Knochenmetastasen - was tun?

[Felix*]

Deine Feststellung zu "maximal" ist betreffend die Definition des Begriffs in der Leitlinie zutreffend

Das hat mit den Leitlinien zunächst nichts zu tun, sondern das ist allgemein lange schon verwendeter Sprachgebrauch in der Urologie, der dann auch in die Leitlinie eingeflossen ist. Lesen Sie doch bitte bei Takeda.

http://www.prostata.de/pca_prostatakrebstherapie.html

aber ich meinte mit "maximal" das Leibowitz'sche Protokoll: die Depot-Spritze, als Antiandrogen Biculamid 150 (!) mg und ein Finasterid z.B. Proscar. Also maximal im Sinne von "mehr geht nicht".

Jetzt weiß ich jedenfalls was Sie meinten. Aber Sie wissen doch auch, sogar aus Erwägungen für Sie selbst, dass Leibowitz im zweiten Zyklus nach erfolglosem ersten Teil noch draufpackt im Sinne von "mehr geht doch"?

Es ist nicht nötig, dass Sie jetzt einen langen Vortrag verfassen, warum Leibowitz und andere bei ihren hormonellen Interventionen dies und jenes machen oder ausprobieren. Die meisten Artikel dazu habe ich seit Jahren zur Kenntnis genommen. Ich für meinen Teil habe aber auch zur Kenntnis genommen, dass die mit Platin-Dekoration versehene hormonelle Primärtherapie nach "Leibowitz-Protokoll" bei weitem nicht den hochtrabenden Ankündigungen wie "Besser als OP oder Bestrahlung" gerecht wurde und deshalb weitestgehend in der Schublade verschwunden ist.

[LowRoad]

Weiter oben hatte ich Statine als möglichen therapeutischen Ansatz zur Reduktion der Absiedelung von Prostatakrebs in die Knochen vorgestellt. Hier eine aktuelle Bestätigung dieses Sachverhaltes durch einigen Statin Medikamente, beschrieben im British Journal of Cancer (Published online 24 April 2012). Ich habe versucht ein paar wichtige Absätze zu übersetzen:

Dr MD Brown: The differential effects of statins on the metastatic behaviour of prostate cancer[1]

Hintergrund:
Obwohl Statine nicht die Inzidenz von Prostatakrebs (CAP) reduziert, wird durch deren Nutzung das Risiko der klinischen Progression sowie Sterblichkeit reduziert...

Methoden:
Knochenmarkstroma (BMS) wurde mit ethischer Zulassung von zustimmenden Patienten, die wegen einer nicht-malignen Erkrankung operiert wurden, isoliert. PC-3-Bindung, die Invasion und Koloniebildung in das Knochenmark wurde durch standardisierte in vitro Co-Kultur-Tests in Gegenwart von verschiedenen Statinen bewertet.

Ergebnisse:
Statine wirken direkt auf PC-3-Zellen mit Atorvastatin, Mevastatin, Simvastatin (1 µM) und Rosuvastatin (5 µM), aber nicht Pravastatin, indem sie die Invasion in Richtung BMS um durchschnittlich 66,68% verminderten, und eine signifikante Reduzierung sowohl der Anzahl als auch der Größe der Absiedelungen innerhalb des BMS bewirkten. Die mit Statinen behandelten Absiedelungen zeigten eine kompaktere Morphologie mit Zellen eines epithelialen Phänotyps, was auf eine Verringerung der Fähigkeit der Metastasierung dieser PC-3 Zellen schließen lässt....

Fazit:
Lipophile Statine reduzieren die Migrations- und Koloniebildung von PC-3-Zellen im menschlichen Knochenmark durch Hemmung der GGPP (geranylgeranyl pyrophosphate) Produktion, was zur Reduzierung der Bildung und der Ausbreitung von metastasierendem Prostatakrebs führt.


