Watson's 22 Thesen zu metastatischem Krebs

[RuStra]

Naviaux: Oxidative Shielding or Oxidative Stress?

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Mir ist spätestens seit ... klargeworden, dass das ständige Durcheinander in der Debatte über Antioxidantien oder Supplementierungen allgemein auf einer inadäquaten Schwarz-Weiss-Denke beruht ...

Die zweite Änderung, die ich in den letzten Jahren wahrgenommen habe bzgl. der Einschätzung der ROS, also der freien Sauerstoffradikale, ist die Debatte über Altern und Lebensverlängerung.
Die früher übliche lineare Sichtweise auf die die Alterungsprozesse vorantreibenden freien Radikale, weshalb ganz generell Antioxidanzien sinnvoll seien, ist wohl widerlegt. Die „Free Radical Theory of Aging“ von Denham Harman gilt nicht mehr: Eine Verlängerung des Gesamtüberlebens wurde in Experimenten nicht etwa durch Herabsetzung, sondern durch Heraufsetzung des oxidativen Stresses erreicht.
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Ein ganz wunderbares Papier, das in der Lit-Liste von Watson aber noch nicht vorkommt,
ist dieses hier:

http://jpet.aspetjournals.org/content/early/2012/06/13/jpet.112.192120.full.pdf

JPET = Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics

Oxidative Shielding or Oxidative Stress?

Robert K. Naviaux





daraus nur diese interessante passage kopiert:

Oxidative Shielding

Oxidative shielding is a stereotyped response to cellular injury or attack.
In order to better understand the fundamental differences between the “oxidative stress” and the “oxidative shielding” perspectives it is helpful to ask and answer a few questions from the viewpoint of these two different school s of thought.

This approach is similar to Galileo’s dialog (Galileo, 1632 (2001)) between adherents of Ptolemaic and Copernican systems as a method of showcasing their relative strengths and weaknesses.

Q1. What triggers the production of superoxide, hydrogen peroxide, and other reactive oxygen species (ROS)?
A1. Hostile, damaging, or unhealthy conditions surrounding the cell. [Both “stress” and “shielding” schools agree with this answer.]

Q2. Where do the ROS come from?
A2. From mitochondria and specialized enzyme systems in the cell. [Both “stress” and “shielding” schools agree with this answer.]

Q3. What is the function or purpose of ROS?
A3—The Shielding School: The function of ROS is first, to protect the cell if possible—both as signaling molecules, and by physically decreasing the cellular uptake, release, and exchange of potentially toxic pathogens or chemicals from and with the environment. Second, to actively kill the cell by apoptosis or necrosis when the local environmental conditions threaten to spread to neighboring cells and jeopardize the survival of host. ROS are an effect of disease, not the prime cause. In the shielding school, the organism is considered the ultimate unit of Darwinian selection. The fitness of an individual, in terms of its ability to reproduce, can be substantially increased by rapidly cutting off resources, walling off, or actively killing, damaged or infected cells in a part of the body in order to save the whole.
A3—The Stress School: The function of ROS is to cause cell damage and disease.

Q4. What is the target of effective therapy in diseases associated with increased ROS and ROS-related damage?
A4—The Shielding School: Since the prime cause of disease can ultimately be traced back to toxic exposure, microbial pathogen, unhealthy nutritional practices, nutrient loading, or unhealthy patterns of exercise and activity, therapy should be directed at eliminating these causal factors. ROS production will naturally fall back to normal levels when physiologic balance is restored.
A4—The Stress School: Since ROS are the prime cause of disease, therapy should be directed at eliminating or normalizing ROS and ROS-related cell damage.

I leave it to the reader to weigh the strengths and weaknesses of two schools illustrated above.

[RuStra]

Was bleibt von der Harman-Hypothese?

Ein ganz wunderbares Papier, das in der Lit-Liste von Watson aber noch nicht vorkommt,
ist dieses hier:

Oxidative Shielding or Oxidative Stress?

Robert K. Naviaux

Um die Frage, was wir denn heutzutage noch mit Antioxidanzien anfangen sollen, besser aktuell beantworten zu können,
ist ein Vergleich zu dem, wie man bisher das Problem sah, wahrscheinlich hilfreich. Im Vergleich verschiedenster Positionen wird manches klarer.

Da eignet sich ein Kapitel aus einem Buch, dass schon mehrfach hier im Forum lobend erwähnt und diskutiert wurde, sehr gut:
Das "Handbuch Anti-Aging und Prävention" aus dem Jahr 2008, mit den verschiedensten Kapiteln zu den verschiedensten "Altersuhren", die so in uns ticken.
Und die "mächtigste von allen Alternsverursachern" (S.85) ist die "Altersuhr oxidativer Stress und freie Radikale", S. 81 bis 150.

