mAR - membrangebundener Androgen-"Rezeptor"

[shgmeldorf,Werner Roesler]

Dr. Eichhorn hat mir bei meinem letzten Besuch u.a. die TET als mögliche Therapie

vorgeschlagen. Ich hatte heute Kontakt mit ihm. Dabei habe ich auf sein nachstehendes Zitat
hingewiesen. Hier seine Antwort:

„Das ist ja das Paradoxon: Testosteron kann beides – den Prostatakrebs stimulieren und
PCa-Zellen abtöten- alles zu seiner Zeit (siehe den untenstehenden Bericht vom
12.10.2007).
Das Zitat ist aus dem Zusammenhang gerissen und missverständlich. Wir können leider –
wie so oft in der Onkologie- nicht vorhersagen, welcher Patient auf welches Medikament
anspricht. Man muß immer noch und immer wieder ausprobieren.
Zu der TET gibt es aber ganz interessante neue Aspekte. Was dabei herauskommt – muß
man abwarten,“

Gruß WernerS

Hallo Namensvetter.

Danke für die Informationen! Hochinteressant.

Ich sehe es auch so, wie oben angesprochen.

Die TET kann möglicherweise dann eingesetzt werden, wenn nach einer längeren Androgendeprivation diese versagt und der Androgenrezeptor mit der entsprechenden Bindungsstellen-Konstellation hochreguliert worden ist.
Es gab leider bisher noch keine entsprechende Diagnostik.

Man hat in dieser beginnenden androgenrefraktären Situation mit Ketokonazol, Thalidomid usw. angefangen und ist auf "Taxotere" übergegangen.

Es wurde halt ausprobiert.

Nun werden die Ärzte und Wissenschaftler diese Frage der vorausgehenden Diagnostik angehen müssen!

Hansi B, vielleicht war das hier nochmal eine weitere Antwort auf Deine Frage.

Gruß Werner R.

[Anonymous1]

Lieber Werner,

Du hast unnötig und überflüssigerweise Hutschi und mich zu fairem Umgang ermahnt, - bitte halte Dich selbst daran und unterlasse diese Polemik in den persönlichen Bereich hinein. Es steht Dir nicht zu, hier über meine Charaktereigenschaften zu dozieren. Mir geht es in meinem letzten Posting nicht um Gänsefüßchen oder Kinderkram, sondern um die Sinnhaftigkeit (sprich "Wissenschaftlichkeit") Deiner Aussage:

"Zuerst kommt Androgenresistenz, dann kommt Hormonresistenz" beim PCa.

Du hast diese Behauptung mehrfach gemacht und auch begründet. Du sagst, das wäre "Lehre". Ironie kann ich dabei nicht erkennen, sondern nur Ernsthaftigkeit. Wer lehrt dieses und wo?

Deine Begründung liest sich so (in einem anderen Thread)

Unterscheide bitte zwischen einem Prostatakrebs der androgenrefraktär, also durch einen PSA - Progress unter optimaler Androgenentzugstherapie gekennzeichnet ist - und einem Prostatakrebs, der auf andere Hormoneinwirkungen nicht mehr ausreichend reagiert, der also hormonrefraktär ist

Erkläre doch bitte, welches die anderen Hormoneinwirkungen sind, welche nach Progress unter funktionierendem Androgenentzug (T im Kastrationslevel) folgen... Östrogene??? Androgenzufuhr??? Wann ist die Hormonresistenz (im Gegensatz zur Androgenresistenz) erreicht und wie stellt man das fest? Bin sehr gespannt auf die Antwort. Sollte sie stichhaltig sein, bin ich gerne bereit, mein Bild von den Mechanismen des Prostakarzinoms bei seiner Entwicklung zur Hormonunabhängigkeit neu zu gestalten. Du darfst versichert sein, dass mein Erfassungsvermögen und mein Charakter dafür ausreichen.