Prostatakrebs (Cancer of the Prostate - CaP) ist die zweithäufigste Krebserkrankung bei Männern weltweit, mit etwa 910 000 neu diagnostizierten Fällen im Jahr 2008[2]. Cap hat eine Vorliebe für die Metastasierung in das Knochenmarkstroma (BMS), und die Entwicklung von Knochenmetastasen, was fast ausnahmslos in Cap-Mortalität führt[3]. Der metastatische Prozess ist ein komplexer, mehrstufiger Prozess, der mit modellierten In-vitro Versuchen von primär humanem BMS nachvollzogen werden kann [4]. Diese In-vitro-Modelle erlauben nicht nur die Aufklärung des Mechanismus der Metastasierung von CaP in das BMS, sondern ermöglichen auch die Aufklärung, wie mit therapeutischen Mitteln dieser metastatische Prozess zu stören sein könnte. Neuere Erkenntnisse zeigen eine Verbindung zwischen dem Fettstoffwechsels und der Einnahme von Statinen mit dem Verhalten des Prostatakrebses. Groß angelegte epidemiologische Daten zeigen niedrigere CaP Progression bei Patienten die Statine einnahmen[5]. Dies wurde durch Berichte bestätigt, die zeigen dass die GAP-Inzidenz in Patienten bei Früherkennung [6] und nicht in Früherkennung diagnostizierten Patienten [7] bei Statinanwendern reduziert war. Weiterhin hatten Personen mit niedrigem Cholesterinspiegel eine niedrigere Rate von Hochrisiko-Erkrankungen. Weitere klinische Daten aus histologischen Analysen großer Prostatektomie Serien zeigte weniger aggressive Eigenschaften bei Männern die Statine einnahmen [8].

Bei Patienten die eine Prostatakrebs induzierte Strahlentherapie erhielten, war das Therapieversagen bei Männern, die Statine einnahmen, reduziert, besonders bei denen mit Hochrisiko-Eigenschaften [9].......
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Wer sich das alles genauer schließen will, kann unter [1] alles nachlesen, wie leider immer in Neudeutsch. Wie ich schon in einem anderen Thread geschrieben habe, ist evt. der Einsatz des sehr wirksamen Atorvastatins (Sortis®, Lipitor®) anzudenken um den Cholesterinwert etwa in den Bereich von 150 zu bekommen. Seit dem Ende des Patentschutzes für Atorvastatin sind Generika auch für GK-Versicherte erhältlich!

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[1] Brown: The differential effects of statins on the metastatic behaviour of prostate cancer
[2] Ferlay et al: Cancer Incidence and Mortality Worldwide, International Agency for Research on Cancer: Lyon, France, 2010
[3] George, 1988: Natural history of localised prostatic cancer managed by conservative therapy alone.
[4] Hart 2005: characteristics of human prostatic epithelial cells: understanding the metastatic process
[5] Platz: Association between plasma total cholesterol concentration and incident prostate cancer in the CLUE II cohort.
[6] Murtola: Prostate cancer and PSA among statin users in the Finnish prostate cancer screening trial
[7] Breau: The association between statin use and the diagnosis of prostate cancer in a population based cohort.
[8] Loeb: Is statin use associated with prostate cancer aggressiveness?
[9] Gutt: Statin use and risk of prostate cancer recurrence in men treated with radiation therapy

[Juergen + Waltraud]

Hallo Low Road,

habe deinen Bericht mit sehr großem Interesse gelesen. Auch ich habe einen Cholesterinwert von 280 und mein Uro meinte das er über diesen Wert keine Ahnung
hat. Ich habe mir nun das Medikament Atorvastatin Cardyl 20mg von der Firma Pfizer besorgt. 28 Tabletten für 9,21€. Ist diese Dosierung eigentlich ausreichend?

