Eingangs-PSA-Wert 679

[KarlEmagne]

Ja, das habe ich wiederholt gelesen, wie durch Östrogen-Pflaster auch bei sehr alten geschwächten Patienten eine Besserung eintritt. Allerdings soll Östrogen auch zur Neubildung beitragen.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14755680/

"It is now known that estrogens alone, or in synergism with an androgen, are potent inducers of aberrant growth and neoplastic transformation in the prostate. The mechanisms of estrogen carcinogenicity could be mediated via induction of unscheduled cell proliferation or through metabolic activation of estrogens to genotoxic metabolites."

Ich habe schon früher über diese Aussage gerätselt. Einerseits soll es PCa fördern, dann aber u.U. auch wieder bekämpfen. Die Studie zwar alt, aber neuer als Versuche mit Östrogen gegen PCa.

[Georg_]

Karl,

der Autor schreibt in seiner "Conclusion": "The central role of estrogens in PCa development has been well supported by epidemiological findings and experimental animal data." Bevölkerungsbasierte Studien und Mausexperimente sind die schwächste Evidenz. Die Überlegungen des Autors sollten an Menschen näher untersucht werden.

Es ist aber so, dass im Rahmen der Resistenzbildung die Androgenrezeptoren mutieren und dann auch andere Liganden statt Testosteron verwenden können. Hier in der Abbildung sind mögliche Alternativen für mutierte Androgenrezeptoren dargestellt, darunter auch Estradiol bzw. Östrogen.

Georg

[lutzi007]

Hallo Georg,

bezüglich der "Corticosteroids" ist auch dieser Artikel interessant:

https://www.i-med.ac.at/mypoint/news/715132.html

Bis jetzt gibt es wohl noch kein Medikament, welches diesen Signalweg wirksam blockieren kann.
Dummerweise muss bei Abirateron dem Körper ja ein Corticosteroid zugeführt werden.
Bei mir wird jetzt versucht, durch Verwendung von Dexamethason anstelle von Prednison eine PSA--Senkung zu erreichen.

Gruß
Lutz

[Georg_]

Hallo Lutz,

es gibt noch andere Wege, wie die Tumorzellen Resistenz bilden können, teilweise brauchen sie gar keine Liganden mehr. Die Corticosteroids sind wohl nur eine Komponente. Ein Medikament, das dann noch wirken soll ist ODM-208. Dies wird in ersten Studien erprobt, leider laufen die nicht in Deutschland. https://ch.marketscreener.com/kurs/a...CO-G-39521376/

Georg

Hier ist die Folie zu ODM-208, aus der ich das obige Bild habe:



Das stammt wohl aus diesem Bericht: https://www.urotoday.com/conference-...-patients.html

[lutzi007]

Hallo Georg,
das ist ja hochinteressant!
ODM-208, das brauche ich wohl. Bis es das bei uns gibt, muss ich wohl noch durchhalten
Ich werde vielleicht auch mal meinen Onkoprof. fragen, ob er mir das besorgen kann
Gruß
Lutz

[KarlEmagne]

Hemmung aller Steroidhormone und Vorstufen? Da will ich nicht wissen, was wohl die Nebenwirkungen sind.

Hormone werden zur Differenzierung von Zellen in der Entwicklung komplexer Organismen aus Stammzellen benötigt. Bei Amphibien und Würmern können Zellen sich auch dedifferenzieren, um sich anschließend zu Reparaturzwecken zu redifferenzieren. Wie das funktioniert, muss wohl noch erforscht werden.

https://en.wikipedia.org/wiki/Cellular_differentiation

[Georg_]

Das Medikament wird mit Dexamethason und Fludrocortison kombiniert um Nebenwirkungen zu reduzieren. Aber ein Medikament, das noch wirkt wenn alles andere nicht mehr wirkt, kommt nicht ohne Nebenwirkungen.

[Advo024]

An alle Interessierten,

wünschenswert sind sowohl niedrige PSA- wie auch Testosteronwerte, beide gerne dauerhaft nahe Null.
Indessen fehlt bei den Testosteronwerten zumeist eine Kontrolle hinsichtlich der Stabilität einer zunächst erreichten Absenkung.

Was aber geschieht unter laufender ADT (+) im sensitiven Stadium bei „tanzenden“ Testosteronwerten?

Dazu konnten wir bislang keine konkreten Antworten finden.

Eine persönliche Meinung von Klotz dazu lautet:

„… Ich denke, dass ein einmaliger Testosteronanstieg über 20 ng/dL kein Grund zur Sorge ist,
aber wenn der Testosteronspiegel dauerhaft über diesem Wert liegt, sollte die Hormontherapie umgestellt werden …“.

https://connection.asco.org/magazine...g-men-prostate

Von dauerhaften Testosteronwerten kann bei Victor so oder so zu keinem Zeitpunkt die Rede sein.
Mal befinden sich diese mit 0,03 deutlich unter, mal mit 0,26 ng/ml gering über dem Zielwert.