Gruß Dieter

[shgmeldorf,Werner Roesler]

Erkläre doch bitte, welches die anderen Hormoneinwirkungen sind, welche nach Progress unter funktionierendem Androgenentzug (T im Kastrationslevel) folgen... Östrogene??? Androgenzufuhr??? Wann ist die Hormonresistenz (im Gegensatz zur Androgenresistenz) erreicht und wie stellt man das fest? Bin sehr gespannt auf die Antwort. Sollte sie stichhaltig sein, bin ich gerne bereit, mein Bild von den Mechanismen des Prostakarzinoms bei seiner Entwicklung zur Hormonunabhängigkeit neu zu gestalten. Du darfst versichert sein, dass mein Erfassungsvermögen und mein Charakter dafür ausreichen.

Gruß Dieter

Hallo Dieter,

die klare klassische Definition eines androgen- sowie eines hormonrefraktären Prostatakarzinoms sieht so aus:

Zunächst tritt nach durchschnittlich nach 18 - 36 Monaten nach primärer Androgendeprivation mit unterschiedlichen Mitteln (LHRH - Agonisten, Antiandrogenen usw.) die androgenunabhängige Phase ein, d.h. das Wachstum des Tumors wird vom Androgenentzug langsam unabhängig.
Gekennzeichnet ist diese Phase durch eine PSA-Progression.
Der Tumor wird androgenrefraktär, er ist aber noch hormonempfindlich (hormonsensitiv). Hier in dieser Phase können noch verschiedene Hormonmanipulationen durch Östrogene, Glucocorticoide, Ketoconazol usw. stattfinden.
Dann beginnt die Phase der vollständigen Hormonunabhängigkeit.
Hier bringen keine hormonellen Einwirkungen mehr einen therapeutischen Nutzen.

Also nach diesen biolog. Abläufen die Klassifikation:

1. androgenabhängiges Stadium

2. androgenunabhängiges (-refraktäres) Stadium, hormonempfindliches Stadium

3. androgenunabhängiges Stadium und hormonrefraktäres Stadium


Gruß Werner R.

Nachtrag: Die o.a. durchschnittlichen 18 - 36 Monate beziehen sich auf ein bei Erstdiagnose schon fortgeschrittenes PCa. Bei günstiger Prognose und entsprechender Therapie erhöht sich die Anzahl der Monate.

[Anonymous1]

Hallo Dieter,

die klare klassische Definition eines androgen- sowie eines hormonrefraktären Prostatakarzinoms sieht so aus:

Zunächst tritt nach durchschnittlich nach 18 - 36 Monaten nach primärer Androgendeprivation mit unterschiedlichen Mitteln (LHRH - Agonisten, Antiandrogenen usw.) die androgenunabhängige Phase ein, d.h. das Wachstum des Tumors wird vom Androgenentzug langsam unabhängig.
Gekennzeichnet ist diese Phase durch eine PSA-Progression.
Der Tumor wird androgenrefraktär, er ist aber noch hormonempfindlich (hormonsensitiv). Hier in dieser Phase können noch verschiedene Hormonmanipulationen durch Östrogene, Glucocorticoide, Ketoconazol usw. stattfinden.
Dann beginnt die Phase der vollständigen Hormonunabhängigkeit.
Hier bringen keine hormonellen Einwirkungen mehr einen therapeutischen Nutzen.

Also nach diesen biolog. Abläufen die Klassifikation:

1. androgenabhängiges Stadium

2. androgenunabhängiges (-refraktäres) Stadium, hormonempfindliches Stadium

3. androgenunabhängiges Stadium und hormonrefraktäres Stadium


Gruß Werner R

Hallo Werner,

in Deiner Beschreibung sprichst Du von einer der androgenunabhängigen Phase folgenden weiteren Phase, nämlich der "hormonrefraktären". Diese hormonrefraktäre Phase würde sich von der androgenrefraktären dadurch unterscheiden, dass sie immer noch mit "anderen hormonellen Mitteln" behandelbar wäre. Dazu zählst Du neben nichthormonell wirkenden Mitteln auch Östrogen auf.