Gruß Jürgen + Waltraud

[LowRoad]

Übersetzung aus einen aktuellen Paper zum Thema Dasatinib bei PCA:

Sprycel® (Dasatinib) wurde ursprünglich als Medikament zur Behandlung Chronischer-Myeloischer-Leukämie (CML) entwickelt. Es blockiert das BCR/ABL-Fusions Gen, das diese Leukämie verursacht. [Sprycel/Dasatinib ist zugelassen bei CML und Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphatischen Leukämie (Ph+ALL) als Zweitlinientherapie nach Imatinib-Resistenz, -Versagen oder -Unverträglichkeit]

Nachfolgende Untersuchungen zeigten, das dieses Medikament, ein oral einzunehmender potenter Inhibitor des SRC-Onkogens ist. Laboruntersuchungen haben gezeigt, dass SRC eine zentrale Rolle in der malignen Transformation spielt, und die Progression bei Prostatakrebs vorantreibt. Insbesondere interagiert SRC und der Testosteron-Rezeptor in der Verstärkung aggressiven Verhaltens dieses Krebses und ist von zentraler Bedeutung bei der Befähigung zu Ausbreitung auf Lymphknoten und/oder Knochen.

Darüber hinaus, wenn die Sensitivität gegenüber einer Hormonentzugstherapie nachlässt, steigt die SRC Aktivität regelmäßig an. In all diesen Labormodellen, hat Dasatinib/Sprycel® eine therapeutische Wirkung bei der Umkehr dieses Prozesses gezeigt!

Drei klinische Studien (s.u.) testeten Dasatinib/Sprycel® bei Prostatakrebs. Alle Studien zeigten positive Auswirkungen. Zwei Phase-II-Studien von Dasatinib/Sprycel® als alleinige Therapien zeigte die Fähigkeit die Progression von Knochenmetastasen zum Stillstand zu bringen. Weiterhin zeigten die Marker der Knochenbildung, die Knochen spezifische alkalische Phosphatase (bAP) und dem Knochenabbau N-terminal Telopeptide (NTX), eine 60%ige Verbesserung bei den Patienten. Eine dritte klinische Studie mit Dasatinib/Sprycel® und Docetaxel in Kombination berichtete vom Verschwinden von Knochenmetastasen bei nahezu einem Drittel der Patienten. Ich möchte darauf hinweisen, dass die Heilung von Knochenläsionen fast nie während einer reinen Docetaxel-Therapie gesehen wird.

Leider ist der Einsatz von Dasatinib/Sprycel® in Kombinationen extrem komplex, durch die Tatsache, dass dieses Medikament eine irreversibler CYP3A4-Inhibitor ist, den Abbauweg von der Hälfte der verschreibungspflichtigen Medikamente blockt!

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1. Araujo, J.C., et al., Dasatinib combined with docetaxel for castration-resistant prostate cancer: results from a phase 1-2 study. Cancer, 2012. 118(1): p. 63-71.
2. Yu, E.Y., et al., Once-daily dasatinib: expansion of phase II study evaluating safety and efficacy of dasatinib in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. Urology, 2011. 77(5):p. 1166-71.
3. Yu, E.Y., et al., Phase II study of dasatinib in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. Clin Cancer Res, 2009. 15(23): p.
7421-8.

[LowRoad]

Zwei Updates zu Radium-223/Alpharadin®

Oliver Sartor stelle auf dem ESMO Meeting 2012 eine Studie [1] vor, die untersucht, inwiefern die Vorbehandlung mit Alpharadin® eine nachfolgende Chemotherapie beeinflusst. Bekannt ist ja, dass Vorbehandlung mit z.B. Samarium-153/Quadramet® das Knochenmark stark schädigt, was ein limitierender Faktor für Chemotherapien darstellt. Nicht so bei Alpharadin®:

...Hematologic safety profiles for patients receiving chemotherapy after radium-223 were similar to those for patients receiving chemotherapy after placebo...

Die zweite Studienvorstellung von Parker, Vogelzang und Sartor [2] betraf die Lebensqualität (QOL) nach Alpharadingabe bei mCRPC Pts. mit Knochenmetastasen.

...Radium-223 improved the QOL response rate versus placebo (27% vs 18%; p < 0.05)...

