Bemerkungen zur Chemotherapie

[Optimist]

Seit Jahren fällt mir auf, dass Chemotherapie im Zusammenhang mit Prostatakrebs hier im Forum eher ablehnend, tw auch unkritisch gesehen wird, meist von PK-Betroffenen, die damit keinerlei Erfahrungen haben.
Chemotherapie, hat ihre Nebenwirkungen, die sind mittlerweile (meistens) beherrschbar, Langzeitnebenwirkungen gibt es, die dürften aber, wenn sie nach etlichen Jahren auftreten, für die meisten, die sich einer Chemo unterziehen keine große Bedeutung mehr haben. Und Langzeitnebenwirkungen gibt es auch bei anderen Medikamenten.

Bei Betroffenen die mit hoher Metastasenlast starten, hat z. B. die CHAARTED-Studie einen bedeutenden Überlebensvorteil gezeigt.

https://www.prostata.de/magazin/therapie-allgemein/prostatakrebs-metastasen-kombinationstherapie-im-vorteil

"Patienten, die eine Chemo-Hormontherapie erhalten hatten, lebten durchschnittlich 16,8 Monate länger als solche, die allein mit einer Hormontherapie behandelt wurden."

Nach meiner Erstdiagnose hat mir der Urologe die Möglichkeiten ADT und alternativ ADT mit früher Chemo vorgestellt. Meine Entscheidung fiel nach Durchsicht der entsprechenden Studien auf die frühe Chemo, gedrängt wurde ich dazu nicht.

Wichtig ist, dass man für eine Chemo geeignet ist.
Auch für die Zeit nach Kastrationresistenz, kann bei geeigneten Männern Chemotherapie Vorteile bei der Behandlung gegenüber anderen Medikamenten zeigen.

Wenn irgendwann ein Rezidiv auftritt, ist Chemo für mich wieder eine mögliche Option.

Ich sehe auch die Vorteile von Abiraterone, Enzalutamid usw. für geeignete Betroffene, mir geht es in diesem Beitrag darum, dass eine Chemo im Vergleich zu anderen Behandlungsoptionen beim fortgeschrittenen PK nicht so negativ wegkommt.

Ich kenne etliche Fälle, bei denen der Erfolg einer Chemo nach etlichen Monaten leider nachliess, aber das kommt auch bei Abiraterone u. Co. vor.


Franz

[hartmuth]

Danke, Franz, für den Beitrag.
Mußte mal gesagt werden... Prostatakrebs kann tödlich sein, da gibt es kein "Wasch mich, aber mach mich nicht nass".

Manche leiden unter der Hormontherapie mehr als so mancher unter Chemotherapie und umgekehrt. Es gibt auch die Option einer zeitlich verkürzten Chemo mit entsprechender Anpassung der Dosis statt der 3-Wochen-Standard-Therapie. Dieses geänderte Regime zeigte nicht nur eine bessere Verträglichkeit, sondern auch ein besseres Gesdamtüberleben in einer Studie.
Aber durch die Hormonpräparate der neuen Generation hat man tatsächlich auch eine wirksame Alternative.

[Reiner mit E]

Hallo Franz,
da ich ja auch gegen die Chemo eingestellt bin, also in meinem jetzigen Stadium , möchte ich gerne einiges anführen.

Wäre ich anfangs meiner Erkrankung richtig informiert worden, das bei mir , mit massiver Metastasierung eine Hormontherapie mit Chemotherapie der richtige Weg wäre, hätte ich mit Sicherheit zugesagt. Ich hätte noch nicht viel gewusst und das getan, was mir ein erfahrener Arzt sagt.
So vergingen Monate durch falsche , lasche Behandlung bis dann endlich mal Zytiga eingesetzt wurde und meine Metastasen konnten weiter wachsen.

Du Franz konntest es damals gar nicht erwarten, weil Du von Deinem innersten heraus überzeugt warst, die Chemo wird Dir helfen. Dies ist auch so passiert. Freut mich und ich finde solche Therapieerfolge einfach super.

In meinem derzeitigen Stadium bin ich so wie Du damals von meinem Kopf und Wissen her überzeugt, das für mich eine Lutetium Therapie , sobald ich eine neue Therapie brauche , der beste Weg ist.

Dies hängt leider auch damit zusammen, dass in letzter Zeit einige Bekannte gestorben sind, jeweils vorher mit 2 Chemos. Als dies nicht half war dann der letzte Weg die Lutetium Therapie. In beiden Fällen zu spät.
In normalen Worten, das Blut die Zellen etc. waren bereits so angegriffen, das Immunsystem so schwach, das wohl nichts mehr half.