Tut mir leid, aber das Einbeziehen von Östrogenen ist in diesem Zusammenhang nach meinem Wissensstand grundsätzlich falsch. Östrogene gehören nicht in diese Aufzählung, weil sie eine (lange bekannte) Maßnahme zur Senkung des Testosteronspiegels ist.

Östrogen verabreicht man Männern, um in den Androgenhaushalt einzugreifen, - das hat man früher viel mehr gemacht als heutzutage, als es die modernen Spritzen und Antiandrogene noch nicht gab. Neben der Kastration was es die gängigste Form des Androgenentzuges. Durch Östrogene wird der Feedback-Mechanismus zwischen Hypophyse und Gonadenachse gestört.

Die aufgezählten Chemos taugen nicht als Beleg für "andere Hormoneinwirkungen", weil sie auf das Zellgeschehen wirken, - aber eben nicht hormonell.

Fallen Dir noch weitere Argumente ein?

Gruß Dieter

[shgmeldorf,Werner Roesler]

Hallo Werner,

in Deiner Beschreibung sprichst Du von einer der androgenunabhängigen Phase folgenden weiteren Phase, nämlich der "hormonrefraktären". Diese hormonrefraktäre Phase würde sich von der androgenrefraktären dadurch unterscheiden, dass sie immer noch mit "anderen hormonellen Mitteln" behandelbar wäre. Dazu zählst Du neben nichthormonell wirkenden Mitteln auch Östrogen auf.
Tut mir leid, aber das Einbeziehen von Östrogenen ist in diesem Zusammenhang nach meinem Wissensstand grundsätzlich falsch. Östrogene gehören nicht in diese Aufzählung, weil sie eine (lange bekannte) Maßnahme zur Senkung des Testosteronspiegels ist.

Die Klassifikation erfolgt ausgehend von den molekularen Vorgängen im Tumor mit Bezug auf die therapeutischen Möglichkeiten!
Zu diesen therapeutischen Möglichkeiten gehören auch die Östrogene, dann wie schon beschrieben die Antiandrogene usw..
Bei einer AD wollen wir doch den Testosteronspiegel senken.

Östrogen verabreicht man Männern, um in den Androgenhaushalt einzugreifen, - das hat man früher viel mehr gemacht als heutzutage, als es die modernen Spritzen und Antiandrogene noch nicht gab. Neben der Kastration was es die gängigste Form des Androgenentzuges. Durch Östrogene wird der Feedback-Mechanismus zwischen Hypophyse und Gonadenachse gestört.

Man nennt diese Variante des Einsatzes von Östrogenen auch "sekundäre Hormontherapie". Östrogene wirken (wie übrigens auch Ketoconazol) gegen ein androgenabhängiges und auch androgenunabhängiges PCa. Hier setzt man dann sehr häufig Östrogenpflaster ein. Es ist eine Variante beim fortschreitenden PCa. Es gibt bei der Anwendung von Östrogenen aber das Problem, dass
durch ansteigendes Prolaktin die Empfindlichkeit des Androgenrezeptors erhöht wird.
Mit Östrogenen wird die Achse wie bei LHRH-Agonisten zwischen der Hypophyse und Hoden gestört oder blockiert. Das ist richtig.

Die aufgezählten Chemos taugen nicht als Beleg für "andere Hormoneinwirkungen", weil sie auf das Zellgeschehen wirken, - aber eben nicht hormonell.

Welche Chemos ?

Fallen Dir noch weitere Argumente ein?

Wofür?

Gruß Werner R.

[Carola-Elke]

.....

Fallen Dir noch weitere Argumente ein?

Gruß Dieter

Hallo Dieter,

ich erinnere mich an ein paar Aussagen von Urologe fs, die ich kurz verlinke:

http://forum.prostatakrebs-bps.de/showthread.php?p=11956#post11956

http://forum.prostatakrebs-bps.de/showthread.php?p=6908#post6908

http://forum.prostatakrebs-bps.de/showthread.php?p=5935#post5935

Diese dürften für Werners Thesen sprechen.

