilmenge von mCRPC darstellt. Die Charakterisierung dieser Tumoren gibt Einblick in die durch Therapie induzierte Pfade, die zu Die Entstehung von t-NEPC führen. Interessant weiterhin, dass es möglich erscheint, die Entwicklung hin zu einem t-NEPC Stadium dadurch verhindern zu können, indem wir die Stammzellartige Zwischenstufe versuchen zu erhalten, und versuchen zu verhindern, dass diese sich ausdifferenziert.
Eine Resistenz gegenüber Abirateron ist nicht unbedingt die Folge von bösen, resistenten, neuroendokrinen oder kleinzelligen Tumoren.
Unabhängig von diesen biologischen Erwägungen im Vorfeld, ist es jedoch eine unvermeidliche Tatsache, dass es schlecht ist, wenn sich CRPC [Kastrationsresistenz] entwickelt. Nicht nur biologisch, sondern auch aufgrund der damit reduzierten Anzahl von Therapien, aus denen wir wählen können. Angesichts der enttäuschenden Daten hinsichtlich der Wirksamkeit bei der Sequenzierung von Enzalutamid nach Abirateron bei CRPC ist es unwahrscheinlich, dass die Verwendung von Enzalutamid als Frontline-CRPC-Behandlung nach der Anwendung von Abirateron bei der Frontline-Hormonsensitivität von Nutzen sein wird. Wenn wir also einen Patienten nach LATITUDE, und damit in einem abirateronresistenten Stadium sehen, haben wir nur noch eine begrenzte Anzahl von Optionen.
An diesem Punkt des Krankheitsverlaufs sollten wir (falls noch nicht geschehen) die Genomanalyse durchführen und in Erwägung ziehen, klinische Studien zu berücksichtigen. Glücklicherweise gibt es eine Reihe von Studien mit neuartigen Ansätzen, die auf die DNA-Reparatur, die Bromodomäne, die DNA-Proteinkinase und eine Vielzahl anderer Wege, einschließlich Immuntherapien, abzielen. Klinische Studienschemas müssen und werden diese Anpassung vornehmen.
Wir sollten überdenken, was CRPC ist. Die Verwendung von Abirateron und Enzalutamid hat uns gelehrt, dass wir Hormontherapien weiterhin anwenden können, auch nachdem die Kastration versagt hat. Daher haben wir aufgehört, es als hormonrefraktärer PCA zu bezeichnen. Vielleicht müssen wir auch diese Definition ändern, weil die Krankheit erst nach Abirateron (und vielleicht auch Enzalutamid) wirklich Testosteronentzugs resistent geworden ist?
Eigenen Anmerkungen:
Hier spricht Dr. Ryan zwei Punkte an, zu denen ich auch kurz Stellung nehmen will:
- Viele Patienten scheuen die Kombination, oder den frühen Einsatz von Therapien, um sich noch Optionen für die Zukunft offen zu halten. Das ist menschliche, aber hat mit evidenzbasierter Medizin wenig zu tun. Da sollte nur nach der Frage behandelt werden, was wann und wie nacheinander oder in Kombination die längsten Überlebenszeiten bei akzeptabler Lebensqualität bringt. Eine Chemotherapie mit Docetaxel beispielsweise bringt statistisch 2-3 Monate Überleben wenn es spät eingesetzt, und 12 Monate, wenn man es bei selektierten Patienten (hohe Metastasenlast) früh verabreicht.
- Man hat die Definition von Testosteronresistenz schon zu Kastrationsresistenz geändert, aber die Frage bleibt, wie wir dieses Krankheitsstadium bezeichnen wollten, das nach Kastrationsresistenz, aber vor Versagen von Abiraterone/Enzalutamide existiert?
Auch geht die Angst bei den Patienten um, dass sich in Folge der ADT bösartige Zellen entwickeln könnten, die weder durch eine PSA Bestimmung erkannt, noch durch bekannte Therapien zu behandeln wären. Der Begriff der dabei oft genannt wird ist: ‘neuroendokrine Differenzierung‘. Dabei werden aus den normalen (luminal) Epithelzellen, über eine stammzellähnliche Zwischenstufe, neuroendokrine Zellen. Diese zeigen Progression und ein invasives Verhalten, ohne sich irgendwie von auf die Androgensignalwege zielende Therapien beeindrucken zu lassen.
Aber ist das wirklich ein Problem? Wie oft kommt das vor, und was sind die Indikatoren dafür?
Um die Häufigkeit von t-NEPC (treatment- induced small- cell neuroendocrine prostate cancer) zu bestimmen und dessen Eigenschaften zu ergründen, hat Aggarwal und Kollegen eine multi- institutionelle prospektive Studie mit 202 mCRPCA Patienten durchgeführt. Dabei hatten 148 (73%) Patienten einen Progress nach Therapie mit Abirateron und/oder Enzalutamid. Bei diese Patienten war zuvor ein histologischer Nachweis eines Adenokarzinoms in der Prostata und mindestens eine metastatische Läsion (Knochen, Leber, Lymphknoten oder Weichteilgewebe) ermittelt worden. Es wurden Proben von jeder Metastase gesammelt, eine für die histologische Untersuchung und eine zur Sequenzierung.
Von den 160 auswertbaren Patienten hatten 27 (17%) ein t-NEPC, wobei 20 Patienten eine reine kleinzellige Histologie zeigten und 7 mit eine gemischte kleinzellige und Adenokarzinom Histologie hatten. Vor allem Metastasen in der Leber zeigten diese t-NEPC Histologie, aber auch in Lymphknoten- und Knochenmetastasen war diese nachweisbar. Und das, obwohl die traditionelle Sichtweise eher davon spricht, dass NEPC bevorzugt viszeral metastasiert, und daher eher selten die Knochen befällt. Aggarwal konnte aber bei ca. 14% der Knochenmetastasen nach Abi/Enza Versagen t-NEPC nachweisen.
Auf Genom Ebene hatten 83% der t-NEPC Tumore Mutationen in TP53 und/oder RB1, aber auch AR-Amplifikationen und Punktmutationen traten in einer vergleichbaren Rate zu den nicht-t-NEPC-Fällen auf. Primär NEPC gilt allgemein als AR-negativ, aber 75% der t-NEPC-Fälle zeigten einen aktiven Adrogenrezeptor, wenn auch auf niedriger Expression verglichen mit nicht t-NEPC. Diese Daten legen nahe, dass der Androgenrezeptor bei mCRPC in Knochen und viszeralen Organen eine Transdifferenzierung zu t-NEPC mit verringerter Abhängigkeit von AR-Signalisierung durchläuft.
Interessant war auch, dass ein Verlust von DNA-Reparatur-Genen (BRCA1, BRCA2, ATM, CDK12,…) bei Tumoren mit neuroendokrinen Eigenschaften eher selten sind, was darauf hindeutet, dass t-NEPC ein eine spezifische Teilmenge von mCRPC darstellt. Die Charakterisierung dieser Tumoren gibt Einblick in die durch Therapie induzierte Pfade, die zu Die Entstehung von t-NEPC führen. Interessant weiterhin, dass es möglich erscheint, die Entwicklung hin zu einem t-NEPC Stadium dadurch verhindern zu können, indem wir die Stammzellartige Zwischenstufe versuchen zu erhalten, und versuchen zu verhindern, dass diese sich ausdifferenziert.
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