Jeder sieht seine Möglichkeiten aus der eigenen Sicht. Es geht hier auch nicht um die Zahlung durch die Krankenkassen, sondern eher um die Bereitstellung, die Möglichkeit eine Auswahl zu treffen. Wenn man sich fragt was von einer Krankenkasse bezahlt werden sollte und was nicht, wird man kein Ende finden. Das auch eine Lutetium Therapie helfen kann dürfte ja außer Frage stehen. ( Aufnahme in die Leitlinie , allerdings erst nach Chemo ) Warum ? wahrscheinlich wegen den höheren Kosten ? Lobby der Pharmazie ?

Ich habe in einer Fernsehsendung den Satz " Behandle den Patienten nicht die Krankheit " gehört und das vermisse ich leider oft.

Gruß Reiner

[Hans-J.]

Hallo Franz, Reiner, Hartmuth u. Interessierte,

sehr oft habe ich gegen die Chemo mich geäußert und trotzdem den Versuch gewagt, mit der Low dose Chemo in kürzeren Intervallen appliziert den sich gerade teilenden TZ etwas Entgegenzusetzen.
Der Erfolg war nur in den ersten drei Infusionen feststellbar. Der PSA halbierte sich. Danach ging es weiter aufwärts.

Sind TZ noch PSA sensibel, der Immunsuppressor TP 53 noch nicht mutiert - somit der Apoptosezyklus noch intakt - ist die Wirksamkeit der Chemo höher zu werten als im mutierten Zustand. Das ist klare Faktenlage der Wissenschaft. Immer als Bewegungsdate zu sehen.

Somit auch eine unterschiedliche Ansprache der Chemo.
Interessant, die neuen Ansätze bei der Chemo für Chemonaive. Die Dosen reduzieren, jedoch die Applikationsintervalle verkürzen. Da die Erkenntnis klar belegt, dass die Wirksamkeit der Chemo dann als besonders aktiv zu sehen ist, wenn die TZ Zellteilung gerade oder im Zeitfenster der Halbwertzeit der Chemo erfolgt. Gilt es diesen Zeitkorridor zu optimieren. Damit erhöht man die Chancen der Ansprache um ein Vielfaches.

Jedoch haben die Betroffenen eine schlechte Ansprache wo der TP 53 mutiert ist.
Heute wissen wir, dass diese Mutation mit hoher Chemo UND Strahlenresistenz assoziiert ist.

Weltweit wird daran gearbeitet die Mutation des Apoptosedrivers TP 53 oder auch kurz P 53 benannt durch einen Wirkstoff wieder herzustellen.
Führend ist Karolinska Stockholm, Bern, Freiburg, Dresden und auch Amerika. Eine Studie 1/2 ist angelaufen und vielversprechend.

Eine TP 53 Bestimmung wäre also einfach und effizient durchführbar um festzustellen, ob mit Resistenzen bei der Chemo zu rechnen ist. Leider hat dies noch nicht Eingang gefunden, oder nur sehr verhalten.

Das Paradoxe, bei der Enddifferenzierung/Mutation des Tumorgewebes für eine Radioligandentherapie mit X;Y;Z sind die Ansprechraten höher, jedoch zeigen auch die ersten Erfahrungen, dass bei mutiertem TP 53 auch die Strahlen der Radioligantentherapie nicht immer greift, deshalb ja auch die Kombinationsversuche mit AC 225 oder auch noch weiteren Radioisotopen.

Gruss
Hans-J.

[MartinWK]

CHAARTED sagt, dass die "hohe Metastasenlast" ein Kriterium für die Wirkung der Chemo/ADT-Kombo ist (sonst bringt das nichts). Natürlich frage ich mich, was die Menge oder Größe der Metastasen zu bedeuten hat: naiv gedacht, müßte man eine höhere Last mit mehr oder häufigerer Medikamentengabe erledigen können. Dem ist aber nicht so. Die "Last" ist ein Indiz für etwas anderes: Hans-J. hat da den Hinweis gegeben. Wem die Chemo nichts bringt, der hat außer den Nebenwirkungen auch noch die harmloseren Zellen ausselektiert. Besser wäre es, vorher die Patienten zu selektieren, statt den Patienten zum Versuchskaninchen zu machen. Ohne Alternative und mit wenig Erkenntnissen über den Grund des Versagens konnte dem Patienten bisher nichts anderes angeboten werden. Jetzt besteht zur Chemo als Letztlinientherapie eine Alternative (Ligandentherapie) und außer RCTs mit Vergleich beider Methoden ist auch weitere Forschung zur Chemotauglichkeit gefragt.