Androgen- und Hormonresistenz:

http://forum.prostatakrebs-bps.de/showthread.php?p=629#post629

Grüsse in den Hohen Norden,

Carola-Elke

[Andreas78]

Testosterontherapie hochdosiert

Sehr geehrte Herren,

ich möchte kurz auf die PK-Geschichte meines Vaters eingehen. Er wurde im Oktober 2004 mit einem inoperablen T4 Tumor diagnostiziert (PSA 36). Danach wurde er mit HB3 behandelt. Seit Mitte 2005 ist der Tumor hormonunabhängig. Eine Therapie mit Ketokonazol war leider nicht von Erfolg gekrönt, dafür hatte später eine Therapie mit Taxotere und auch Estradurin guten Erfolg. Zwischendruch wurde er auch bestrahlt (Prostata, Blase, betroffene Lymphknoten).
April diesen Jahres hatte mein Vater leider ein Nierenversagen. Zu diesem Zeitpunkt hatte er einen PSA von 9. Danach mussten die Medikamenta abgesetzt werden. Im Juli/ Ausgust wurde er mit Taxotere behandelt. Leider erhöhte sich der PSA während dieser Therapie auf 15.4 im September. Seit Oktober wurde ein Therapieversuch mit Celebrax, Actos und Convulex vorgenommen, der wohl nicht erfolgreich war. Sein letzter PSA-Wert wurde vor einer Woche bei 27 gemessen.
Da sein Gesundheitszustand zwar wieder am bessern, aber noch nicht ganz opmimal ist, haben wir uns entschieden, mit einer neuerlichen Chemotherapie zu warten.
Deswegen stellt sich jetzt folgende Behandlungsoption: Testosteron hochdosiert. Ich habe selbstverständlich im Augenblick keinen Anhalt, ob diese Therapie funktionieren könnte oder nicht. Ich weiß nur, dass der Testosteronwert bei Diagnose nicht sehr hoch war, d.h., mein Vater hat einen sehr aggressiven Krebs, der trotz niedriger Testosteron- und PSA-Werte bei Entdeckung recht weit fortgeschritten war. Desn anderen Anhalt, den ich habe, ist die tatsache, dass eine Estradurin (Östrogen)-Behandlung zeitweise sehr gut funktioniert hat. Das kommt aber auf Grund des Nierenversagens in Verbindung mit Wassereinlagerung zum jetzigen Zeitpunkt nicht in Frage.
Mich würde interessieren, ob der eine oder andere Forumsteilnehmer in dieser Situation den Verwuch der Testosterontherapie unternehmen würden.

[shgmeldorf,Werner Roesler]

Hallo Dieter,

ich erinnere mich an ein paar Aussagen von Urologe fs, die ich kurz verlinke:

Grüsse in den Hohen Norden,

Carola-Elke

Hallo Carola-Elke,

ich grüße zurück! Ihr meintet wahrscheinlich den Dieter, aber mein Gruß aus dem Norden steht trotzdem.

Das mit dieser Klassifikation sind übrigens nicht meine "Thesen", sondern das ist die allgemein praktizierte Unterteilung.

Werner R.

[shgmeldorf,Werner Roesler]

Sehr geehrte Herren,


Da sein Gesundheitszustand zwar wieder am bessern, aber noch nicht ganz opmimal ist, haben wir uns entschieden, mit einer neuerlichen Chemotherapie zu warten.
Deswegen stellt sich jetzt folgende Behandlungsoption: Testosteron hochdosiert. Desn anderen Anhalt, den ich habe, ist die tatsache, dass eine Estradurin (Östrogen)-Behandlung zeitweise sehr gut funktioniert hat. Das kommt aber auf Grund des Nierenversagens in Verbindung mit Wassereinlagerung zum jetzigen Zeitpunkt nicht in Frage.
Mich würde interessieren, ob der eine oder andere Forumsteilnehmer in dieser Situation den Verwuch der Testosterontherapie unternehmen würden.