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[1]: O.Sartor: Safety of Cytotoxic Chemotherapy Following Radium-223
[2]: Parker, Vogelzang, Sartor: Quality of life (QOL), updated survival, and safety of radium-223 dichloride in patients with castration-resistant prostate cancer (CRPC) with bone metastases

[LowRoad]

Versorgung der Patienten mit Radium-223/Alpharadin® über das Härtefallprogramm kommt langsam in Fahrt - zumindest in den USA. Wie das in Deutschland aussieht weiß ich leider nicht, aber die Einschlußkriterien sollten wohl identisch sein:
Basic Eligibility Criteria:
1- Castrate resistant and on hormone therapy ADT with but still experiencing progressive disease
2- Have at least 2 bone metastases – blastic (sclerotic), not lytic
3- Experiencing some bone pain (must be taking daily meds – even if it’s Tylenol)
4- Do not have any mets to the lung, liver, or brain
5- Your HGB must be 10.0 or higher
6- You must have been previously treated with Taxotere (or have refused Taxotere – patient’s choice)
7- It must have been at least 4 weeks since you had any chemotherapy
8- No chemo currently currently being planned
9- You must not have had previous extensive radiation to your bones (> 25% of bone marrow)
10- You must not have had any treatments with Quadramet or Strontium 89

Besonders der Punkt 2 "not lytic" ist zu beachten, denn es gibt durchaus eine robuste Minderheit von Patienten mit lytischen, knochenabbauenden Metastasen. Diese Untergruppe bedarf einer anderen Therapie, da das radioaktive Radium nicht in den Knochenaufbau eingebaut wird, also relativ wirkungslos bleibt!

[SCHMADDING]

Da ich ja gestern im UKM in Münster das erste Mal war und mit der Ärztin und dem Arzt
ein längeres Gespräch bezüglich meines Zustandes hatte, kam das Gespräch auch
auf Radium-223/Alpharadin. Der Arzt meinte das Mittel sei sehr gut und es würde im
laufe der zweiten Jahreshälfte hier in Deutschland freigegeben werden nach seinen
aktuellen Wissenstand. Er meinte sobald das freigegeben ist und ich damit einverstanden
bin würden Sie mir dann alle vier Wochen eine Infusion geben, aber erst mal abwarten

[LowRoad]

Die ersten Berichte von Patienten aus dem Härtefallprogramm werden verfügbar, wie dieser aus dem HW Forum:

"...My husband is very advanced with PSA... He has had his first radium223 after all the other treatments and after the first week, his severe pain is almost all gone..."
"...Mein Mann hat ein sehr weit fortgeschrittenen PSA Wert... Nach allen anderen Behandlungen, hat er seine erste Radium223 Infusion erhalten und nach der ersten Woche sind seine starken Schmerzen fast alle weg..."

[LowRoad]

ZOMETA® or NO-ZOMETA® in men with castration-sensitive prostate cancer and bone metas

Eine lange kontrovers diskutierte Frage, die ich hiermit versuchen werde zu beantworten. Wir erinnern uns, dass alternativ aufgestellte Onkologen (aka Leibowitz) die Anwendung von Bisphosphonaten wie z.B. Aredia (Pamidronat), oder später Zometa® angeraten haben, wenn eine Hormonentzugstherapie eingeleitet wurde. Grundlage dafür war, dass sich z.B. bei Brustkrebs eine erhebliche Verbesserung des Rezidivfreien-Überlebens und des Gesamtüberlebens bei Frauen gezeigt hatte, die adjuvant zu ihrer normalen Therapie ZOMETA® infundiert bekamen. Auch hier im Forum wird der "Knochenschutz" mittels ZOMETA® des öfteren angeraten. Ich selbst habe immer etwas davor gewarnt im Hormonsensitiven Setting diesen Knochenschutz anzuwenden, da langfristig die Knochen verspröden könnten und ein verzögertes Auftreten von Knochenmetastasen bisher unbewiesen war.

Dazu eine neue Studienveröffentlichung (CALGB-90202). Eingeschlossen wurden 645 hormonsensitive Männer mit Knochenmetastasen, also im palliativen Setting. Diese wurde 50/50 in eine ZOMETA® bzw. Placebo Gruppe randomisiert. Nach Eintritt eines kastrationsunabhängigen Stadiums bekamen alle Männer ZOMETA®.