[Hans-J.]

@Martin,

ja, durch einige Therapien führt der Druck bei den niedrig malignen TZ zur Apoptose. Bei den TZ die in GO gezwungen wurden, zu einer Anreicherung und Komprimierung. Bleiben sie als CTC ruhend - keine Gefahr - werden sie zum Zeitpunkt X aktiv, können sie sich als höher malign - auch enddifferenzierter benannt - dann irgendwo einnisten.
Das hatte ich ja nun schon mehrmals vorgetragen und erweitert durch den Tumorsuppressor TP 53 im Zusammenspiel der Grafik ( Apoptosezyklus )
Bei der Chemo können die höher malign ( Enddifferenzierten TZ ) sofern sie sich in der aktiven Zellteilungsphase befinden vom Spindelgift erwischt werden und sterben.
Es geht doch primär die höher malignen TZ zu erwischen und nicht die diploiden nach tetraploid zu transformieren.

Danke Martin, du hast das verstanden.
Nun weißt du auch, warum ich mitunter - wie eine tibetanische Gebetsmühle - den Fokus auf DNA und Reparatur der fehlgeleitenten Chromosomen - beim PCa lenken möchte.
Streng genommen, sind alle Mutanten und Resistenzen eine Folge von nicht erfolgreich durchgeführten Therapien dem PCa den Garaus zu machen.

Also, könnten doch die siRNA oder neueren Ansätze der mRNA XYZ zielführender sein, die Verursachung des PCa an der Wurzel zu packen.

Hans-J.

[Reiner mit E]

Hallo Hans Jürgen,

schön wieder mal etwas von Dir zu hören. Ich hoffe, es geht Dir den Umständen entsprechend gut. Leider hat ja Deine Chemo nicht den gewünschten Erfolg gebracht. ( so empfinde ich es )
Eine Frage an Dich:
Irgendwo hatte ich mal gelesen, es gibt Tests, welche Therapien bei Prostatakrebs in Frage kommen könnten. Soweit ich mich erinnere betraf dies auch Chemotherapien. Ich meine es war ein größeres Institut , welche diese Testungen macht.
Kennst Du Dich damit aus ? Findest Du solche Tests gut ?
Es wäre dann doch einfach, heraus zu finden , ob doxetaxel oder cabizitaxel etc. besser geeignet wären.

Gruß Reiner

[Optimist]

..Streng genommen, sind alle Mutanten und Resistenzen eine Folge von nicht erfolgreich durchgeführten Therapien dem PCa den Garaus zu machen...

Es gibt auch vererbte TP53-Mutationen.

Franz

[Optimist]

...Es wäre dann doch einfach, heraus zu finden , ob doxetaxel oder cabizitaxel etc. besser geeignet wären....

Cabazitaxel ist erst nach Docetaxel zugelassen.

Franz

[Hans-J.]

Ja, Franz die von Natur aus gegebenen habe ich nicht explizit aufgeführt und sie vorausgesetzt.

Vielleicht auch dem Umstand geschuldet, dass ich mich zu sehr auf den vom Menschen zu beeinflussenden Einflussfaktoren fokosiert habe.
Ich finde es hoch interessant, wenn nun Wirkstoffe in Studie Phase 1/2 sowohl auf den intrinsischen als auch extrinsischen TP53 Mutationen konzentrieren.

[Hans-J.]

@Reiner,

Irgendwo hatte ich mal gelesen, es gibt Tests, welche Therapien bei Prostatakrebs in Frage kommen könnten. Soweit ich mich erinnere betraf dies auch Chemotherapien. Ich meine es war ein größeres Institut , welche diese Testungen macht.
Kennst Du Dich damit aus ? Findest Du solche Tests gut ?

Die beste Therapie ist immer noch Stahl&Strahl, in welcher kurativ alles entfernt oder vernichtet wird.
Auch mit Nachbesserungen - Strahl, Lymphknotenentfernung bis hin zum oliogometastatischen Zustand - hat man noch Chancen auf kurative Heilung.

Sobald ein palliativer Zustand eintritt, sehe ich heute Testungen kritischer, da die derzeitigen palliativen Therapieformen vor einem Wandel stehen.
Eine Sequenzierung des Genoms/DNA/Tumores/TP53/Pten u.a. sind natürlich sehr nahe am Zahn der Zeit, nur die geeigneten Medikamente gibt es nur sehr selektiv - nach dem Schlüssel/Schloss Prinzip - entsprechend wenige. Und die Infrage kommenden Betroffenden sind dann in etwa Handverlesen.