Hallo Andreas,

die TET (Testosteron - Ersatz - Therapie ) ist noch sehr experimentell.
Die entsprechende Diagnostik muß erst noch aufgebaut werden. Ob diese Therapieform aktuell schon eingesetzt werden kann, dürfte eine Bejahung finden.
Ihr könntet Euch an die SHG - Hamburg wenden. Vielleicht könnt Ihr von dort die Auskünfte bekommen. Ansonsten meldet Euch hier im Forum wieder.

Gruß Werner R.

[Andreas78]

Hallo Werner,

vielen Dank!

Viele Grüße,
Andreas

[Anonymous1]

Hallo Carola,

danke für den Hinweis auf diesen Fs-Beitrag

Zitat:

Zitat von Urologe Hallo Werner, 1. maximale Androgenblockade (Testosteron unter 0.2 ng/ml oder besser, unter 0.1 ng/ml) steigt das PSA 2x in Folge an -> Verdacht auf AIPC = androgenunabhaengiges PK 2. unter ZUSAETZLICHER Gabe eines Oestogenes steigt das PSA in Folge -> HRPC = hormonresistentes PK ohne MAB (maximale Androgenblockade), die durch Testosteronwerte im korrekten Bereich dokumentiert sein muss, ist eine Diagnose eine AIPC oder HRPC nicht wirklich korrekt. Gruss fs P.S.: Gruesse an Alle aus Atlanta vom AUA (amerikanischer Urologenkongress = Welturologenkongress). Besonders in der Molekulargenetik des PK gibt es hier viel Neues zu hoeren - aber ich muss zugeben, dass teilweise selbst meine Auffassunggabe hier ihre Grenzen erreicht - leider. fs

und Dank auch an Werner für seine ausdauernden Bemühungen. Wieder was dazugelernt: Es war mir nicht bekannt, dass die Östrogene erst in dieser zweiten Phase der hormonrefraktären, von der androgenrefraktären abgegrenzten Situation zum Tragen kommen.

Gruß Dieter

[Günter Feick]

Hallo Werner und Dieter,

guter Dialog; von Euch Kerlen kann man lernen. Zu Werners Anmerkung

Es gibt bei der Anwendung von Östrogenen aber das Problem, dass durch ansteigendes Prolaktin die Empfindlichkeit des Androgenrezeptors erhöht wird. Werner R.

diese Info -

Erhöhte Prolaktinspiegel wurden vermehrt beim hormonunabhängigen PCa gesehen PMID: 16011043 [PubMed - indexed for MEDLINE]. Nicht geprüft wurde, ob die erhöhten Prolaktinspiegel das Ergebnis der Hormonresistenz waren oder ob sie derselben vorausgingen und die Hormonresistenz befördert hatten.

Mein Fazit - das Senken erhöhter Prolaktinspiegel sowohl vor als auch nach Hormonresistenz, durch z. B. Selektive Estrogen Manipulatoren (SERM), wie Raloxifen ist eine wichtige Maßnahme, solange Prolaktinrezeptoren vorhanden sind. Ein anderer uns bekannter Weg unerwünschte Prolaktinwirkung zu beeinflussen, ist der Versuch den Androgenrezeptor mittels Dostinex zu desensibilisieren.

Damit es nicht zu leicht für uns wird, auch noch dieses -

Zu hohe Prolaktinspiegel können sowohl die Estrogen- als auch die Testosteronproduktion senken. Frage - wollten wir nicht den Testosteronspiegel senken während der hormonsensiblen Phase, zumindest so lange bis wir mehr wissen über den membrangebundenen Androgen-"Rezeptor" und seine Interaktion mit Testosteron.

Das bringt mich zu Dieters früherer Frage in diesem Gesprächsfaden - wissen wir schon oder möchten wir erst wissen? Was ich weis ist, wir alle wollen wissen und dazu brauchen wir eine Menge mehr fokussierte, koordinierte, finanzierte Forschung der Mediziner und Grundlagenforscher.