Mögen solche steten Veränderungen -allesamt unterhalb der als kritisch angesehenen Grenze von 0,32 ng/ml- vielleicht sogar von Vorteil sein,
wenn sich die TZ dann nicht gegenregulierend auf gleichbleibend niedrige Testosteronverhältnisse einrichten können?


Lieber Andi,

auch deine langjährigen engagierten Bemühungen zur ADT, die wir aus unerklärlichen Gründen leider in keiner Textsammlung finden konnten,
sind für uns in hohem Maße von Interesse. Gerne nehmen wir sie -wie dort von dir erbeten- als Anregung zum Nachdenken.
Wir danken dir für die aufschlussreiche Verlinkung, der wir mit großem Respekt über viele Stunden gefolgt sind.

Zur Beantwortung unserer Ungewissheit mögen deine dortigen klaren Zieleinschätzungen Anhaltspunkte geben:

„… Beruhigend dann auch die Erkenntnis, dass, wer ein PSA-NADIR von zumindest 0,3ng/ml erreicht,
nach 5 Jahren noch zu 100% auf die ADT ansprechen wird! …

… Neben dem PSA-NADIR kommt immer mehr der während der ADT erreichte Testosteronwert in den Fokus der Behandlung.
Morote konnte in seiner wichtigen Studie zeigen, dass ein Testosteronwert von kleiner 0,32ng/ml erhebliche Auswirkungen
auf das krankheitsspezifische Überleben (DFS) hat.

Aktuelle Studien lassen vermuten, dass Testosteronwerte von etwa 0.1ng/ml während der ADT als biologischer Endpunkt,
gleiche Bedeutung wie der PSA NADIR von 0,05ng/ml besitzt! …“.

Um solche Werte mit noch vorhandener Prostata und zahlreichen Metastasen allein durch die ADT (+, bei Victor Apatulamid) in Kombination
mit der Lutetium-Therapie zu erreichen, können wir deine guten Wünsche sehr brauchen, möchten uns auf deren Erfüllung aber nicht verlassen
und werden nach Möglichkeit unsere weitere Planung zur Abladierung des Primärtumors einhergehend mit einer Aktivierung der Immunzellen
(IRE oder IRECT) und etwaiger Behandlung einzelner sichtbarer Metastasen umsetzen, sofern die Bildgebung im Februar dem nicht entgegensteht.

Hinsichtlich der Testosteronwerte wollen wir falls notwendig erneut einen Wechsel des GnRH-Agonisten vornehmen, bevor wir gegebenenfalls
weiterer Wirkstoffe, die potenziell auch das Tumorwachstum und die Entwicklung aggressiverer Tumorzellen fördern können, hinzunehmen.

Unsere Wachsamkeit bei der Vitamin D Kontrolle hat bestätigt, dass sich gerade in der fortgeschritten metastasierten Situation unter der ADT (+)
die Tumorbiologie schnell verändern kann und auch normalerweise gesunde oder förderliche Stoffe, wie z. B. Vitamin D

(Ahn et al., https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3703748/),

Isoflavone oder Soja

(Kurahashi et al., https://aacrjournals.org/cebp/articl...on-in-Relation),

unter Umständen eine paradox erscheinende Wirkung haben können, indem sie das Tumorwachstum fördern.
Daher wollen wir allgemein gefeierte Erfolge aller Beigaben Stück für Stück an der engmaschig kontrollierten persönlichen PSA-Dynamik messen.

Die nächsten Laborwerte werden uns -wieder beeinflusst von der noch laufenden Cortison Gabe- vermutlich weiterhin keine eindeutigen Hinweise geben.

Die PSA-Werte mögen tendenziell im langsamen Fall bleiben.

Das Risiko der Ausbildung der Kastrationsresistenz vor Erreichen wünschenswerter Nadirwerte bleibt.
Wir werden sehen, ob uns die früh kombinierte Lutetium-Therapie insoweit den erhofften längeren Spielraum verschafft.


Lieber Georg,

deine Texte begleiten uns dank exponierter Auffinde-Möglichkeit schon recht lange und konnten uns bereits zu Anfang grundlegende Informationen vermitteln.
Auch dir an dieser Stelle für deine steten Mühen nochmals ein großer Dank.

Angesichts der immer noch bestehenden Rückstände zur Umsetzung der in die Leitlinien gelangten Empfehlungen zur ADT (+) unterstützen auch wir gerne
deine nochmalige Erinnerung betreffend die Hinzunahme eines New Hormonal Agent (NHA) zur ADT.

Und ja, es erstaunt immer wieder, wie anpassungsfähig sich die Tumorzellen zeigen.
Während wir noch glauben, ihnen mit der Hormonentzugstherapie das Testosteron als Existenzgrundlage entzogen zu haben,
haben die Tumorzellen ihren Stoffwechsel häufig bereits umgestellt und nutzen die Androgen Rezeptoren für alternative Liganden, auch solche,
die sie eigentlich bekämpfen sollten.
Zudem hat sich gezeigt, dass metastasierte Prostatazellen verstärkt Enzyme exprimieren, die für die Synthese von Testosteron aus Cholesterin nötig sind.
So können sie ihr Überleben mit einer eigenen Testosteron Produktion sichern.
Ein anderer Weg, die androgenunterdrückende Therapie zu umgehen, besteht darin, Zellen dazu zu bringen, nur einen Teil des Proteins,
an das das jeweilige Medikament bindet, -sogenannte Spleißvarianten- herzustellen,
Noch weitergehend reichen schließlich die unter der ADT (+) zunehmenden Entwicklungen hin zu Zelltypen, die nur noch schwer auf jegliche Therapien
ansprechen (stammzellenartige und neuroendokrine TZ).