Sodass in der Übergangsphase wohl noch althergebracht weiter therapiert wird.
Doxetaxel/Cabazitaxel bei mutiertem TP53 machen somit wenig sinn. Durchaus ist es möglich, dass die Ansprache gering möglich ist, aber das Ziel sollte sein, keine TZ mehr zusätzlich in G0 zu schicken.

Hans-J.

[Optimist]

In dieser Studie wurden genomische Aberrationen in primären Prostatakrebs-Biopsien von Patienten, die mCRPC entwickelt hatten untersucht und auch bei mCRPC-Biopsien dieser Patienten nach der Behandlung.

“Genomics of lethal prostate cancer at diagnosis and castration resistance”

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31874108/

Ein schwieriger Text, zwei Punkte möchte ich kurz ansprechen.
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- Sehr hoch erscheint mir die Anzahl der TP53-Mutationen jeweils in Kohorte 1 (Diagnose ohne Metastase) 25,1% und Kohorte 2 (Diagnose mit Metastasen) 28,1%.

Die Zahlen sind der Supplementary Table 3 entnommen:
“Comparison of the prevalence of clinically-relevant gene alterations in patients with or without synchronous metastasis at the time of original diagnosis, adjusted per Gleason score in the primary tumour.”

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7108902/bin/jci-130-132031-s099.pdf

Spontan kommt mir ein Gentest nach Erst-Diagnose (ungeachtet der Kosten) in den Sinn.
Aber wie erklärt der Arzt den Betroffenen, dass sie bereits bei der Diagnose z. B. die TP53-Karte gezogen und zur Zeit ziemlich schlechte Prognosen haben?
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- Nachdenklich hat mich beim Lesen dieser Satz gemacht:

“ It remains unclear whether these differences are the result of evolutionary processes in response to therapy exposure, or whether these reflect different disease subtypes with differing outcomes.”
„ Es bleibt unklar, ob diese Unterschiede das Ergebnis evolutionärer Prozesse als Reaktion auf die Therapieexposition sind, oder ob sie verschiedene Krankheitssubtypen mit unterschiedlichen Ergebnissen widerspiegeln.“

Franz
(Hervorhebung durch mich)

[Optimist]

Zurück zum Thema Chemotherapie.

Dosis-Intensität (DI) von Docetaxel beim hormonsensitiven metastasiertem Prostatakrebs (mCSPC)

Der Zusammenhang zwischen der Wirksamkeit der Dosis-Intensität von Docetaxel beim mCRPC wird in Studien unterschiedlich beurteilt.
In der hier vorgestellten retrospektiven "Real-World-Analyse" sollte beurteilt werden, ob die Docetaxel-DI bei Patienten mit mCSPC mit dem Gesamtüberleben assoziiert ist.

“Docetaxel dose-intensity effect on overall survival in patients with metastatic castrate-sensitive prostate cancer”

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32240336

“Eighty-one patients were included in the analysis. Only 35 patients (43%) were able to complete the planned treatment with a RDI of at least 90%. On a univariate analysis, higher RDI and number of cycles of docetaxel received were associated with longer OS…”
„Einundachtzig Patienten wurden in die Analyse einbezogen. Nur 35 Patienten (43%) waren in der Lage, die geplante Behandlung mit einer RDI von mindestens 90% abzuschließen. Bei einer univariaten Analyse waren eine höhere RDI und die Anzahl der erhaltenen Zyklen von Docetaxel mit einer längeren OS verbunden..“

“Our study suggests that in mCSPC, reduced docetaxel RDI is associated with shorter survival. Unnecessary dose reductions, treatment delays and early discontinuation should be avoided. Granulocyte colony-stimulating factor may be considered to maintain standard DI.”
„Unsere Studie legt nahe, dass bei mCSPC eine reduzierte Docetaxel-RDI mit einem kürzeren Überleben assoziiert ist. Unnötige Dosisreduktionen, Verzögerungen bei der Behandlung und ein frühzeitiger Abbruch sollten vermieden werden. Der Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor kann in Betracht gezogen werden, um die Standard-DI aufrechtzuerhalten.“


Warum die Behandlungsabbrüche erfolgten, dazu finden sich im Abstract (Volltext nicht zugänglich) keine Angaben.

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Ein paar Anmerkungen zur Docetaxel-Chemo

- Dosis der Docetaxel-Gaben wird nach der Körperoberfläche berechnet. Umso größer/schwerer ein Mann, desto höher die zu verabreichende Dosis. Es wurde von Seite der Ärzte überlegt, ob aufgrund meiner sehr großen Körperoberfläche die berechnete Dosis vertretbar sei. Im Nachhinein bin ich froh diese sehr hohe Dosis erhalten zu haben.