• Mittlere Zeit bis zum Auftreten von SREs: 32,5 Monate (ZOMETA®) vs. 29.8 Monate (Placebo)
• Mittleres Gesamtüberleben war 24.4 Monate in beiden Gruppen

Fazit:
Einsatz von ZOMETA® während der hormonsensitiven Phase bringt keinen zusätzlichen Nutzen, die unvermeidlichen Nebenwirkungen treten jedoch früher auf. Man sollte nicht mit ZOMETA® während der Hormon-Sensitiven-Phase beginnen. Der ideale Zeitpunkt zum Einsatz von ZOMETA® bzw. DENOSUMAB ist, meiner Meinung nach, unmittelbar nach Eintritt des kastrationsunabhängigen Stadiums, unabhängig von vorhandenen Knochenmetastasen!

Aus den Neukirchner Folien:

[hartmuth]

Hallo Andi,
du schaffst es immer wieder, mit neuen Studienpräsentationen zu überraschen und nicht selten damit Stress zu verbreiten… (grins, grins).

Natürlich waren wir als Hochrisikopatienten ohne Metastasennachweis davon ausgegangen, dass eine prophylaktische Bisphosphonatgabe dem Knochenschutz dient, sowohl dem Erhalt der Knochenintegrität wie auch evtl. der Verzögerung von Knochenmetastasen. Natürlich haben wir auch Bedenken, langzeitig diese Medikamente einzunehmen und allein schon das schauerliche Szenario einer Kiefernnekrose lässt zögern.

Mit Ausgangs-PSA 50 ng/ml und bislang 2 ADT-Zyklen habe ich immer wieder mal die Knochendichte kontrolliert. Während der ersten ADT geriet mein T-score auf -1,1 („milde Osteoporose“). Alendronsäure und Calcimagon halfen dann, nach der zweiten Runde ADT den T-score wieder in den Normalbereich zu bringen. In der letzten ADT-Pause setzte ich die Alendronsäure ab und siehe da, mein T-score verschlechterte sich während der ADT-Pause auf -1,2 ! Alendronsäure, ein sehr mildes Bisphosphonat, schützt vor Osteoporose. Mir bleibt gar nichts anderes übrig, als dieses einzunehmen und damit verbundene Risiken in Kauf zu nehmen.

Wer langjährig Androgenentzug macht, der muß sich vor Osteoporose schützen, denn LHRH-Analoga verursachen einen Knochendichteverlust. Zometa, ein härteres Bisphosphonat, habe ich bewußt nicht genommen in der Hoffnung, Alendronsäure reicht. Calcimagon allein wird wohl zu wenig sein. Meiner Erinnerung nach wurde Zometa begleitend zur ADT hier im Forum auch nur dann empfohlen, wenn ein hohes Risiko für die Entwicklung von Knochenmetastasen bestand, also hoher Gleason oder hoher PSA. Je nach Status wurde auch nur Fosamax eingesetzt. Heute steht noch Denosumab zur Verfügung, ein wirksameres Medikament.
Osteoporoseschutz durch Bisphosphonate bei ADT wird durchaus durch Studien gestützt.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23040208
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22641239
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19671656

Eine andere Frage ist, ob die Vergabe von Bisphosphonaten auch prophylaktisch einer Knochenmetastasierung entgegenwirkt. Beim Mamakarzinom scheinen Studien dies zu bestätigen.

Es wird dabei v.a. die Aktivität der Osteoklasten unterdrückt, aber auch die Tumorzelladhäsion wird erschwert und selbst disseminierte Tumorzellen können aus dem Knochenmark eliminiert werden. Die biologischen Vorgänge der antitumorösen Wirkung von Bisphosphonaten sind viel beschrieben worden. Beim Prostatakrebs jedoch scheinen keine belastbaren statistischen Daten vorzuliegen.

Die von dir, Andi, vorgestellte Studie zeigt, dass nichteinmal ein besserer Knochenschutz gewährleistet war – zumindest mit Zometa und bei bereits in die Knochen metastasiertem PCA. Die Männer hatten nach Studienaussage erst wenige Monate mit ADT begonnen. Der Knochenstatus der Patienten zu Studienbeginn ist nicht bekannt. Nach gerade mal 31 Monaten kam es im Durchschnitt zu Skelettproblemen, ob mit oder ohne Zometa, mit Zometa etwas später, aber statistisch nicht signifikant.