Günter

[RuStra]

„Das ist ja das Paradoxon: Testosteron kann beides – den Prostatakrebs stimulieren und
PCa-Zellen abtöten- alles zu seiner Zeit

das gilt nicht nur fürs Testosteron:

einmal mehr verweise ich auf dieses schon älteres editorial ==>

The Two Faces of Janus: Sex Steroids as Mediators of
Both Cell Proliferation and Cell Death

soweit ich erinnere, hatte ich das schon ein paar mal am wickel ... sollte ganz übersetzt werden

die ganze debatte, nicht nur über die sexualhormone, auch über die rezeptoren ( von wegen, die rolle des Androgen-Rezeptors wird nach wie vor kontrovers diskutiert ) ist immer noch unterkomplex - um das angeblich so schwierige wort nochmal zu benutzen: der komplexität unserer regulation nicht angemessen.

grüsse,
rudolf

[Anonymous1]

Hallo Dieter,

ich erinnere mich an ein paar Aussagen von Urologe fs, die ich kurz verlinke:

http://forum.prostatakrebs-bps.de/showthread.php?p=11956#post11956

http://forum.prostatakrebs-bps.de/showthread.php?p=6908#post6908

http://forum.prostatakrebs-bps.de/showthread.php?p=5935#post5935

Diese dürften für Werners Thesen sprechen.

Androgen- und Hormonresistenz:

http://forum.prostatakrebs-bps.de/showthread.php?p=629#post629

Hallo Carola,

bei meiner vorigen Antwort zu Deinem Beitrag bezog ich mich in erster Linie auf den Beitrag von fs http://forum.prostatakrebs-bps.de/sh...?p=629#post629

Meine bisherige Kenntnis zur Hormonresistenz war eher diese:

http://img401.imageshack.us/img401/7268/experten003rm9.gif

Die komplette Expertensprechstunde kann man hier einsehen:

http://www.experten-sprechstunde-archiv.de/document33_144.html

Über die von fs beschriebene Methode der Hinzunahme von Östrogen kann man nur wenig finden. Kennst Du noch weitere Quellen?

Gruß nach Franken
Dieter

[Carola-Elke]

Hallo Dieter,

bei vielen PKHs kann man dieses Vorgehen der Urologen nachlesen: zuerst ADT 1, dann ADT 2 oder 3; bei Wiederanstieg des PSA und Fortschreiten der Erkrankung kommen dann noch für kurze Zeit Östrogene ins Spiel, denn danach zeigt sich das PSA oftmals erneut unbeeindruckt.
In den PKHs von dieterdo und frihama kannst Du z.B. beides finden.

Wenn Du im Forum die Suchfunktion nutzt und "Östrogene" eingibst, wirst Du u.a. auf folgende Beiträge aufmerksam werden, die wiederum zum Thema beitragen und mit Links zu Veröffentlichungen im Internet versehen sind -
z.B.:

http://forum.prostatakrebs-bps.de/showthread.php?p=18523&highlight=%F6strogene#post18523

http://forum.prostatakrebs-bps.de/showthread.php?p=16090&highlight=%F6strogene#post16090

Die zellbiologischen Erkenntnisse über die Androgen- und Östrogenrezeptoren bzw. deren Resistenzen lassen es zu, zwischen Androgen und -Östrogenresistenzen zu unterscheiden und erst bei gleichzeitigem Vorliegen beider Situationen von einer "Hormonresistenz" zu sprechen, weil keinerlei hormonelle Manipulation mehr zu einem therapeutischen Ansprechen führen wird.

Sicherlich findet sich beim Recherchieren an anderen Stellen im Internet Entsprechendes.
Wertvoll für Betroffene bleiben in der Praxis die Strategien, aus denen man lernen kann, wenn Urologen ihrerseits berichten.

Viele Grüsse an Dich - und Werner (natürlich) - in den Hohen Norden von

Carola-Elke