Dies zeigt einerseits, dass auch scheinbar hormonunabhängige Tumorzellen nicht wirklich unabhängig werden,
sondern sich nur von der fehlenden externen Testosteronzufuhr unabhängig gemacht haben,
bevor es schließlich zu einer völligen Neugestaltung und Umprogrammierung etwa zum NEPC kommen mag.
Andererseits wird deutlich, wie jeder Eingriff in das Geschehen zu einer Gegenregulation führt.
Mit der Zeit steigt regelmäßig die Gefahr der Entwicklung hin zu den scheinbar hormonunabhängigen und auch den aggressiveren Tumorzellen,
die jeweils nicht mehr auf die ADT (+) ansprechen.
Nachfolgende neue Wirkstoffe wie ODM-208 und andere mögen sodann den Wettlauf für eine weitere Zeit aufrechterhalten.

Zumindest im Stadium der Kastrationsresistenz, in dem Niedrigspiegel des Testosterons schlicht nicht mehr weiterhelfen,
aber eine Weiterentwicklung hin zum NEPC noch nicht eingetreten sein mag, scheint uns auch die Argumentation für den Nutzen
wechselnder Testosteronspiegel -wie bei der BAT- berechtigt.

Ob die gefürchteten Entwicklungen bei einer Erstlinientherapie für Schwerbetroffene durch vorherige Unterbrechungen der ADT (+) verhindert
oder zumindest herausgeschoben werden können (iADT), bleibt für uns zweifelhaft. Ausweislich diverser Berichte auf myprostate und hier
im Forum sind solche Versuche im metastasierten Hochrisikobereich jedenfalls dann zumeist schiefgelaufen, wenn zuvor kein stabiler Nadirwert
unter der Nachweisgrenze von < 0,04 ng/ml erreicht war.


Lieber Karl,

die widersprüchlichen Angaben zur Verwendung von Estradiol-Pflastern und deren Nebenwirkungen lassen uns vorsichtig bleiben.
Da ich keine solcher Pflaster genommen habe, es damit an herumliegenden Exemplaren mangelt und Victor über keine
wesentlichen Hitzewallungen infolge der ADT (+) klagt, bestand bislang auch kein erhöhtes Verführungspotential.

Wir behalten Estradiol-Pflaster allerdings -wie auch Dexamethason und Celebrex- zur etwaigen kontrollierten Absenkung
des Testosterons im Blick und haben uns dazu auch die folgenden Grundinformationen zur „PATCH“ Studie abgespeichert

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33581820/

Der Hersteller offenbart weitergehende Studiendetails und möchte seinerseits bislang nur eine eingeschränkte Empfehlung
seiner Hormonpflaster zur kurzzeitigen Verwendung von maximal 6 Monaten geben:

„ … Laut Studienautoren reichen die vorliegenden Daten zur Kastrationsrate, vor allem in Hinblick darauf,
dass die Kastration mit tE2 schneller erfolgt als mit LHRHa und die umfassenden Daten zur Toxizität aus,
um den Einsatz von tE2 für eine kurzfristige Anwendung (< 6 Monate) zu unterstützen. Beispielsweise
als parallele Therapie zur Strahlentherapie beim lokalisiertem PCa mit mittlerem Risiko. Auch für Patienten,
die stark von unerwünschten Ereignissen der LHRHa betroffen sind, bieten die vorliegenden Daten eine
Basis für eine ausführlichere und individuellere Diskussion über die verschiedenen Ansätze zur ADT …“.

https://onkologie.bayer.de/news/uroticker/hormonpflaster-beim-prostatakarzinom

Lieber Lutz,

der von dir verlinkte Bericht deckt sich mit der allgemeinen Vorsicht, zu der Victor bei der nur kurzfristigen Verwendung
der Glukokortikoide im Anschluss an die Lutetium-Zyklen pauschal gemahnt wurde. Eine ausgedehnte Verwendung des
zur längeren Einnahme erbetenen Dexamethason sei auf Dauer wenig hilfreich. Victor wurde sodann hausärztlich darin
unterstützt, im Anschluss an das Dexamethason für eine kurze Zeit das entzündungshemmende Celebrex zu verwenden.

Nun können wir bestehende Sachgründe für die Vorsicht im Umgang mit Glukokortikoiden besser nachvollziehen. Danke!

Das hilft dir bei der regelmäßigen Verwendung eines Glukokortikoides im Zusammenhang mit Abirateron leider nicht weiter,
es sei denn, ein Wechsel käme für dich in Betracht.