Ich bin mir nicht sicher, wie weit man dies Ergebnis verallgemeinern darf. Es lagen bereits Knochenmetastasen vor, der Hormonentzug erfolgte mit nur relativ kurzer Dauer und der Knochenstatus zu Beginn war offensichtlich nicht erfaßt worden. Zudem steht heute Denosumab zur Verfügung. Dies halte ich für kritische Punkte, die eine Ausdehnung der Studienergebnisse auf andere Patientengruppen (vormetastatisches Stadium, Langzeit-ADT) nicht ohne weiteres zulassen.
Vor allem bei langer ADT und damit langer hormonsensitiven Phase wird man ohne Bisphosphonate nicht auskommen. Dass dies auch antitumorös wirkt und die Lebenszeit verlängert, das darf man nicht zu Unrecht hoffen.

[Urologe]

Eine andere Frage ist, ob die Vergabe von Bisphosphonaten auch prophylaktisch einer Knochenmetastasierung entgegenwirkt. Beim Mamakarzinom scheinen Studien dies zu bestätigen.

Beim Prostatakarzinom konnten das NUR Zoledronsäure (Zometa) und Denusomab (XGEVA) zeigen ... Alendronsäure und andere NICHT!

[LowRoad]

Hallo Hartmut,
naja, ein bisschen Verunsicherung schadet doch nicht, das regt die Reflektion über die eigenen Entscheidungen mal wieder etwas an. Wir sind ja leider doch zu oft Gefangene des "Confirmation-Bias", nehme mich da auch nicht aus!

Die, auch von Dir verlinkten Studien zu Brustkrebs, die sogar eine Reduktion viszeraler Metastasen bei Brustkrebspatientinnen unter Bisphosphonattherapie zeigen, haben das Bild auch bei Prostatakrebs lange Zeit geprägt. Langsam setzt sich aber die Erkenntnis durch, dass das Verhalten bei PCA unterscheidet, wir bei PCA kleiner Brötchen backen müssen.

• Verzögerung der Metastasierung bei Kastrationsresistenz - JA
• Verzögerung von Knochenkomplikationen (SREs) - JA
• Verzögerung der Metastasierung bei Hormonsensitivität - NEIN!

Wie Du sicher schon mitbekommen hast, bin ich, wegen der "Versprödungsgefahr", kein Fan langfristiger Bisphosphonat oder Denosumab Gabe. Die Knochensubstanz ist nicht nur Kalziumspeicher, sondern trägt auch unsere Körpermasse, sollte also stabil bleiben. Dabei ist es erstaunlich wie flexibel unser Knochen ist, sein muß, das zu erhalten sollte wichtig sein! An "Versprödungsstellen" bilden sich im Knochen Mikrorisse (Microcracks), Osteozyten verlieren ihre Verbindung untereinander, sterben ab, und die Hemmung der Osteoklasten geht verloren. Diese kommen herbeigeeilt um die Schadstelle (Bone-Remodelling-Compartment BRC) im Knochen zu beseitigen, wie der Zahnarzt den befallenen Zahn ausbohrt. Im Anschluss füllen Osteoblasten die Grube wieder auf und alles ist wie neu - perfekt. OK, stark vereinfacht, wäre vielleicht mal ein Thema für einen erweiterten Knochenmetastasenvortrag?!



Bisphosphonate oder Denosumab unterdrücken nun den Einsatz der Osteoklasten, die Mikrorisse im Knochen akkumulieren sich, der Knochen kann dann langfristig auch bei normaler Belastung brechen, und er wächst schlecht bis gar nicht mehr zusammen! Dieses Szenario sollten wir doch verhindern!