Zwei Abschnitte daraus:

"Zu Beginn der 50er-Jahre suchte ein junger Wissenschaftler mit Namen Denham Harman nach den Ursachen für Mutationen der DNS. Man verdächtigte diese Veränderungen im genetischen Schaltplan, ein wichtiger Faktor im Alterungsprozess zu sein. Was Harman überraschte, war das gewaltige Zerstörungspotential, das dabei von winzigen, reaktionsfreudigen Molekülen und Atomen ausging, den sogenannten Radikalen.
Die Tatsache, dass diese äußerst schädlichen Radikale in der Zelle bei der ganz normalen Nutzung von Sauerstoff entstanden, brachte Denham Harman zu einer wirklich revolutionären Überlegung: Bei einer lebenslangen Atmung von Sauerstoff muss es zwangsläufig zu so viel Zellschädigungen kommen, dass es Auswirkungen auf die gesamte Funktionsfähigkeit des Organismus haben muss; damit auch auf die Krankheitsentstehung und nicht zuletzt das Altern selbst.
Die wohl berühmteste Alternstheorie war geboren." (S. 84)

Hier ist ein Teil der Orginal-Veröffentlichung von Harman aus dem Jahre 1956 zu finden.
Auch diese 27 Folien sind nützlich.

Auf der Seite 139 stellt Dr. Schmitt, der Autor des Buches, dann die Frage: Ab wann sollte man die körpereigene Radikalabwehr unterstützen?
Er gibt eine einfache Antwort:

"Die Antwort ist einfach: so früh wie möglich! In erster Linie natürlich durch die Vermeidung übermässiger Radikalbildung. Und das beginnt bereits vor der Geburt."

[RuStra]

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Auf der Seite 139 stellt Dr. Schmitt, der Autor des Buches, dann die Frage: Ab wann sollte man die körpereigene Radikalabwehr unterstützen?
Er gibt eine einfache Antwort:

"Die Antwort ist einfach: so früh wie möglich! In erster Linie natürlich durch die Vermeidung übermässiger Radikalbildung. Und das beginnt bereits vor der Geburt."

Das ist sicher eine Überbewertung der (negativen) Bedeutung von freien Radikalen. Ich denke, es geht in der Neubewertung von oxidativen und nitrosativen Radikalen ganz im Sinne des vorgestellten Papiers von Naviaux darum,
a) die der vermehrten ROS/NOS-Bildung zugrunde liegenden Schädigungen/Beeinträchtigungen zu (unter)suchen und soweit es geht zu behandeln und
b) den Blick bei den Krebsentwicklungs- und noch genereller Alterungs-Prozessen auszuweiten und die vermehrte ROS-Entwicklung nur als einen von vielen Prozessen zu sehen.

Ich will jetzt diesen Watson-Faden nicht unnötig ausweiten und deshalb auch diese speziellen Gedanken hier nicht weiter ausführen,
aber das Thema "Mitochondrien, Apoptose und Altern" sollte mal beleuchtet werden (schade, dass unser "Mitochondrienpfleger" nicht mehr unter uns weilt, der hätte sich über die neuesten Forschungen gefreut).

Wir wissen ja, dass unser Tumorgeschehen u.a. deshalb so bedrohlich ist, weil die Zellklone, die Ärger machen, von Apoptose nicht mehr soviel halten, was aber immer bedeutet, dass die Mitochondrien nicht mehr richtig funktionieren, denn die "entscheiden" darüber, ob die Zelle den Zelltod stirbt oder nicht.

Es ist aber auch offenbar so, dass die Mitochondrien auch bei der Lebensspanne des gesamten Organismus mitbestimmen/mitentscheiden.
Ein für mich noch ganz unverständlicher, vor ein paar Tagen zum ersten mal gelesener Mechanismus ist der "mitochondrial unfolded protein response (UBR)".
Der UBR als Mechanismus des Endoplasmatischen Retikulums, den kann man ja verstehen: Wenn bei der Protein-Faltung was schief geht, wird dieser Stress mit einer Antwort, die bis hin zur Apoptose führen kann, beantwortet.

Aber die mitochondriale UBR?
Ich habe da für Interessierte (wenns die gibt, machen wir einen neuen Faden auf?!)
a) die Veröffentlichung von Durieux et al., aus 2011, hier im fulltext runterladbar;
b) ein kommentierendes Editorial von Woo und Shadel, hier im fulltext runterladbar;
c) ein 30-Min-Video mit Prof. Shadel über "Mitochondria and Aging"

Da wird von den Mitochondrien ein Signal ins Zellinnere ausgesendet, das dann die Zelle und das entsprechende Gewebe verlässt und irgendwo weit weg in einem anderen Gewebe als Signal für die Ausdehnung der Lebensspanne interpretiert???