Für die von Georg vorgestellte Inhibition mit ODM-208 mögen wir dir weder die Nebenwirkungen noch die dazu
notwendigen Anwendungsvoraussetzungen wünschen. Die Patienten hatten nahezu alle zuvor zumindest eine
Chemotherapie absolviert und die eingetretenen Mutationen ihrer Androgenrezeptoren bestätigt erhalten.


Liebe Grüße
Victor und Silvia

[KarlEmagne]

[1]: KLOTZ; Nadir Testosterone Within First Year of Androgen-Deprivation Therapy (ADT) Predicts for Time to Castration-Resistant Progression: A Secondary Analysis of the PR-7 Trial of Intermittent Versus Continuous ADT; JCO-2015

Ein Zusammenhang zwischen anfänglichem Ansprechen auf die ADT und deren Wirkungsdauer kann nicht wirklich überraschen.

"Patients with first-year nadir testosterone consistently > 0.7 nmol/L had significantly higher risks of dying as a result of disease (0.7 to 1.7 nmol/L: hazard ratio [HR], 2.08; 95% CI, 1.28 to 3.38; > 1.7 nmol/L: HR, 2.93; 95% CI, 0.70 to 12.30)"

Bemerkenswert allerdings die Angaben zum Konfidenzintervall bei höheren Nadiren, von mir fettgedruckt hervorgehoben. Hier muss es Fälle geben, in denen Patienten deutlich höheren PSA-Werten besser abschneiden. Auch das finde ich nicht verwunderlich, ist doch ein niedriger PSA mitunter ein Kriterium für weitere Dedifferenzierung der Zellen.

Aso, und für Victor dürften die Ergebnisse nicht gelten, weil die Partizipanten der Studie nicht parallel mit Lu177 behandelt wurden.

[Benton]

Leider ist die Rolle des Testosterons bei einer Prostatakrebserkrankung nicht im gewünschten Umfang geklärt. Sicher ist nur, dass ein sehr niedriger Testosteronpegel das Wachstum der Krebszellen "einfriert" - dies allerdings nur für einen begrenzten Zeitraum.

Die Studien mit der BAT-Therapie zeigen umgekehrt, dass auch zeitweilig hohe Testosteronwerte das Wachstum der Krebszellen behindern. Dr. Leibowitz hat schon vor 20 Jahren eine größere Anzahl an Patienten mit erhöhten Testosteronspiegeln behandelt und dabei erstaunliche Erfolge erzielt. Der schnelle Anstieg des PSA-Wertes konnte gebrochen werden, teilweise wurde der PSA-Wert für mehrere Jahre auf einem niedrigen Niveau gehalten.


Besonders intensiv mit dem Einfluß von Testosteron und Estrogenen auf die Prostatakrebs- und Brustkrebs hat sich Edward Friedman auseinandergesetzt.
In einer Vielzahl von Publikationen hat er seine Vorstellungen dargelegt, z.B. Edward Friedman, Theoretical Biology and Medical Modelling 2005, 2:10: The Estradiol-Dihydrotestosterone model of prostate cancer. Bemerkenswert ist, dass Friedman früh daraufhin gewiesen hat, dass hohe Estradiol-Werte wohl wie eine ADT wirken, insgesamt aber einen schlechten Einfluß auf den Krankheitsverlauf haben.
Populär wurde Friedman - zumindest in den USA - als er im Jahre 2013 seine Erkenntnisse schließlich in Form eines populärwissenschaftlichen Buches publizierte mit provozierendem Titel:
Edward Friedman
"The New Testosterone Treatment - How You and Your Doctor can fight Breast Cancer, Prostate Cancer and Alzheimer's"
Vieles in diesem Buch mag richtig sein, anderes ist heute überholt und das Buch ist vergessen.


Nicht wenige unserer Mitpatienten führen eine Monotherapie mit Bicalutamid, heute besser mit Enzalutamid, Apalutamid oder Darolutamid durch, behalten dadurch bzw. erhöhen in der Regel den Testosteronwert und blockieren "nur" den Androgenrezeptor. Leider gibt es noch keine wirklich belastbaren Daten, die für die neueren Antiandrogene belegen, dass die heute empfohlene ADT + Antiandrogen-Therapie ein deutlich besseres Gesamtüberleben als eine vergleichsweise besser verträgliche Monotherapie mit Antiandrogenen bietet.


Ich hatte schon sehr frühzeitig in meiner Krankheitsgeschichte mit zyklisch angewandten hohen Testosteronwerten meine PSA-Verdopplungszeiten von ca. 3 Monaten auf ein mehrfaches erhöht und konnte damit den Beginn einer Hormontherapie um 5 Jahre hinausziehen. Heute komme ich mit einer Monotherapie mit Apalutamid und einer Reduzierung des Estradiolniveaus gut zurecht. Eine kurze, einmalige, dreimonatige ADT hatte ich dagegen schlecht vertragen. Natürlich bin ich nur ein Einzelfall ohne jegliche Relevanz, zeige aber damit einmal mehr, dass jede Prostatakrebserkrankung eine eigene Dynamik besitzen kann.