Überlegen wir uns doch nochmal, was wir eigentlich durch die frühe Behandlung mit Bisphosphonaten bezwecken wollen:

1. Osteoporoseprophylaxe
2. Verhinderung, bzw. Verzögerung der Bildung von Knochenmetastasen
3. Direkter bzw. synergistischer antitumoröser Effekt

1. Osteoporoseprophylaxe
Der durch die ADT induzierte Knochendichteverlust wird als Kollateralschaden der Hormonentzugstherapie billigend hingenommen, obwohl man dem durch Erhalt des normalen Östrogenwertes vorbeugen könnte! Bisphosphonate oder Denosumab sind keine Knochenaufbauenden Medikamente, sie verhindern Knochenabbau! Östrogene hingegen regulieren den Knochen Auf- und Abbau, wären also im hormonsensitivem Setting ggf. die bessere Wahl. Sie verzögern die Apoptose der Osteoblasten, unterdrücken den RANK-Liganden und fördern die Apoptose der Osteoklasten, also insgesamt eher Knochenaufbauend wirkend als Knochenabbau verhindernd.



Als Ergänzung käme Vitami-D3, Kalzium und Strontium in Betracht. Der stärkste Knochenbilder ist die physische Beansprungung des Knochens, aka. Sport!

2. Verhinderung, bzw. Verzögerung der Bildung von Knochenmetastasen
Hier muss man wiederum unterscheiden, ob wir es mit aggressiven Gleason 8+ Tumoren, oder einer Rezidivsituationen bei Gleason 6/7 zu tun haben. Bei niedriggleason Erkrankungen sollten Bisphosphonate/Denosumab zur Verzögerung der Bildung von Knochenmetastasen wirklich erst in kastrationsunabhängigen Stadien eingesetzt werden. Bei Gleason 8-10 kann früherer Einsatz nützlich sein, da auch der Krankheitsverlauf statistisch kürzer ist. Trotzdem gibt es auch Gleason 8-10 ADT-Langzeitansprecher, bei denen man ggf. auch Bisphosphonate zurückhaltender einsetzen sollte.

3. Direkter bzw. synergistischer antitumoröser Effekt
Wird oft beschworen, selten bis gar nicht belegt. Es gibt, meiner Meinung nach, keine Studien, die einen Überlebensvorteil durch den frühzeitigen Einsatz von Bisphophonaten zeigen konnten. Wie schwer es für auf Knochenmetastasen wirkende Mittel ist, einen Überlebensvorteil zu generieren, hat nicht zuletzt die Studie mit Dasatinib+Docetaxel gezeigt. Starke Wirkung auf die Knochenmetastasen, aber keinen Überlebensvorteil! Ich hoffe, dass das bei XL184 besser sein wird. Umso erstaunlicher ist die lebenzeitverlängernde Wirkung von Alpharadin.

Viel Text, sorry, ist halt komplizierter Kram.

[LowRoad]

Beim ZEUS, Zometa® fails to halt Metastasis in PCa - oder doch?

Hartmut, die schlechten Nachrichten bezüglich der präventiven Eigenschaften von Bisphosphonaten bzw. Denosumab gehen weiter. Kate Johnson berichtet in [1] über die Europäische Zometa® Studie (ZEUS), welche untersucht hat, ob nun Zometa® das Auftreten von Knochenmetastasen bei High-Risk Patienten (PSA >20ng/ml + GS:8-10 or Lymph-Node-Positive) im Verlauf Ihrer Erkrankung verhindern könnte. 716 Pts. erhielten alle 3 Monate eine 4mg Zometa® Infusion, 4 Jahre lang, und zusammen mit der Kontrollgruppe (717 Pts.) 500mg Kalzium + 400IE VD3. Primäres Studienziel war der Zeitpunkt der Entwicklung der ersten Knochenmetastase bzw. das OS (overall survival - Gesamtüberleben).

...The rates of bone metastasis were similar in the zoledronic acid and control groups (13.7% vs 13.0%; "There was absolutely no difference between the groups," said Dr. Wirth. There was also no difference in overall survival between the 2 groups...

"... Die Rate von Knochenmetastasen war identisch in der Zoledronsäure-und Kontrollgruppe (13,7% vs 13,0%; "Es gab absolut keinen Unterschied zwischen den Gruppen", sagte Dr. Wirth. Es gab auch keinen Unterschied im Gesamtüberleben zwischen den 2 Gruppen..."