- Gedanken an Abbruch der Therapie gab es bei mir nur sehr selten. Die Auswirkungen der Chemo auf meinen Körper u. das Befinden während eines 3-Wochen dauernden Zyklus habe ich notiert, sie wiederholten sich ziemlich genau (mit zunehmender Stärke bei Durchgang 4/5) bei jedem Durchgang und waren dann leichter zu überstehen, da ich vorher wusste wie lange Geschmacksveränderungen, Stimmungsschwankungen oder Tage mit schwacher körperlicher Konstitution andauern.

- Sehr wichtig war in dieser Zeit die Unterstützung durch meine Lebensgefährtin. Für Patienten ohne aufmunternde und logistische Unterstützung (Familie, Freunde, hilfreiche Nachbarn) dürfte es mitunter schwierig sein, alle Durchgänge zu absolvieren.

- Granulozyten-Aufbauspritzen erhielt ich ab Durchgang 2, dadurch wurde ich weniger geschwächt und die jeweils schwierigen 2. Zykluswochen mit erhöhter Infektionsgefahr waren leichter zu ertragen.

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Für geeignete Betroffene mit (üppiger) Metastasierung bei Erstdiagnose stellt eine frühe Docetaxel-Therapie eine mögliche lebensverlängernde Behandlung mit beherrschbaren/erträglichen Nebenwirkungen dar.


Franz

[Optimist]

Klinische Progression bei niedrigem PSA-Wert nach Docetaxel-Behandlung beim hormonsensitiven PK

In einer retrospektiven Analyse der CHAARTED-Studie wurden die Patienten nach dem PSA-Wert zum Zeitpunkt der Progression (unter 2,0 ng/ml oder nicht) und nach der Art des Progressionsereignisses in der Studie (entweder PSA-Progression gemäß Definition der Studie mit oder ohne klinische Progression oder klinische Progression allein) klassifiziert. Es konnten klinische Progressionen ohne PSA-Progression, auch bei Patienten mit PSA-Wert unter 2,0 ng/ml festgestellt werden.

Der frei zugängliche Text ist ab 01/12/2021 verfügbar, hier das Abstract:

“Patterns of Cancer Progression of Metastatic Hormone-sensitive Prostate Cancer in the ECOG3805 CHAARTED Trial”

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32807727/

Zitat, übs.:
„Zusammenfassung für Patienten
Das Vertrauen auf das prostataspezifische Antigen (PSA) allein ist eine unzureichende Strategie zur Überwachung von Patienten, die sich einer Behandlung für metastasierten hormonsensitiven Prostatakrebs unterziehen. Prostatakrebs kann sich auf Scans verschlimmern, selbst bei niedrigem PSA und/oder keinen oder geringen Veränderungen des PSA. Zur Überwachung von Patienten mit metastasierendem Prostatakrebs sollten zusätzlich zum PSA-Test bildgebende Verfahren eingesetzt werden.“

Franz

[Optimist]

Docetaxel-Rechallenge beim mCRPC
Laut Autoren ist die RECARDO-Studie (2018) die erste prospektive, randomisierte und kontrollierte Studie zur erneuten Docetaxel-Behandlung beim mCRPC.

“A randomised phase II trial of docetaxel versus docetaxel plus carboplatin in patients with castration-resistant prostate cancer who have progressed after response to prior docetaxel chemotherapy: The RECARDO trial”

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29268139/

Männer mit mCRPC, die nach der ersten Chemo mit Docetaxel mindestens 3 Monate progressionsfrei waren, wurden entweder mit Docetaxel oder mit Docetaxel u. Carboplatin behandelt. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS).

Wegen unzureichender Rekrutierung wurde die Studie vorzeitig abgebrochen.
Eine Zwischenanalyse zeigte dass PFS ( 12,7 vs 11,7 Monate) und OS (18,5 vs 18,9 Monate) zwischen den beiden Gruppen vergleichbar waren (erster Wert jeweils Docetaxel, zweiter Wert Docetaxel u. Carboplatin). Nebenwirkungen waren bei der Kombinationstheorie häufiger.

Die Studienautoren folgerten aus den vorliegenden Ergebnissen, dass eine erneute Behandlung mit der Docetaxel-Monotherapie für Patienten mit mCRPC und einem anfänglich guten Ansprechen auf Docetaxel machbar, sicher und wirksam ist. Die Kombitherapie mit Carboplatin erbrachte keine Vorteile.

Franz