Benton

[Advo024]

Lieber Karl,

danke für deine unter Einbeziehung auch der Lutetium-Therapie ermunternde positive Sicht, die nicht nur durch weiter fallende PSA-Werte,
die Erlangung der Schmerzfreiheit im Skelett, gesteigerte Beweglichkeit mit Raum für sportliche Aktivitäten, sondern auch durch die stabile
Normalisierung der anfänglich außer Rand und Band befindlichen AP-Werte bestätigt sein mag.

Wir werden die Entwicklung weiter aufmerksam verfolgen und hoffentlich eine weitere Bestätigung in der ausstehenden Bildgebung erfahren,
die nicht durch Entwicklungen hin zu neuroendokrinen oder stammzellenartigen TZ beeinträchtigt sein mag.
Die weiterhin erhöhten CGA-Werte könnten Raum für Zweifel lassen. Wir werden aufmerksam weitersehen.

Zur Beantwortung unserer Frage der während des Testosteronentzuges im Niedrigbereich „tanzenden“ Werte haben wir
-mit Blick auf die gebildeten Durchschnittswerte- noch den folgenden (übersetzen) Hinweis von Klotz gefunden:

„ … Das mittlere Serumtestosteron korrelierte auch mit der Zeit bis zum CRPC, aber es gab
keine signifikante Korrelation zwischen dem minimalen oder maximalen Testosteronspiegel
und der Zeit bis zum CRPC, noch gab es eine Korrelation mit CSS.
Die Analyse des Zusammenhangs zwischen Testosteronspiegel während der Behandlung und
Krankheitsprogression in der IAD-Kohorte wird Gegenstand eines Folgeberichts sein …“.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4372851/

Lieber Benton,

hab vielen Dank für deinen Beitrag, der uns Anlass gegeben hat, nochmals in die Vergangenheit zu blicken und frühe
Behandlungsansätze anzuschauen. Interessant war für uns festzustellen, wie lange bereits wissenschaftlich mit unterschiedlichen
Testosteronspiegeln auf verschiedenste Art und Weise experimentiert wird. Scheinbar gegensätzliche Ansätze wollen zum einen
mit Minimal-, zum anderen mit Maximal-Werten zum gleichen Ergebnis führen. Dabei könnte die länger anhaltende Lösung
entsprechend deiner Erfahrung in einem Wechsel beider Extreme liegen.

Mindestens so interessant ist für uns daher dein persönlicher Bericht, ausschnittsweise in deinem Beitrag, ausführlicher dann
auf myprostate. Dass du bei deiner BAT den Zuspruch eines deutschen Urologen erhalten hast, ist sicher außergewöhnlich,
obwohl deine Ergebnisse mit anhaltenden Verbesserungen auch der Verdopplungszeiten für sich sprechen.

Nachvollziehen können wir nun die insbesondere in Amerika wieder neu aufgekommenen Hoffnungen auf eine Behandlung mit
hochdosiertem Testosteron.
Ein kalter Wechsel zwischen Minimum und Maximum dürfte für alle Lebensformen, die sich -wie die TZ- auf gleichbleibende
Verhältnisse einzurichten suchen, zumindest in hohem Maße störend sein.

Liebe Grüße
Victor und Silvia

[Advo024]

Text war falsch eingestellt und wird verschoben

[Advo024]

IRE (Nanoknife) und ihre Kombinationen

An alle Interessierten,

der weiter fallende PSA-Wert nun auf 2,65 ng/ml lässt uns -vorbehaltlich der Ergebnisse der im Februar folgenden Bildgebung und
Gedanken an mögliche ungute Entwicklungen hin zu neuroendokrinen und stammzellenähnlichen TZ- zunächst einmal optimistisch bleiben.

Mit einem so tiefen Fall des PSA-Wertes hätten wir in der high risk/volume metastasierten Ausgangssituation Victors
bei noch verbliebener Prostata und sich ungut fortentwickelnden zahlreichen Metastasen mit deren teilweisem Eindringen ins Knochenmark
nicht gerechnet.

Ziel für uns war im ersten Schritt die schmerzfreie Beweglichkeit Victors wiederherzustellen, die extreme Tumorlast zu senken und den
wegen Kapselüberschreitung initial nicht-ablativen Primärtumor in einen respektablen Tumor umzuwandeln (ADT + NHA + Lutetium 177).
Entsprechend des hiernach außerordentlich guten Befindens Victors möchten wir nun eine mögliche weitere Behandlung des Primärtumors
mittels IRE beziehungsweise IRECT vorbereiten, denn die ideale Strategie sollte unseres Erachtens sowohl die systemische Behandlung
als auch die lokale Kontrolle beinhalten (multimodaler Ansatz).

Geht es nun nach Abschluss der Lutetium-Therapie mit dem PSA-Rückgang weiter, kann unseres Erachtens noch eine kurze Zeit abgewartet
und verfolgt werden, wie sich die Entwicklung unter Beibehaltung allein der Hormonentzugstherapie (derzeit Pamorelin und Apalutamid) zeigt.
Dabei sollte allerdings der Zeitpunkt des vermuteten PSA-Nadirs nicht verpasst werden. Bei Werten unter 1,0 ng/ml möchten wir daher gerne
den nächsten Teil unseres multimodalen Konzepts angehen, bevor die Situation möglicherweise kippt.