Ernüchternd, hat man bisher wirklich fest daran geglaubt. Wieder geht ein Hoffnungsschimmer dahin... ABER, eine interessante Subgruppenanalyse macht dann doch wieder etwas Hoffnung:

...A very interesting" subanalysis showed that there were significantly lower rates of bone metastasis in those who had been locally treated than in those who had not (56% with radical prostatectomy and 44% with radiotherapy). This "seems to show that local curative treatment really is of benefit for patients... in this high-risk group," Dr. Wirth said...

"Eine sehr interessante "Subgruppenanalyse zeigt, dass es signifikant niedrigere Raten von Knochenmetastasen bei denjenigen Pts. gibt, die lokal therapiert wurden, gegenüber denen, bei denen dies nicht durchgeführt wurde (56% nach RPE, bzw. 44% nach RT). Dies "scheint zu zeigen, dass lokale kurative [intendierte] Behandlungen wirklich von Vorteil für den Patienten in dieser Hochrisiko-Gruppe sind...", sagte Dr. Wirth.

Unterstützt eine ebenfalls seit langem vertretende Meinung, dass lokale Therapieformen, selbst bei “oligo metastatischer Erkrankung“ von Vorteil sind, selbst bei schon vorhandenen Metastasen. In diesem Setting hat Zometa® oder besser noch Denosumab [Prolia®] durchaus präventive Wirkung, warum auch immer!

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[1]: Kate Johnson, Zoledronic Acid Fails to Halt Metastasis in Prostate Cancer

[Heribert]

Hallo LowRoad,

in fast allen Berichten über Metastasierungen von Tumorzellen vermutet man deren Ursache von Tumorstammzellen ausgehend und hat zum Teil den Beweis dazu angetreten. Aus dem Grund wird weiter vermutet, dass die Reduzierung der Tumorlast (in unserem Fall die Entfernung der Prostata) erheblichen Einfluss auf die Metastasierung in den Knochen haben kann. Also muss man weiter annehmen, dass mit dem Entfernen der Prostata der größte Teil der Tumorstammzellen mit entfernt wird.
Deshalb würde ich die Wirkung von Bisphosphonaten auf die Metastasierung auch in dieser Gruppe in Frage stellen!

Ich hoffe, ich durfte meine Vermutungen hier los werden.
Ich gehe mit meinen Vermutungen sogar soweit, dass nach vollständiger Entfernung des Primärtumors mitsamt dem Organ, sofern noch keine Aussiedlungen statt fanden, auch keine Metastasen entstehen.

Ich hoffe natürlich nicht nur zu fantasieren!

Gruß Heribert

[LowRoad]

Heribert, selbstverständlich darfst Du hier Deine Meinung kundtun, ich bitte darum.

Reduzierung der Tumorlast, ein interessantes aber auch kontrovers gesehenes Thema. Wurde bis vor 10-15 Jahren die RPE noch bei positiven Lymphknoten abgebrochen, bringt man diese heute immer zum Abschluss, entnimmt ggf. mehr Lymphknoten und rät dem Patienten zu einer adjuvanten RT. Sind bei Primärdiagnose bereits Knochenmetastasen vorhanden, wird eine lokale Therapie, egal ob RPE oder RT meist abgelehnt. Hätte diese Vorteile, wenn bei Diagnose nur sehr wenige Knochenmetastasen vorhanden wären? Das ist die Frage, die momentan in Studien untersucht wird. Ich könnte mir das gut vorstellen, und genau für diese Patienten wäre ein adjuvante Bisphosphonat- bzw- Denosumab Therapie besonders sinnvoll, so interpretiere ich die ZEUS Studie.

Wie, wann und warum sich überhaupt Metastasen beim PCA bilden ist nicht unbedingt Gegenstand dieses Threads. Ich hatte mal einen "Metastasierungs Thread" begonnen, eine Aktualisierung ist überfällig...

All the best, schöne Ostern, und denkt daran: fortgeschrittener Prostatakrebs ist nichts für Angsthasen!