Spätestens, wenn entweder steigende PSA-Werte auf den Eintritt der Kastrationsresistenz hindeuteten und/oder die Bildgebung eine
Progression ausweist, möchten wir die nächsten Schritte unternehmen und versuchen,

1. den Primärtumor wie geplant möglichst mittels IRE/IRECT (Nanoknife) gesamt abladieren zu lassen (zytoreduktive Totalablation) und
2. auch einzelne (etwa verbliebene beziehungsweise neue) Metastasen nach Möglichkeit zunächst gezielt lokal behandeln lassen.

Denn entsprechend der überwiegenden Auffassung können weder Hormontherapie noch radionuklide Therapien allein die Tumoraktivitäten
endgültig stoppen. Es verbleiben Tumorzellen, die sich weiter ausbreiten und nachfolgend zu signifikanten Problemen wie Harnverhalte,
Makrohämaturien, Beckenbodeninfiltrationen, rektale Obstruktionen, Lähmungserscheinungen und Bruchgeschehen führen können.
Diese Gefahr sollte unseres Erachtens zeitnah minimiert werden. Die nach der Diagnose unter schon laufender Hormontherapie bei Victor
eingetretenen Lähmungserscheinungen infolge des Einwachsens der Knochentumore haben wir noch präsent.

Schon im Jahr 2014 soll Heidenreich (ohne Bewertung des Einflusses der damals gerade erst aufkommenden Lutetium-Therapie) nach den
Untersuchungen der im Rahmen von Operationen entnommenen Prostata-Gewebe festgestellt haben:

„ Unsere Ergebnisse zeigten, dass bei allen RPE Patienten vitale und metastasierungsfähige Tumorzellklone
intraprostatisch (= innerhalb der Prostata) vorhanden waren und die alleinige ADT(= Hormontherapie) trotz sehr gutem
biochemischem Ansprechen (= Rückgang des PSA-Wertes) nicht zu einer Elimination der biologisch aktiven Tumorzellklone
geführt hat …“

(Zitiert nach Georg im KISP-Text “Lokale Therapien beim metastasierten Prostatakrebs“, wobei der Link 34 leider nur auf
eine Zusammenfassung ohne das betreffende Zitat Heidenreichs verweist).

Hiernach stellt sich die Frage, ob nach der bisherigen therapiebedingten Rückbildung des Primärtumors gegebenenfalls in der Blase und/oder
dem Rectum Tumorgewebe verblieben ist, welches ebenfalls möglichst umfangreich zytoreduktiv zu beseitigen ist und dazu entsprechend
unserer Vorstellung auch mit der IRE durch deren anfeuernde Wirkung auf das Immunsystem vorgegangen werden kann, zumindest aber
mittels einer IRE mit Elektro-Chemotherapie (IRECT) eine ausreichende Wirkung auch über die aktuelle Randzone des Tumors hinaus erzielt
werden kann.

Mit der klassischen IRE werden mittels Starkstroms -nicht-thermisch- irreversibel zielgenau winzige Poren in die Zellhüllen (Membranen) der
Krebszellen des Tumors gerissen. Diese öffnen sich und werden durchlässig, was schließlich die Zellen absterben lässt. Der Körper
transportiert die toten Zellen ab und entsorgt sie, wobei auch das Immunsystem aktiviert wird, um gegen weitere Tumorzellen vorzugehen.

Wenn sich der Tumor auflöst und das Zytoplasma der Krebszellen in den Körper fließt, soll es, an den Lymphknoten angekommen, eine massive
Immunantwort auslösen, mittels der weitere Metastasen -einschließlich Mikrometastasen- im Körper bekämpft werden könnten.
Diese immunmodulatorische Wirkung ist unseres Erachtens ein großer Vorteil der IRE gegenüber anderen Ablationsverfahren.
Ein ähnlicher Effekt soll beispielsweise nach Kryoablation nicht beobachtet worden sein.

Die abgestorbenen Krebszellen werden im Rahmen des natürlichen Wachstums bestenfalls narbenlos durch gesunde Zellen ersetzt, was bei
Rezidivbehandlungen nicht immer der Fall ist und ähnlich wie auch bei Operationen oder Bestrahlungen zu Problemen führen kann.
Die klassische IRE erfordert keine Anwendung von Chemotherapeutika.

Aufgrund der fehlenden unmittelbaren Wirkung der IRE über den behandelten, scharf begrenzten Bereich hinaus wird einerseits das gesunde
Gewebe maximal geschont, anderseits könnten etwaige kleinere Ansammlungen des Tumors im umliegenden Gewebe verbleiben und zu einem
höheren Risiko für Metastasen führen.

Bei der IRECT wird daher zudem die einmalige geringe Dosis eines Chemotherapeutikums (Bleomycin) gegeben, welches örtlich erweiternd auch
auf das umliegende Gewebe wirken soll.

Abbildung Vitus-Klinik:
Der IRECT-Behandlungsbereich, unterteilt nach IRE (rot) und RE (gelb).

https://vitusprivatklinik.com/leistu...herapie-irect/

Der gelbe Bereich stellt die reversible Elektroporation (RE) dar, mittels der zur Vorbereitung der Chemo-Gabe nur vorübergehend Poren
in Zellmembranen erzeugt werden, ohne die dortigen Zellen abzutöten. Die Poren sollen genutzt werden, um das allein auf die Tumorzellen
wirkende Medikament in die geöffneten Zellen einzuschleusen, was die Grundlage der Elektrochemotherapie (ECT) ist.
Sie soll dementsprechend noch selektiver und relativ schonender als die IRE sein.

Bei der lokalen einmaligen Anwendung der Elektrochemotherapie wird ein Bruchteil der sonst üblichen Menge eines Chemotherapeutikums
benötigt. Da das verwendete Bleomycin sehr lipophil ist, soll es sich im Tumor in einer hohen Konzentration anreichern und nur dort
zytotoxisch wirken. In der Folge sollen die Tumorzellen absterben und ebenfalls Zellen des Immunsystems aktivieren. Insofern sei die
Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen gegenüber einer klassischen Chemo-Therapie um ein Vielfaches geringer, obwohl die örtliche
Wirkung erheblich höher sein soll.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7465806/

https://vitusprivatklinik.com/leistungen/die-alternative-behandlung-bei-prostatakrebs/ect-die-alternative-zur-strahlentherapie/

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ccr3.1270

https://www.igeamedical.com/de/elekt...tientenbereich

Doch angesichts des höheren Toxizitätsrisikos einer IRE mit Chemo-Beigabe (IRECT beziehungsweise IRE mit Elektrochemotherapie)
sollte diese im Verlauf bereits verschiedener, den Körper belastender Therapien unseres Erachtens möglichst restriktiv angewendet
werden. Neben den üblichen schädigenden Nebenwirkungen auf Nieren und Knochenmark (Blutbildung) ist insbesondere auch eine
erhöhte Lungentoxizität und die diesbezügliche Vorbelastung Victors durch Lungenemphysem und Lungenfibrose im Auge zu behalten.
Seine seit Monaten bestehende Abstinenz vom Rauchen kann daran leider nichts mehr ändern und nur allgemein förderlich für seine
Gesundheit sein. Wir möchten daher die bestehende Insuffizienz gut gegen den erstrebten Nutzen abwägen.

Erübrigen könnte sich eine solche Chemo-Beigabe, wenn schon mit der IRE allein der gesamte risikobehaftete Bereich hinreichend
beseitigt werden kann. Dazu wird die Einschätzung des Urologen Schiefelbein von der Prostata-Hilfe Deutschland wie folgt mitgeteilt:

„… Häufig haben Männer mehrere Krebsherde, und zwar gleich auf beiden Lappen der Prostata“, erklärt
Dr. Frank Schiefelbein, Urologe an der Würzburger Missioklinik. Dazu komme, dass diese Tumoren oft auch noch
unterschiedlich aggressiv seien. So erschien es wenig sinnvoll, einen einzelnen Herd mit Kälte, Wärme oder Strom
zu traktieren, während die anderen weiterwachsen.

Heute gehen Ärzte jedoch überwiegend von einer anderen Hypothese aus:
Nur ein einziger Tumorherd hat das Potenzial, Metastasen zu bilden – nämlich der größte und aggressivste
mit dem höchsten Gleason-Score. Und genau diesen behandeln Ärzte gezielt. „Die aggressiven Herde bestimmen
die Zukunft des Patienten“, betont Schiefelbein. Alle kleineren Herde mit geringerem Gleason-Score würden
dagegen den Krankheitsverlauf nicht beeinflussen…".

https://www.prostata-hilfe-deutschla...lektroporation

Wir fragen uns hiernach, ob es Untersuchungen gibt, wonach es auch im zeitlich später entwickelten Randbereich des ursprünglichen Tumors
kleinere Herde mit höherem Gleason-Score oder bereits aggressiv veränderter TZ gibt, was aus unserer Sicht durchaus schon infolge etwaiger
Mutationen der Fall sein könnte. Darauf zu vertrauen, allein „größere“ Herde seien potenziell gefährlich, erscheint zu kurz gegriffen.
Auch scheint uns die Hypothese zur Metastasenbildung zumindest sehr optimistisch.
Eine etwaige Biopsie im problematischen angrenzenden Blasen- und Rectum Bereich dürfte mit einem „Stochern im Nebel“ eine wenig
tragfähige aktuelle Aufklärung geben.

Tendenziell glauben wir daher, dass ein erweiterter „Sicherheitssaum“ mit einem Chemotherapeutikum weitergehende Risiken mit
hinnehmbarem Risiko beseitigen mag.

Noch weitergehend soll die IRE von Prof. Stehling allerdings auch schon personalisiert kombiniert werden mit speziellen Immuntherapeutika,
da es den TZ vielfach gelänge, die durch die Therapie erwartete Immunantwort zu verhindern:

„ … Eine zukunftsweisende Weiterentwicklung der Krebstherapie ist die Kombination von Elektroporationsverfahren mit
Immuntherapien. IRE- und ECT-Behandlungen setzen massenhaft Tumorantigene frei. Dendritische Zellen (DCs)
erkennen diese Tumorantigene und aktivieren TKillerzellen, die die Tumorzellen angreifen und zerstören. Im Labor aus
dem Blut von Patienten hergestellte DCs können diesen Effekt unterstützen, der durch andere Immuntherapeutika, zum
Beispiel PD1-Inhibitoren, noch weiter potenziert werden kann. Im VITUS Prostata Center nutzen wir diese neuartigen
immunonkologischen Therapien, um die Immunabwehr gegen Krebszellen im ganzen Körper zu verstärken ...“.

https://mydigimag.rrd.com/publication/?i=685650&article_id=3829255&view=articleBrowser

https://www.youtube.com/watch?v=aJOqSH3lEZ0

Im Ergebnis soll unser Ansatz indessen nicht zu einer beliebigen, möglichst großen Anzahl an denkbaren Behandlungs-Kombinationen führen,
sondern effektiv und verhältnismäßig bleiben:
So viel wie nötig, so wenig wie möglich, um Beeinträchtigungen der Lebensqualität gering zu halten und vielleicht auch einen Überlebensvorteil
zu schaffen.
Einige Todesfälle auch hier im Forum haben unseres Erachtens gezeigt, dass ein hoher Therapieeinsatz nicht immer auch die erhofften
Besserungen bringen muss und bestehende Risiken bei aller Bereitschaft, mehr als ein Bonbon zu lutschen, nicht zu unterschätzen sind.

Vor einer etwaigen Besprechung mit Prof. Stehling würden wir uns sehr über eure Meinungen freuen.

Liebe Grüße
Victor und Silvia

[buschreiter]

Ich finde die Idee der IRECT hochinteressant. Was mir in dem Zusammenhang einfällt, wäre eine möglichst frühe Einbindung der KV, sprich, möglichst früh einen Kostenvoranschlag einholen und der KV vorlegen. Dann kann man frühzeitig anfangen, sich mit der KV iS Kostenübernahme zu streiten. Der Plan, eine IRECT durchzuführen erscheint mir ja gefestigt.

VG

Achim

[MartinWK]

Victor und Silvia, vielen Dank für die beiden Links IGEA und "Electroporation-Based Treatments in Urology". Ich wußte nicht, dass ECT inzwischen soweit ist - die Entwicklung geht schnell voran, auch wenn sie in Leitlinien noch lange nicht ankommen wird. Und der zweite Link gibt einen sehr guten Überblick über den Stand bei IRE; in 2020, auch da ging es inzwischen weiter, H-FIRE wird wohl die Methode der Zukunft sein (die Chinesen sind da bisher führend). Nicht erwähnt werden die spektakulären Lebenszeitgewinne bei einigen Varianten von Pankreaskarzinom: dort kann IRE bei inoperablen Tumoren (die einen großen Teil ausmachen) eingesetzt werden, allerdings mit gefährlicheren Komplikationen als bei Prostata; und als Ergänzung zur Op, um R1 bzw. Krebsgewebe an der Aorta und anderen sensiblen Stellen zu vernichten, was ansonsten zu extrem komplizierten "Neuverdrahtungen" von Adern und anderen Gefäßen zwingen würde, mit schwersten Folgen für die Lebensqualität.

Zwei Anmerkungen noch:
1. Die Hypothese der "Indexläsion" (oder auch Läsionen) ist meiner Ansicht nach anwendbar auf Niedrig- und Intermediaterisiko, wenn eine erweiterte Biopsie (12x systematisch und nach mpMRT ausreichend zielgerichtet), die genaue Angaben zur Lage und Position der Stanzen sowie der Krebsstellen enthält, ziemlich deutlich einen (oder maximal zwei) Gleason 4-Anteil(e) abgegrenzt ergibt. Diese Zuordnung in drei Dimensionen ist nicht exakt definierbar, daher die vage Formulierung. Bei Hochrisiko würde ich nicht nur die Indexläsion behandeln wollen. Die VZ ist sehr kurz, und ein übersehener Zellblock kann sehr schnell wieder wachsen und auch streuen. Eine weitere Therapie des Lokalrezidivs würde der eigenen Logik nach bald folgen. Die ist zwar grundsätzlich unproblematisch, aber die LQ leidet.
2. Ein ausreichender Sicherheitsrand ist wünschenswert und im periprostatischen Fettgewebe (in dem das Nervengeflecht eingelagert ist und das unscharf zur Prostata ist) auch unschädlich - wenn die Potenz keine besondere Rolle spielt. Insoweit ist mir nicht klar, ob ECT dort weniger oder gleich schädlich ist und ob sie überhaupt den gleichen Erfolg hat (kann z.B. Chemoresistenz entstehen - werden polyploide Riesenzellen erreicht). Studien dazu dürfte es kaum geben. Hier kann nur der Behandler Auskunft geben aus seinen Erfahrungen.